抗抑郁藥已被廣泛使用，但其療效僅為適中，部分原因是重度抑郁癥的臨床診斷包含生物異質(zhì)性條件。華南理工大學(xué)和斯坦福大學(xué)研究人員在Nature Biotechnology雜志發(fā)表文章，試圖識別抗抑郁藥治療反應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)特征（與安慰劑相比）。本研究開發(fā)了一個適用于靜息態(tài)EEG（rsEEG）的潛在空間機(jī)器學(xué)習(xí)算法（latent-space machine-learning algorithm），并將其應(yīng)用到安慰劑-對照抗抑郁藥研究的數(shù)據(jù)中（n=309）。抗抑郁藥舍曲林rsEEG模型（與安慰劑相比）可以穩(wěn)健預(yù)測癥狀改善，并且應(yīng)用于不同的研究地點和EEG設(shè)備上。這種舍曲林-預(yù)測的EEG特征可推廣到另外兩個抑郁樣本，它反映了普遍的抗抑郁藥物反應(yīng)，并與rTMS治療結(jié)果有相關(guān)。此外，通過同步TMS和EEG測量，研究者發(fā)現(xiàn)舍曲林rsEEG特征表征前額葉的神經(jīng)反應(yīng)。該研究通過EEG計算模型促進(jìn)了對抗抑郁藥治療的神經(jīng)生物學(xué)理解，并為抑郁癥的個性化治療提供了臨床手段。 

文獻(xiàn)導(dǎo)讀     

目前，重度抑郁癥是根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)定義，包括神經(jīng)生物學(xué)表型的異質(zhì)性組合。這種異質(zhì)性解釋抗抑郁藥的中等優(yōu)勢（Cohen’s d = 0.3）。以往的研究發(fā)現(xiàn)，rsEEG（theta: 4-7Hz; alpha: 8-12Hz）能識別抑郁癥治療-預(yù)測的異質(zhì)性。然而，由于缺乏交叉驗證以及大樣本，以往有的研究僅能識別出與安慰劑無區(qū)別的非特異性預(yù)測因子（如喙前扣帶回theta電流密度），并且未能產(chǎn)生穩(wěn)健的和可重復(fù)的神經(jīng)信號。因此，目前仍缺乏一個穩(wěn)健的抗抑郁反應(yīng)表型的神經(jīng)生物學(xué)特征，用以識別哪些患者將從藥物中獲得很大的好處。描述這些特征將促進(jìn)神經(jīng)生物學(xué)對治療反應(yīng)的理解，并產(chǎn)生重要的臨床意義。為識別穩(wěn)健的抗抑郁反應(yīng)的抑郁表型，可以使用機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合rsEEG數(shù)據(jù)中的復(fù)雜多變量關(guān)系。

 然而，一個有效的計算模型面臨三個關(guān)鍵挑戰(zhàn): 

1.容積傳導(dǎo)造成信號和噪音的無法區(qū)分；

2. 由于EEG數(shù)據(jù)具有較高的時空維度和噪音，模型存在過度擬合的風(fēng)險；

3. 由于誤差函數(shù)關(guān)于模型參數(shù)的非線性，在同時優(yōu)化特征識別和預(yù)測回歸模型擬合方面存在挑戰(zhàn)。

      為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，該研究開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)的算法: Sparse EEG Latent SpacE Regression (SELSER，稀疏腦電圖潛在空間回歸)。研究數(shù)據(jù)來源于4個研究：

       1. 使用安慰劑-對照的隨機(jī)臨床研究的抑郁癥數(shù)據(jù):建立抗抑郁藥物的調(diào)節(jié)因子和生物標(biāo)記臨床護(hù)理響應(yīng) EMBARC（Establishing Moderators and Biosignatures of Antidepressant Response in Clinic Care ; n = 309），通過訓(xùn)練SELSER建立rsEEG預(yù)測特征。

    2. 使用另外3個研究數(shù)據(jù)集驗證該模型。該研究旨在揭示抑郁癥的治療反應(yīng)表型、分離藥物和安慰劑反應(yīng)、建立其機(jī)制意義，并為基于rsEEG特征的治療選擇提供初步證據(jù)。

方法

研究數(shù)據(jù)集：

     1. EMBARC研究（訓(xùn)練SELSER建立rsEEG預(yù)測特征）：4個站點的309名重度抑郁患者隨機(jī)接受8周的舍曲林治療或安慰劑治療（補充圖1; 補充表1）。收集4個2-min blocks（2個閉眼，2個睜眼）的基線rsEEG（Table S2），并在治療前后收集HAMD（漢密爾頓抑郁等級量表）分?jǐn)?shù)作為臨床結(jié)果評估。

rsEEG預(yù)處理采用全自動的偽跡剔除流程：將數(shù)據(jù)降采樣至250Hz；使用CleanLine消除60Hz AC線性噪音；用0.01Hz高通濾波器去除非生理慢波漂移；采用全腦平均進(jìn)行重參考；采用波幅閾值方法刪除壞段；刪除壞通道，并通過球形插值對壞通道進(jìn)行插值；使用ICA方法去除偽跡，使用從另一數(shù)據(jù)集訓(xùn)練的ICs模式分類器刪除與肌電、眼電和ECG偽跡相關(guān)的ICs；對數(shù)據(jù)進(jìn)行平均參考，并提取4個站點共有的54個EEG通道。最終228名被試的數(shù)據(jù)可用。

補充圖1 參與治療預(yù)測分析的患者的EMBARC CONSORT流程圖

補充表1 EMBARC研究的基線社會人口學(xué)信息統(tǒng)計和臨床變量

      2．第二個抑郁研究數(shù)據(jù)集（驗證rsEEG抗抑郁藥物-預(yù)測特征）：使用兩個不同的EEG放大器采集72名患者的4個2-min blocks（2個閉眼，2個睜眼）基線rsEEG。同時，患者也完成Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ，抗抑郁治療反應(yīng)問卷)。rsEEG預(yù)處理和分析與EMBARC相同。

3. 第三個抑郁研究數(shù)據(jù)集（評估治療-預(yù)測的rsEEG特征的收斂效度和神經(jīng)生物學(xué)意義；rsEEG抗抑郁藥物-預(yù)測特征與fMRI特征、以及對探測刺激的TMS和EEG反應(yīng)的相關(guān)）：獲得24名患者的rsEEG、spTMS以及EEG和任務(wù)態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。

采集睜眼和閉眼rsEEG各3min，并用MATLAB腳本立即評估數(shù)據(jù)質(zhì)量。rsEEG預(yù)處理與EMBARC相同。任務(wù)態(tài)fMRI要求患者執(zhí)行情緒沖突任務(wù)（Emotional conflict task）（補充表3），并使用FSL對該數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。MRI數(shù)據(jù)采集之后，接受單脈沖TMS（腦區(qū)：V1, M1, pDLPFC, aDLPFC）。使用TMS兼容的64導(dǎo)BrainAmp DC放大器收集spTMS和EEG數(shù)據(jù)。

spTMS和EEG預(yù)處理（ARTIST）：刪除TMS后的10ms數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)降采樣至1kHz；使用ICA識別并剔除偽跡；用陷波去除60Hz噪音；進(jìn)行0.01-100Hz帶通濾波；使用全腦平均對數(shù)據(jù)進(jìn)行重參考，并進(jìn)行分段（-500至1500ms）；刪除偽跡段和壞的通道；剩余偽跡采用ICA方法。使用模式分類器刪除與肌肉偽跡、眼電偽跡、ECG偽跡相關(guān)的ICs。補充表3 MDD研究的結(jié)構(gòu)MRI和fMRI獲取掃描參數(shù)

      4. 第四個抑郁研究數(shù)據(jù)集（rTMS治療結(jié)果的預(yù)測，檢驗結(jié)果的推廣性以及治療選擇的潛力）：所有患者接受左側(cè)DLPFC高頻（10Hz）刺激（73名患者）或右側(cè)DLPFC低頻（1Hz）刺激（104名患者），同時接受心理治療。采用BDI（Beck Depression Inventory貝克抑郁量表,主要結(jié)果）和DASS（ Depression, Anxiety and Stress Scale,包括抑郁、焦慮和壓力的自我評估量表）作為臨床評估。采集：收集睜眼和閉眼rsEEG各3min。rsEEG預(yù)處理和臨床結(jié)果指標(biāo)與EMBARC相同。

機(jī)器學(xué)習(xí)：

      1. 稀疏EEG潛在空間回歸（Sparse EEG latent-space regression）：為使用基線rsEEG數(shù)據(jù)預(yù)測治療結(jié)果，本研究開發(fā)了end-to-end機(jī)器學(xué)習(xí)算法（SELSER）。該算法優(yōu)化潛在空間模型，通過最小化預(yù)測誤差，將rsEEG映射到治療結(jié)果上，并受到潛在信號維數(shù)的約束。采用4個典型的頻帶功率作為特征（theta, 4–7 Hz; alpha, 8–12 Hz; beta, 13–30 Hz; gamma, 31–50 Hz）。SELSER優(yōu)化了一系列空間濾波器降低容積傳導(dǎo)對信號的影響，將感覺空間中的多通道EEG信號轉(zhuǎn)換為低維潛在信號。然后建立線性回歸模型，將潛在信號的頻帶功率與治療結(jié)果相聯(lián)系。

       SELSER對第i個患者的治療結(jié)果（yi）進(jìn)行如下建模（i=1, ……, M）：

X_i∈R^C×N是第i個被試的濾波EEG數(shù)據(jù)，C是通道的數(shù)量，N是采樣點的數(shù)量。^yi指第i個被試的預(yù)測治療結(jié)果。

W_k∈R^C是k階空間濾波（K=1, ……, L），βk是線性回歸模型的K階權(quán)重系數(shù)，b是線性回歸模型的截距。預(yù)測分三個階段進(jìn)行（補充圖10a）：（1）使用空間濾波器

{W_k}^L_k=1:s_K=X^Tw_k將多通道EEG信號轉(zhuǎn)換為L潛在信號{s_k}^L_K=l；（2）計算L潛在信號的頻帶功率{W_k}^L_k=1；（3）結(jié)合潛在信號的頻帶功率，用線性回歸模型

{β_k，b}^L_k=1預(yù)測治療結(jié)果?_i=Σβ_kz_k+b。

預(yù)期每個潛在信號都可以捕獲治療結(jié)果的某部分信息預(yù)測，用EEG頻帶功率來量化。研究者提出一種高效的算法，通過最小化平均-平方預(yù)測誤差來優(yōu)化所有模型參數(shù)，同時防止L過大而導(dǎo)致的過度擬合。

補充圖10 不同的頻帶功率治療預(yù)測方法的比較。a. SELSER的end-to-end預(yù)測。b. ICA/PCA預(yù)測。c. 通道水平上頻帶功率的預(yù)測。

2.SELSER的參數(shù)優(yōu)化：C_i=X_iX_i^T/N指EEG空間協(xié)方差矩陣。預(yù)測的治療結(jié)果可表示為：

指矩陣的對角線元素之和。假設(shè)空間濾波器相互正交{W_k}^L_k=1，{W_k}^L_k=1和{β_k}^L_k=1是W的特征向量和特征值。通過執(zhí)行W的特征分解獲得{W_k}^L_k=1and{β_k}^L_k=1，然后優(yōu)化W。然而，在W和C(C + 1)/2中的未知參數(shù)明顯多于訓(xùn)練樣本，因此簡單最小化預(yù)測誤差容易導(dǎo)致模型過擬合。為解決此問題，除了最小化預(yù)期誤差外，研究者將W秩（與L相同）作為懲罰項加入目標(biāo)，以限制潛在信號的維數(shù)，從而產(chǎn)生以下優(yōu)化問題：

指W秩。然而，公式3要求非確定性多項式次數(shù)，并且秩懲罰不平滑。

用作矩陣秩的凸代數(shù)，{δ_k}^L_k=1指W的奇異值。使用W_*代替W₀，產(chǎn)生：

公式5是凸優(yōu)化問題。用加速近端梯度法可以得到全局最小解。為消除由于整體功率變化而引起的被試間變異，對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化：

     3. RVM(relevance vector machine,相關(guān)向量機(jī))：為了與SELSER進(jìn)行比較，使用帶有線性核的RVM建立稀疏線性回歸模型，從non-SELSER優(yōu)化特征進(jìn)行治療預(yù)測。RVM可以通過邊際似然最大化自主選擇預(yù)測相關(guān)特征，因此，RVM避免了需要額外的驗證數(shù)據(jù)來確定超參數(shù)。4. 使用SELSER進(jìn)行治療預(yù)測：研究者將SELSER應(yīng)用到每個EEG頻帶，以預(yù)測治療結(jié)果。5. 潛在信號空間拓?fù)鋱D的可視化：每個潛在信號都有一個空間拓?fù)鋱D，可以在頭皮和皮層可視化，以促進(jìn)神經(jīng)生理解釋。計算頭皮空間拓?fù)鋱D：

A_s∈R^C×L包含潛在信號的頭皮空間拓?fù)鋱D作為列，C=ΣC_I∈R^C×C是EEG信號的平均空間協(xié)方差矩陣，V=[W₁,...,W_L]∈R^?×LandC_z=V^TCV是潛在信號的平均協(xié)方差矩陣。為獲得潛在信號的皮層空間拓?fù)鋱D，基于FreeSurfer平均頭模板，使用OpenMEEG計算三層邊界頭模型。共產(chǎn)生m個固定取向偶極子。通過邊界元素模型獲得lead-field矩陣B∈R^M×C。通過sLORETA算法計算線性逆矩陣H∈R^M×C（將EEG信號投射到皮層源）。

計算皮層空間拓?fù)鋱D：

    A_C∈R^M×L包含潛在信號的皮層空間拓?fù)鋱D。EMBARC樣本通過訓(xùn)練SELSER獲得空間拓?fù)鋱D的可視化。

     6. 使用通道水平alpha功率或theta cordance特征進(jìn)行治療預(yù)測（cordance是QEEG一種新的應(yīng)用，cordance結(jié)合EEG頻譜的絕對和相對功率的互補信息，得到值，該值與局部腦區(qū)的相關(guān)性比單獨測量的值更強）：為了與基于通道水平測量的預(yù)測方法比較，研究者分別使用通道水平alpha頻帶和theta頻帶功率訓(xùn)練RVM。計算每個被試的theta cordance。Theta cordance被計算為空間標(biāo)準(zhǔn)化絕對和相對再分配theta功率。

      7. 使用由ICA或PCA提取的潛在信號的功率特征進(jìn)行治療預(yù)測：分別使用ICA和PCA評估的潛在信號頻帶功率特征檢測SELSER。本研究使用信息最大化執(zhí)行ICA（Infomax）?；贗CA和PCA的預(yù)測框架與SELSER的流程相同（補充圖10b）。首先，除以總功率的平方根，對每個患者的EEG信號進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。然后，通過將ICA或PCA應(yīng)用到EEG信號來估計潛在信號。將所有潛在信號的頻帶功率計算為特征，然后用線性核的RVM將頻帶功率特征與HAMD分?jǐn)?shù)變化進(jìn)行聯(lián)系。

     8. 使用交叉驗證方法進(jìn)行性能評估：使用分層十折留一交叉驗證法（tenfold leave-subject-out cross-validation）評估每種預(yù)測方法的預(yù)測性能（補充圖2）。將數(shù)據(jù)隨機(jī)分為10個子集，一個子集用作測試數(shù)據(jù)，并且剩下的九個數(shù)據(jù)用于訓(xùn)練數(shù)據(jù)。對于SELSER，對訓(xùn)練數(shù)據(jù)使用內(nèi)部十折交叉驗證方法確定正則化參數(shù)λ，該過程重復(fù)10次。結(jié)果，每個患者都有一個預(yù)測的HAMD分?jǐn)?shù)變化。為提高預(yù)測的穩(wěn)定性，對數(shù)據(jù)進(jìn)行10次隨機(jī)，并對隨機(jī)數(shù)據(jù)進(jìn)行分層十折交叉驗證。以每個患者10次預(yù)測HAMD分?jǐn)?shù)變化的中位數(shù)作為最后的預(yù)測。通過交叉驗證預(yù)測的HAMD分?jǐn)?shù)變化和真實的HAMD分?jǐn)?shù)變化之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)。量化預(yù)測性能。在分層10×10交叉驗證的每折中，將預(yù)測模型應(yīng)用到其他治療數(shù)據(jù)中檢驗預(yù)測的特異性，通過取100折交叉驗證的中位數(shù)總結(jié)每個被試的預(yù)測模型。

9. 統(tǒng)計檢驗：使用非參置換檢驗評估治療預(yù)測結(jié)果的統(tǒng)計顯著性。觀察到的HAMD分?jǐn)?shù)變化被置換1000次，每次重復(fù)交叉驗證的預(yù)測過程，就得到了皮爾遜相關(guān)系數(shù)的分布。將P值定義為大于未置換的交叉驗證相關(guān)系數(shù)的交叉驗證相關(guān)系數(shù)比例。

補充圖2 使用10倍分層交叉驗證的SELSER訓(xùn)練和評估說明

機(jī)器學(xué)習(xí)模型在重度抑郁患者數(shù)據(jù)中的應(yīng)用：

       1. 在第二個樣本中計算rsEEG預(yù)測：研究者將采用第一個EMBARC舍曲林樣本訓(xùn)練的alpha SELSER模型應(yīng)用到第二個重度抑郁癥樣本中（72名重度抑郁癥患者的rsEEG數(shù)據(jù)）。由于37名患者的EEG數(shù)據(jù)采用新的放大器記錄，因此，在第二項研究中，對訓(xùn)練模型的EMBARC數(shù)據(jù)和37名患者的EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行了平均去除位點校正程序，如leave-study-site-out分析。將rsEEG數(shù)據(jù)輸入公式（1）（見上文），產(chǎn)生EMBARC SELSER模型的預(yù)測。通過取100折交叉驗證的中位數(shù)總結(jié)每個被試的預(yù)測模型。這在第二個樣本中產(chǎn)生了對每個樣本EMBARC SELSER模型表達(dá)強度的測量，表達(dá)為每個患者一個預(yù)測的HAMD變化。鑒于本研究的重點是測試EMBARC舍曲林-預(yù)測特征在獨立樣本中的推廣性，研究者比較ATRQ治療頑固患者和發(fā)作期內(nèi)對抗抑郁藥治療有部分反應(yīng)的患者的SELSER模型預(yù)測的HAMD變化分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較。

       2. 在第三個樣本中計算rsEEG預(yù)測：研究者將采用第一個EMBARC舍曲林樣本訓(xùn)練的alpha SELSER模型應(yīng)用到第三個重度抑郁癥樣本中（24名重度抑郁癥患者的rsEEG數(shù)據(jù)）。由于EEG數(shù)據(jù)采用新的放大器記錄，因此，對數(shù)據(jù)進(jìn)行了平均去除位點校正程序，如leave-study-site-out分析。由于該樣本與EMBARC樣本的通道排布不同，EMBARC SELSER模型不能直接應(yīng)用于該樣本。為解決該問題，研究者基于與EMBARC相似的線性逆矩陣對該樣本rsEEG數(shù)據(jù)進(jìn)行源定位，然后通過EMBARC的lead-field矩陣將源活動投射到EMBARC電極。接著，將在EMBARC電極投射的rsEEG輸入公式（1），產(chǎn)生EMBARC SELSER模型的預(yù)測。通過取100折交叉驗證的中位數(shù)總結(jié)每個被試的預(yù)測模型。       

3. 在第三個樣本中計算任務(wù)相關(guān)fMRI預(yù)測：在第三個樣本中計算任務(wù)相關(guān)fMRI預(yù)測：研究者將先前描述的RVM模型（由情緒沖突任務(wù)態(tài)EMBARC fMRI數(shù)據(jù)）應(yīng)用到第三個重度抑郁癥患者樣本中。采用分離方法（局部梯度分析和全局信號相似性結(jié)合到獨立的靜息態(tài)fMRI隊列上）對ROI區(qū)域進(jìn)行提取。由于功能分離依賴于靜息態(tài)連接模式，研究者從200、400和600個區(qū)域劃分ROIs，以限制劃分相關(guān)的特異性，基于ROI與網(wǎng)絡(luò)間的空間重疊，ROI被映射到七個先前定義的功能網(wǎng)絡(luò)。除了這些皮質(zhì)ROIs外，皮質(zhì)下ROIs還包括杏仁核、前、后海馬和丘腦的紋狀體和小腦旁。然后，研究者在RVM模型的每一次運行時，在訓(xùn)練集中使用多元線性回歸對這些數(shù)據(jù)中的成像位點進(jìn)行回歸，然后利用剩余的腦信號預(yù)測HAMD評分變化，并在每次交叉驗證中訓(xùn)練RVM模型。通過取100折交叉驗證的中位數(shù)總結(jié)每個被試的預(yù)測模型。研究者第三個樣本的fMRI數(shù)據(jù)采用相同的方式進(jìn)行預(yù)處理，并將EMBARC權(quán)重向量應(yīng)用于提取的ROI數(shù)據(jù)，以確定每個被試EMBARC fMRI RVM模型的強度。      

4. 在第三個樣本中計算spTMS和EEG與rsEEG預(yù)測的相關(guān)：為量化第三個樣本中，spTMS和EEG反應(yīng)與EMBARC定義的rsEEG表型之間的相關(guān)，研究者使用SELSER從spTMS和EEG數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)預(yù)測模型，以進(jìn)行rsEEG預(yù)測，并計算預(yù)期的rsEEG預(yù)測和真正的rsEEG預(yù)測的留一法交叉驗證皮爾遜相關(guān)系數(shù)。分別對七個刺激位點進(jìn)行SELSER分析（bilateral pDLPFC, bilateral aDLPFC, bilateral M1 and V1），使用與rsEEG預(yù)測分析中相同的頻帶（theta，alpha，beta和gamma）和相對于TMS脈沖的三個時間窗（0–200 ms, 200–400 ms and 400–600 ms）。對于每個SELSER分析，將spTMS和EEG數(shù)據(jù)串聯(lián)起來。經(jīng)過FDR校正后，對所有SELSER進(jìn)行顯著性評估（stimulation sites × frequency bins × time windows）。      

5. 在第四個樣本中檢驗rsEEG預(yù)測和治療結(jié)果之間的關(guān)系：研究者使用平均位點移除程序計算每個患者EMBARC訓(xùn)練的SELSER rsEEG模型的表示（表示為預(yù)測的HAMD變化）。接下來在SELSER rsEEG產(chǎn)生的預(yù)測HAMD變化與BDI、DASS子量表之間計算線性混合模型。術(shù)語是時間，預(yù)測的HAMD變化，預(yù)測HAMD×?xí)r間變化，采用隨機(jī)截距和固定斜率。然后采用Bonferroni矯正。

結(jié)果

SELSER的開發(fā)

研究者開發(fā)SELSER（圖1），并識別一個可以預(yù)測抗抑郁藥反應(yīng)的EEG穩(wěn)定特征：

（1）通過空間濾波器放大信噪比，進(jìn)一步實現(xiàn)信號識別，并減少容積傳導(dǎo)的影響。每個空間濾波器將多通道EEG數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為單個潛在信號，其功率作為機(jī)器學(xué)習(xí)算法的特征。

（2）模型擬合是在空間濾波器數(shù)目的稀疏約束下進(jìn)行，有助于減少潛在信號的維度，從而減少過度擬合的可能。

（3）研究者提出結(jié)果預(yù)測框架，作為一個直接與治療結(jié)果相關(guān)的EEG時間序列的凸問題求解，得到單一的全局最優(yōu)解。研究者預(yù)測SELSER-建立的來源于theta和alpha頻帶的神經(jīng)信號將是治療結(jié)果的強預(yù)測因子。

圖1 使用潛在空間模型對治療結(jié)果的end-to-end預(yù)測。

模型分為3步：空間濾波，將EEG信號線性轉(zhuǎn)換為潛在信號；頻帶功率特征提取，計算每個潛在信號的頻帶功率；線性回歸，使用頻帶功率預(yù)測治療結(jié)果。

使用SELSER從治療前rsEEG特征預(yù)測治療結(jié)果：

研究者使用治療前的rsEEG（兩個2min睜眼blocks，和兩個2min閉眼blocks），通過將SELSER應(yīng)用到4個EEG頻帶（theta: 4-7Hz; alpha: 8-12Hz; beta: 13-30Hz; gamma: 31-50Hz），建立預(yù)測模型。通過治療前、后的HAMD評分差異量化治療結(jié)果。使用10折交叉驗證檢驗?zāi)Ｐ托阅埽▓D1, 補充圖2）。

對于舍曲林組，在交叉驗證過程中，僅睜眼rsEEG（REO）的alpha信號對治療評分變化有顯著的預(yù)測作用（圖2a; 使用Bonferroni矯正以及置換檢驗，置換次數(shù)為1000）。然而，當(dāng)將舍曲林-訓(xùn)練模型應(yīng)用到安慰劑組，則不能預(yù)測結(jié)果（圖 2b），這證明該模型對舍曲林療效預(yù)測的特異性。然而，將SELSER應(yīng)用到alpha頻帶REO rsEEG信號，結(jié)果表明不能預(yù)測基線HAMD評分。因此，治療-預(yù)測的模型與基線抑郁的嚴(yán)重程度無關(guān)。

由于SELSER算法對潛在信號實現(xiàn)的低維約束，因此在每個模型中只得到幾個潛在的信號（補充圖3）。對于舍曲林alpha REO模型，最正回歸權(quán)重的潛在信號主要集中在右側(cè)頂枕葉；相反，最負(fù)回歸權(quán)重的潛在信號主要集中在外側(cè)前額葉和枕旁腦區(qū)（圖2c,d）。

補充圖3 EMBARC的曲舍林與alpha SELSER潛在信號相關(guān)的奇異值

圖2 使用SELSER和REO alpha-頻帶數(shù)據(jù)對舍曲林組的結(jié)果預(yù)測。

a. 使用SELSER對舍曲林組的HAMD變化10×10折交叉驗證預(yù)測。

b. 舍曲林訓(xùn)練模型未能預(yù)測安慰劑組的結(jié)果，證明了舍曲林預(yù)測模型的特異性。

c. SELSER潛在信號的頭皮空間模式。

d. SELSER潛在信號的皮層空間模式。

e. rsEEG預(yù)測特征的效果的可視化。根據(jù)舍曲林組交叉驗證預(yù)測的HAMD分?jǐn)?shù)變化，將每組患者分為高低組。SER：舍曲林組；PBO：安慰劑組。

f. 使用alpha REO舍曲林模型和leave-study-site-out cross-validation方法的治療預(yù)測。

研究檢驗數(shù)據(jù)量對模型擬合的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)每個患者使用少于1.5min的兩個blocks時，模型性能降低（補充圖4和補充圖5）。

補充圖4使用SELSER對靜息睜眼不同長度的alpha頻段數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，預(yù)測特定于曲舍林的結(jié)果(n = 109)

補充圖5使用SELSER對靜息閉眼不同長度的alpha頻段數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，預(yù)測特定于曲舍林的結(jié)果(n = 109)

      對于安慰劑組，alpha REO和REC信號顯著預(yù)測HAMD評分變化（圖3a, 3c）。對于REO條件，潛在信號主要集中在顳葉和枕葉腦區(qū)；而對于REC條件，主要集中在額-頂葉和額葉腦區(qū)（補充圖6）。當(dāng)將該模型應(yīng)用到舍曲林組時，兩個回歸模型均未預(yù)測結(jié)果，這表明該模型對安慰劑結(jié)果預(yù)測的特異性，以及與上述舍曲林-預(yù)測模型的區(qū)別。

圖3 使用SELSER和alpha-頻帶數(shù)據(jù)對安慰劑組的結(jié)果預(yù)測。

使用SELSER對安慰劑組的HAMD變化10×10折交叉驗證預(yù)測，a. REO數(shù)據(jù)；c. REC數(shù)據(jù)。b. d., 將安慰劑模型應(yīng)用于舍曲林組。SER：舍曲林組；PBO：安慰劑組。

補充圖6 安慰劑(PBO) alpha SELSER潛在信號的頭皮和皮層空間模式(n = 119)

為了將SELSER預(yù)測治療結(jié)果（圖2a）進(jìn)行可視化，研究使用預(yù)測的HAMD分?jǐn)?shù)變化（來源于舍曲林alpha REO模型）的中值將患者進(jìn)行分組。然后，根據(jù)模型預(yù)測的HAMD評分變化計算高于中位數(shù)（high）和低于中位數(shù)（low）的患者的治療反應(yīng)率（癥狀上≥50%的減少）（圖 2e）。對于舍曲林組，high組達(dá)到65%的反應(yīng)率，顯著高于low組（20%）和安慰劑組的反應(yīng)率（high：35%；low：34%）。 

跨研究站點的治療預(yù)測

為評估預(yù)測模型對不同EEG放大器收集數(shù)據(jù)的推廣性，使用三個站點的數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，第四個站點數(shù)據(jù)測試模型來執(zhí)行l(wèi)eave-study-site-out分析。由于4個站點的EEG數(shù)據(jù)使用不同的EEG放大器和/或通道排布模式，因此不同研究地點中模型的預(yù)測的性能不同（補充圖8）。為減少由于放大器不同而帶來的影響，在SELSER分析之前，從每個站點刪除協(xié)方差矩陣的平均值。對于舍曲林組，當(dāng)執(zhí)行leave-study-site-out交叉驗證時，alpha REO模型可顯著預(yù)測治療結(jié)果（圖2f）。這表明使用不同的放大器不會影響數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性，所有站點的4折交叉驗證模型仍具有很強的預(yù)測性。通過所有站點的2折交叉驗證進(jìn)一步限制樣本大小，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了較低但仍然顯著的預(yù)測性能。對于安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)REO或REC模型無法預(yù)測治療結(jié)果。舍曲林leave-study-site-out alpha REO預(yù)測模型在預(yù)測舍曲林反應(yīng)時優(yōu)于安慰劑組，仍然顯示出顯著更好的特異性。

補充圖8 站點校正對交叉驗證性能的影響(n = 109)

SELSER模型預(yù)測與以往方法的比較

為了將SELSER與不使用潛在空間模型的傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行比較，研究通過使用關(guān)聯(lián)向量機(jī)（relevance vector machine; RVM）和通道水平REO alpha頻帶功率、theta頻帶功率以及theta cordance特征，訓(xùn)練線性回歸模型。然而，模型沒有成功預(yù)測治療結(jié)果。而且，為了證明SELSER相對于傳統(tǒng)潛在空間模型方法的改進(jìn)，研究使用潛在信號的alpha頻帶功率（用PCA或ICA提取）訓(xùn)練RVM，這是從EEG中提取空間濾波器的最流行的無監(jiān)督方法之一（補充圖10）。但是，兩個模型都沒有成功預(yù)測治療結(jié)果。

癥狀的治療預(yù)測

如果使用低成本的測量，如臨床評分、人口學(xué)變量或兒童創(chuàng)傷等歷史條件等進(jìn)行預(yù)測，RVM的預(yù)測性僅達(dá)到中等水平，若僅使用Quick Inventory of Depressive Symptomatology分?jǐn)?shù)（QIDS，抑郁癥狀的快速清查）進(jìn)行預(yù)測，其表現(xiàn)將更加糟糕（補充圖11）。加入臨床測量的舍曲林結(jié)果預(yù)測也顯著弱于上述的alpha rsEEG模型。

補充圖11 機(jī)器學(xué)習(xí)從癥狀預(yù)測治療結(jié)果

檢驗rsEEG舍曲林-預(yù)測特征的推廣性

在第二個抑郁癥樣本中，檢驗從EMBARC得到的SELSER rsEEG舍曲林-預(yù)測特征的推廣性?；颊叻譃橹委燁B固的（兩個或者以上的失敗抗抑郁藥試驗，n=21）或部分反應(yīng)者（至少有一種有部分反應(yīng)）。

     首先，對rsEEG數(shù)據(jù)進(jìn)行平均去除位點矯正，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)eave-study-site-out分析。接者，將EMBARC-訓(xùn)練舍曲林alpha-頻帶rsEEG模型應(yīng)用到每個患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個可預(yù)測的HAMD變化，這反映了舍曲林-預(yù)測rsEEG特征表征的強度。部分反應(yīng)者的預(yù)測HAMD改變顯著高于治療頑固組（圖4），這說明EMBARC rsEEG舍曲林特征對更廣泛治療反應(yīng)的推廣性。此外，45/72名患者獲得了抑郁期間失敗的抗抑郁藥物試驗的數(shù)量信息，發(fā)現(xiàn)失敗試驗數(shù)量與rsEEG舍曲林特征預(yù)測HAMD提高的幅度具有負(fù)相關(guān)。

圖4 將EMBARC訓(xùn)練的舍曲林rsEEG模型應(yīng)用到第二個樣本中，預(yù)測治療結(jié)果。

rsEEG-和任務(wù)態(tài)-fMRI的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測的收斂性

       為檢驗EMBARC舍曲林rsEEG模型的收斂性，對24個抑郁患者的rsEEG和情緒沖突任務(wù)過程中的任務(wù)態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，驗證其基于EMBARC訓(xùn)練的舍曲林rsEEG模型預(yù)測的HAMD變化是否與任務(wù)態(tài)fMRI機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測的HAMD變化相關(guān)。

首先，進(jìn)行平均移除位點矯正。rsEEG與任務(wù)態(tài)fMRI的預(yù)測顯著相關(guān)（圖5a），這一發(fā)現(xiàn)為抑郁癥存在治療反應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)表型提供了跨人群和跨評估模式的收斂性。

圖5 rsEEG模型預(yù)測的HAMD變化和任務(wù)態(tài)fMRI機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測的HAMD變化，并通過同步spTMS和EEG評估神經(jīng)反應(yīng)

a. rsEEG模型預(yù)測的HAMD變化和任務(wù)態(tài)fMRI機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測的HAMD變化的比較。

b. rsEEG表型相關(guān)的同步spTMS和EEG。

c. 同步spTMS和EEG反應(yīng)與舍曲林預(yù)測的rsEEG SELSER特征的相關(guān)。

rsEEG表型的TMS和EEG相關(guān)性

     為進(jìn)一步證明舍曲林-預(yù)測rsEEG-識別表型的神經(jīng)信號，研究分析第三個樣本的同步單脈沖TMS和EEG數(shù)據(jù)（spTMS和EEG）。研究檢驗皮質(zhì)響應(yīng)是否能誘發(fā)與rsEEG-識別的治療預(yù)測表型相關(guān)的神經(jīng)反應(yīng)。

     刺激腦區(qū)有：雙側(cè)后部背外側(cè)前額葉皮層（pDLPFC）、前部DLPFC（aDLPFC）；對照腦區(qū)有：初級視覺皮層（V1）、雙側(cè)初級運動皮層（M1）（圖5b）。為量化spTMS和EEG反應(yīng)與舍曲林-預(yù)測rsEEG表型之間的相關(guān)，使用SELSER將spTMS和EEG數(shù)據(jù)與舍曲林rsEEG特征聯(lián)系起來（圖5c）。舍曲林rsEEG表型與3/4個前額皮層腦區(qū)的spTMS和EEG刺激反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)過了多重比較矯正，腦區(qū)包括：右側(cè)aDLPFC刺激（alpha頻帶，200-400ms）、左側(cè)pDLPFC刺激（gamma頻帶，200-400ms）、右側(cè)pDLPFC刺激（beta頻帶，0-200ms）。然而，初級運動皮層或初級視覺皮層的刺激反應(yīng)的相關(guān)沒有經(jīng)過矯正。 

rTMS和心理治療結(jié)合研究中的舍曲林特征評估

為檢驗舍曲林rsEEG表型的強度是否可以預(yù)測抑郁癥rTMS治療的結(jié)果。首先，使用平均位點移除方法計算EMBARC訓(xùn)練舍曲林rsEEG模型對每個患者的表征（預(yù)測的HAMD改變）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，舍曲林rsEEG-預(yù)測HAMD變化與DASS測量1Hz rTMS反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)（圖6）。這表明無法對舍曲林作出反應(yīng)的患者更容易接受1Hz右側(cè)DLPFC rTMS，這為抑郁癥提供了一種潛在的基于證據(jù)的治療方法。由于當(dāng)將組別納入線性回歸模型中時，研究者發(fā)現(xiàn)治療方案×預(yù)測HAMD改變×?xí)r間的交互作用顯著，因此，這種關(guān)系特異于1Hz右側(cè)DLPFC rTMS。

圖6 使用EMBARC-訓(xùn)練的舍曲林rsEEG模型對右側(cè)DLPFC 1Hz rTMS治療結(jié)果的預(yù)測

結(jié)論：       

此研究發(fā)展了一個rsEEG優(yōu)化的潛在空間計算機(jī)模型（SELSER），該模型在一個大型安慰劑對照研究中能夠穩(wěn)健預(yù)測抗抑郁藥結(jié)果以及其和安慰劑的區(qū)別。使用SELSER方法和alpha頻帶睜眼rsEEG數(shù)據(jù)識別的抗抑郁藥-預(yù)測特征優(yōu)于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型或潛在模型方法（ICA和PCA）。這一特征的預(yù)測性能不受研究地點以及EEG放大器、通道排布的影響。SELSER模型的屬性支持其在臨床護(hù)理和未來抑郁癥研究中（基于個體預(yù)期的抗抑郁藥物特異性治療結(jié)果）的潛在作用。總的來說，SELSER模型能夠穩(wěn)健地預(yù)測抗抑郁藥舍曲林的治療結(jié)果，并在單個患者水平上區(qū)分舍曲林和安慰劑的反應(yīng)，這可能進(jìn)一步支持藥物和rTMS之間的治療選擇。
原文：An electroencephalographic signature predicts antidepressant response in major depression

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