認知控制的一個關(guān)鍵點是管理相互沖突的輸入信息，以實現(xiàn)一個被稱為“干擾控制”的目標。雖然右額葉在干擾控制中的作用顯而易見，但影響這一認知過程的白質(zhì)纖維束仍不清楚。為了研究這一點，我們在術(shù)中和術(shù)后對患者進行Stroop測試，以研究暫時性網(wǎng)絡(luò)中斷(通過直接電刺激形式)和永久性斷開(由神經(jīng)外科切除引起)對干擾控制過程的影響。我們對34例額葉右半球膠質(zhì)瘤患者進行了術(shù)中Stroop試驗，并直接電刺激可能產(chǎn)生（干擾控制）錯誤的部位。在Stroop試驗中，采用病變-癥狀標測來評估切除空洞與術(shù)后表現(xiàn)的關(guān)系，并與另外29例未執(zhí)行術(shù)中試驗的對照患者(63例患者，年齡17-77歲；女性28例)進行比較。然后，我們分析了其中8名同時都接受了術(shù)中Stroop試驗及HARDI 的患者的腦纖維束斷裂的情況。結(jié)果顯示，與術(shù)中Stroop測試錯誤相關(guān)的腦區(qū)大部分部位聚集在右額下回內(nèi)側(cè)、紋狀體外側(cè)和上方的白質(zhì)區(qū)域。接受術(shù)中Stroop測試的患者在術(shù)后1個月的隨訪中保持了認知控制能力(P=0.003)。病變-癥狀分析顯示，右額下回切除與術(shù)后Stroop測試能力減慢有關(guān)(使用非參數(shù)檢驗，迭代5000次，顯著性通過多重比較校正)。 與術(shù)中Stroop測試錯誤相關(guān)的刺激部位, 最常見的（>75%）是額下回紋狀體通路及丘腦前輻射，但后者（丘腦前輻射）切除后對大部分（>60%）患者術(shù)后Stroop測試結(jié)果沒影響。我們的結(jié)果顯示，越來越多的證據(jù)支持額葉下回在干擾控制過程中的關(guān)鍵作用。術(shù)中數(shù)據(jù)結(jié)合DTI結(jié)果表明，皮質(zhì)-皮質(zhì)連接上的皮質(zhì)-皮質(zhì)下纖維束在維持認知控制過程的效率方面可能是至關(guān)重要的。這表明了在右額葉腫瘤切除術(shù)中保留它們的重要性。 

關(guān)鍵字： 認知控制  術(shù)中電刺激  纖維追蹤  Stroop試驗 

編者注：Stroop試驗，讓患者在2s內(nèi)說出屏幕上“文字的顏色”，如圖，屏幕上顯示的是“紅”這個字，用藍色顏色寫的，所以患者要說藍才是正確的。術(shù)中通過刺激皮層及皮層下纖維束觀察患者回答正確率變化情況。該試驗為經(jīng)典測試“干擾控制”的試驗。

圖注：Stroop試驗示意圖

引言     

從進化的角度來看，超越本能、刻意且靈活的調(diào)整行為能力是人類認知進化基礎(chǔ)。該行為的發(fā)展與前額葉腦區(qū)的成型相對應。這被稱為"干擾控制"，對于隨機應變至關(guān)重要，該能力對于人們在嘈雜的環(huán)境中保持專注特別重要。認知控制缺陷將導致人注意力無法充分集中，影響生活質(zhì)量。此外，它們還與精神疾病有關(guān)，如危險行為、注意力缺陷（多動癥） 、強迫行為、精神分裂癥。     

認知控制的一個重要組成部分是對干擾的抵抗力，這一點最常見的評估方法是Stroop顏色和單詞測試，該測試要求受試者觀看一系列描述顏色的單詞(例如，“綠”、“紅”、“藍”)，并報告字體的顏色。鑒于單詞與字體顏色不一致（例如，單詞“綠”寫成藍色，“紅”寫成綠色等），受試者必須抑制閱讀單詞的主要傾向，并命名單詞的顏色，從而導致一種稱為“Stroop效應”的認知干擾。來自神經(jīng)科的臨床數(shù)據(jù)表明，額葉損傷與干擾控制缺陷有關(guān)。神經(jīng)影像學研究已經(jīng)確定了一個與之有關(guān)的復雜的皮質(zhì)-皮質(zhì)和皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域網(wǎng)絡(luò)(Koechlin等人，2003年；Badre，2008年)，越來越多的證據(jù)表明這個系統(tǒng)是右側(cè)化的(Chambers等人，2009年)。在皮質(zhì)水平，功能成像研究強調(diào)涉及的腦區(qū)包括額下回(IFG)、前額葉皮質(zhì)背外側(cè)、前扣帶回和前副運動區(qū)(pre-SMA)。這些區(qū)域大多通過長距離的白質(zhì)通路相互連接，并與其他腦葉相連。同時，他們與基底節(jié)也有相當大的聯(lián)系，基底節(jié)在抑制信號處理中發(fā)揮的作用有目共睹。認知控制可能是通過內(nèi)側(cè)(IFG)和額葉上段(Pre-SMA)的紋狀體連接介導的，也可能是通過額葉斜束（FAT, frontal aslant tract）在這些區(qū)域之間進行直接的皮質(zhì)聯(lián)系。雖然許多大腦區(qū)域已經(jīng)被證明與認知控制有關(guān)，但與這一功能相關(guān)的白質(zhì)連接仍然沒有明確的定義。       

術(shù)中喚醒為測試認知功能提供了獨特的機會，由于腫瘤切除的界限需根據(jù)神經(jīng)功能區(qū)域分布范圍進行調(diào)整，而神經(jīng)功能區(qū)域可通過術(shù)中直接電刺激(DES)的方式進行評估。我們最近證明， 當使用低頻(LF) 直接電刺激（DES）作用于右下額回、額中回、尾狀核頭部外側(cè)的離散白質(zhì)區(qū)域時， 僅術(shù)中Stroop測試(iST)被干擾（中斷），而語言或運動 (命名、計數(shù)、手部運動)的任務(wù)測試仍正常，這表明這一區(qū)域可能與干擾控制相關(guān)。神經(jīng)功能組織的行為學研究表明，刺激這一皮質(zhì)下區(qū)域會導致調(diào)節(jié)認知控制的潛在白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的短暫中斷。事實上，術(shù)中進行這項測試的患者與沒有進行該測試的患者相比，認知控制缺陷有所減少，這表明該區(qū)域的白質(zhì)連接與認知控制相關(guān)。        

除了強調(diào)在術(shù)中喚醒中使用iST來維持認知控制能力的重要性外，本研究的主要目的是確定參與干擾控制的精確解剖區(qū)域。假設(shè)若欲誘發(fā)iST錯誤，需刺激服務(wù)于認知控制的網(wǎng)絡(luò)的特定白質(zhì)纖維束。識別這些纖維束將有助于揭示認知控制所涉及的神經(jīng)回路，并能直接影響臨床，使接受右額葉腫瘤手術(shù)的患者的認知控制能力得以保留。為了實現(xiàn)這一點，我們使用了互補的方法。首先，在術(shù)中喚醒組，我們利用34例右半球額葉膠質(zhì)瘤患者確定了誘發(fā)iST錯誤的概率最高的皮質(zhì)下部位。接下來，我們通過比較iST組（34例）與非iST組（29例） 的術(shù)后Stroop測試成績，評估了iST在保護認知控制相關(guān)區(qū)域的中的作用。然后，我們使用整個組(總共63名患者)的切除腔進行病變-癥狀分析(VLSM)，以調(diào)查術(shù)后Stroop試驗缺陷是否與特定解剖區(qū)域的切除有關(guān)。最后，在iST組中有8名患者在術(shù)前進行了高角分辨率擴散成像(HARDI)優(yōu)化的彌散成像掃描，該亞組患者主要用于術(shù)中刺激纖維（認知控制相關(guān)纖維）的定位。 

材料與方法 

患者     

在2014年至2018年期間，63名接受腦部病變手術(shù)的成年神經(jīng)腫瘤科患者[53名右利手，30名女性，平均年齡43歲，標準差(SD)14]參與了Humanitas 醫(yī)院的這項研究(表1)。采用以下納入標準招募患者：(I)單側(cè)右半球病變；(Ii)沒有任何語言和視覺缺陷。排除因素包括既往神經(jīng)和精神疾病史、低教育水平(<8年正規(guī)教育)或Stroop測試術(shù)前缺陷。除4例行次全切除外，其余均行全切除或幕上腫瘤切除。所有患者均對手術(shù)及術(shù)中認知控制相關(guān)纖維束定位流程（IRB1299）表示知情同意，該程序遵循赫爾辛基法令中概述的原則。這項研究嚴格按照外科腫瘤切除的常規(guī)程序進行。 

手術(shù)及術(shù)中定位     

所有63名患者都接受術(shù)中喚醒，根據(jù)腦功能區(qū)定位技術(shù)確定的功能邊界切除腫瘤。在這組患者中，34名在2016年至2018年間入選，接受了標準的腦功能區(qū)定位，以保存語言、運動及運用中樞(Rossi等人，2018年)，并用術(shù)中 Stroop Test(iST)來識別皮質(zhì)-皮質(zhì)下與認知控制相關(guān)部位。這34名患者中有8名術(shù)前還接受了HARDI掃描。從2014年到2015年 登記的29名患者作為對照組，在沒有iST的情況下接受了標準的腦功能區(qū)定位技術(shù)。     

在iST組中，刺激器一般選擇 60 Hz的低頻刺激，使用與定位語言區(qū)時相同的電流強度(2.75+-0.93 mA)。少數(shù)情況下使用高頻刺激(train of 5, pulse duration 0.5ms; interstimulus interval: 3–4ms, repetition rate 3Hz)。手術(shù)過程中，我們首先用相應低頻電刺激作用于皮層下結(jié)構(gòu)，并評估其對患者計數(shù)和命名功能的影響。若語言功能未受影響，則開始iST，同時切除腫瘤，直到出現(xiàn)iST錯誤，手術(shù)切除立即停止。 通過將刺激器與超聲探頭相連，以確定導致iST錯誤的具體位置。當患者直接說出單詞代表的顏色，而非字體顏色；或雖然回答正確但回答太慢（延時>1s）時，均將被判定為iST錯誤。當間隔一定時間，刺激同一皮質(zhì)下部位三次，均導致iST出現(xiàn)錯誤時， 則該區(qū)域被認定為導致iST錯誤區(qū)域。術(shù)中刺激全過程錄像，術(shù)后臨床醫(yī)生將對定位全過程統(tǒng)一進行評估。iST錯誤判定由神經(jīng)心理學家進行，判定過程不受神經(jīng)解剖位置影響（判定過程使用盲法，神經(jīng)心理學家不知道刺激位置信息，只根據(jù)患者反應判定）。

圖注：手術(shù)及測試流程

針對術(shù)中刺激的統(tǒng)計分析       

陽性區(qū)域的位置用神經(jīng)導航+術(shù)中超聲記錄,并全程錄像術(shù)后對定位過程進行復查，以確定定位的準確性。之后將這些陽性部位配準到MNI空間（SPM8）。最后我們通過MATLAB統(tǒng)計工具箱中的非參數(shù)核密度估計，計算出與iST干擾最相關(guān)的區(qū)域。

       編者注：非參數(shù)核密度估計（KDE），為非參數(shù)檢驗，與傳統(tǒng)方法最大的不同在于其不利用有關(guān)數(shù)據(jù)分布的先驗知識，對數(shù)據(jù)分布不附加任何假定，是一種從數(shù)據(jù)樣本本身出發(fā)研究數(shù)據(jù)分布特征的方法。分析時主要可調(diào)參數(shù)有兩個，一個為核的類型，另一個是帶寬值，本文使用高斯平滑核，但帶寬值未給出。（相關(guān)閱讀：https://www.cnblogs.com/bonelee/p/11050244.html；https://mathisonian.github.io/kde/）

神經(jīng)心理學量表評估及統(tǒng)計

      所有患者均接受兩次神經(jīng)心理評估，術(shù)前1周和術(shù)后1個月。評估內(nèi)容包括語言、實踐能力、注意力、執(zhí)行力及干擾控制力（Stroop測試）。所有測試的分數(shù)都根據(jù)教育程度和年齡進行了校正。值得注意的是，對于術(shù)后忽視(n=9)或象限視(n=2)的患者，那些需要準確視覺掃描的任務(wù)[如注意矩陣、連線測驗、雷伊圖形、瑞文矩陣]的分數(shù)不可靠，因此分析中沒有考慮這些分數(shù)。用于術(shù)后評估的Stroop僅針對需要縱向閱讀的單詞，因此不受偏盲或忽視的影響。

        用于術(shù)后評估的Stroop， 由三個子測試組成：

        測試1. 患者被要求垂直地閱讀顏色名稱列表(紅色、藍色或綠色)，

        測試2. 患者被要求說出一系列垂直排列的彩色圓點的顏色(紅色、藍色或綠色) 。 

        測試3.患者被要求報告文字的顏色 (例如，以紅色打印的“藍色”這個詞，患者需報告紅色)。如果在前兩個測試中出現(xiàn)閱讀或顏色識別困難，則不進行測試3。最后根據(jù)測試的準確度(基于出錯的數(shù)量)和反應速度(以完成任務(wù)所需的秒數(shù)，根據(jù)前兩次試驗的執(zhí)行速度進行加權(quán))進行評分。所有統(tǒng)計分析用IBM SPSS 24.0軟件進行。

        我們使用配對樣本t檢驗對不同時間點(手術(shù)前和術(shù)后)的每項神經(jīng)心理測試進行了比較。使用Bonferroni校正對p值進行校正。為了評估使用iST保存功能結(jié)構(gòu)的效果，我們比較了iST組的與非iST組的神經(jīng)心理表現(xiàn)。我們采用了雙因素混合設(shè)計方差分析，先將患者分為以 iST與非iST組，在根據(jù)神經(jīng)心理評估時間點，術(shù)前與1個月后，將各組的進行分層。（離群值被定義為具有超過兩倍的標準差，離群值并且不包括在分析中。）

補充表1. 神經(jīng)心理測試項目

病變-癥狀映射     

我們使用MATLAB的NiiStat工具箱(http://www.nitrc.org/projects/niistat).)進行了VLSM分析以及基于感興趣的區(qū)域（ROI）的分析。     

基于ROI的分析：

該方法通過ROI水平，而非單個體素水平，對病變與癥狀的相關(guān)性進行分析，由于比較維度的大幅減少，FWE也隨之降低。     

我們將分析限制在右半球， 基于AAL模版繪制ROI，范圍涵蓋白質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域。在確定與術(shù)后1個月校正的神經(jīng)心理評分相關(guān)的腦區(qū)時，手術(shù)對于每個腦區(qū)的切除比例被作為協(xié)變量輸入模型。模型的最終結(jié)果以z-score進行展示，z-score越高，切除后造成神經(jīng)心理測試評分降低的可能性就越大。通過置換檢驗(5000次置換)和多重比較校正來確定有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)。我們在分析中僅包括了>15%的患者切除的體素, 15%這個閾值是隨機選擇的，我們還測試了10%和25% ，結(jié)果顯示，不論使用10%、15% 還是25%對最終結(jié)果都沒有影響。

彌散成像數(shù)據(jù)預處理及分析     

擴散數(shù)據(jù)(補充材料)首先通過目測檢查異常值， 使用ExploreDTI進行頭部運動和渦流失真矯正。我們使用StarTrack(https://www.mr-startrack.com/)進行球形去卷積建模（CSD），參數(shù)：The tractography algorithm： M-Euler ; SD algorithm ：Damped Richardson-Lucy (dRL)， α-value=1.5， iterations=200 ， n =0.001, v =16, and absolute threshold = 0.00138， step size=0.5 mm， Minimum streamline length =15，Maximum streamline length=300 mm ，angle threshold=35度 。該方法有利于區(qū)分交叉纖維，較傳統(tǒng)方法更精確。最后我們通過FSL 中的FLIRT和FNIRT 函數(shù)， 將結(jié)構(gòu)像和DTI圖像都配準到MNI空間以方便后期對比分析。 

定義纖維束刺激及斷裂      

纖維解剖（建立纖維模版）：基于成人白質(zhì)纖維的公認走形，作者選擇性地提取了以下幾條纖維束：額紋狀體束、丘腦前束(ATR)、額斜束(FAT)、上縱束(SLF)II和III以及額枕下束(IFOF)（后文提到的纖維束共8個，其中橋皮質(zhì)束的定位方法文章未提及）。       

額上回紋狀體通路：位于額上回(SFG) 與背側(cè)紋狀體之間，以額上回(SFG) 為ROI1，以尾狀核和殼核為ROI2，勾畫該通路。       

額下回紋狀體通路：在額下回(IFG)與背側(cè)紋狀體之間，以額下回(IFG)為ROI1，以尾狀核和殼核為ROI2，勾畫該通路。       

丘腦前束(ATR)：ROI1位于丘腦，ROI2為丘腦前部的冠狀切面，取出所有自丘腦發(fā)出，止于前額葉的纖維。       

額斜束(FAT)：矢狀面使用一個包含額下回的ROI1，軸向使用位于額上回ROI2。       

上縱束（SLF） III使用含頂下小葉的冠狀ROI1，ROI2位于額下回。     

上縱束（SLF） II使用含頂下小葉的冠狀ROI1，ROI2位于額中回。     

額枕下束（IFOF）：最常見的終點描述位于枕腹皮層、額下部和額眶皮質(zhì)，纖維多聚集在外囊內(nèi)，我們使用三個冠狀夾ROI，分別位于腹側(cè)枕葉、腹側(cè)額葉和外囊。

圖4.  電刺激位點與纖維束位置示例

刺激：我們以刺激部位為中心制作直徑為5 mm的球形感興趣區(qū)域，并疊加到TrackVis軟件中。該直徑的設(shè)置與刺激器的刺激范圍一致。然后，我們以球體作為ROI，提取通過該區(qū)域的所有纖維，并將這些纖維與前面的模版進行對比，確定“受刺激的”白質(zhì)纖維。（圖5b）。

斷裂：記錄與切除腔相交的纖維束體積(mm³)。如果這個切除的體積超過白質(zhì)束整個體積的50%，我們將其定義為“纖維斷裂”。（圖5c）

圖5. 手術(shù)對白質(zhì)的影響

結(jié)果：

腫瘤位置：最大重疊區(qū)域(n=12)位于右額葉和顳葉前部。

圖1. 腫瘤切除腔的地形圖。

術(shù)中刺激：

      在34名iST的患者中，有25名患者在刺激期間記錄到Stroop任務(wù)受到干擾（錯誤(65%)或反應延遲(35%)）。在其余9名患者中，刺激沒有影響iST表現(xiàn)。共發(fā)現(xiàn) 34個與Stroop任務(wù)障礙相關(guān)區(qū)域，有4名被試具有多個Stroop任務(wù)障礙相關(guān)區(qū)域。同一位置使用高頻或低頻刺激，均可引發(fā)相同的Stroop任務(wù)障礙。刺激額下回、額中回或額上回皮質(zhì)均無法誘發(fā)Stroop錯誤。而在刺激右側(cè)IFG內(nèi)側(cè)、紋狀體外側(cè)和上方的腦室周圍白質(zhì)時，所有患者（25名）均出現(xiàn)Stroop錯誤。當將刺激位點歸為一個共同的模板時，這些部位聚集在白質(zhì)束內(nèi)的一個離散的皮質(zhì)下區(qū)域，該白質(zhì)束位于額下回和額中回下方，在前島葉前方，尾狀核頭部外側(cè)，穿過殼核和丘腦前部到達扣帶。核密度估計證實Stroop錯誤位點聚集在該區(qū)域內(nèi)(圖2C)。有4名患者Stroop錯誤位點分布于額下回較外側(cè)白質(zhì)內(nèi)。

圖2.術(shù)中操作流程與電刺激位點。 

圖a為Stroop的示意圖，

b顯示會導致iST錯誤的刺激位置，

c表示術(shù)中刺激過哪些位置，

d表示會導致iST錯誤的刺激位置（黑點為刺激中心，以黑點為中心畫直徑5mm的球，然后重疊）

神經(jīng)心理學量表結(jié)果     

術(shù)前術(shù)后評分是否有差異（配對t檢驗）：僅手術(shù)前后語音流利性測試成績下降有統(tǒng)計學意義[t=3.36，p=0.002, adjusted P-value = 0.02]。       

 iST與非iST患者，術(shù)前術(shù)后評分是否有差異（雙因素混合設(shè)計方差分析）：Stroop測試結(jié)果在兩組測量前后具有交互效應（分組-時間）（p=0.03）。事后分析表明，iST可改善Stroop測試結(jié)果（p = 0.003, adjusted P-value = 0.006 ），但非iST組術(shù)后Stroop測試也沒有出現(xiàn)明顯下降（p>0.05）。

圖3. 腫瘤切除手術(shù)對行為結(jié)果的影響。

病變-癥狀映射分析結(jié)果 (限于右半球)

目的：評估切除特定腦區(qū)是否與Stroop測試反應變慢有關(guān)。

VLSM：在額下溝基底部周圍區(qū)域，包括尾狀核頭部后面的白質(zhì)與Stroop測試反應變慢有關(guān)（z>3.55, p<0.05）。

基于ROI的分析:右側(cè)額下回后部（蓋部，z = 3.122, P <0.05; 三角部 z = 3.113, P <0.05）右側(cè)額中回（z = 3.024, P < 0.05）與Stroop測試反應變慢有關(guān)。

白質(zhì)纖維束分析       

唯一一位術(shù)后出現(xiàn)Stroop缺陷的患者是7號患者，他的所有8個被研究纖維（額上回紋狀體束、額下回紋狀體束，丘腦前束(ATR)、額斜束(FAT)、上縱束(SLF)II和III，額枕下束(IFOF)及橋皮質(zhì)束）均被“切斷”（損害>50%）。在所有術(shù)后無Stroop缺陷的患者中，額下回紋狀體通路都保留完好。多余一半的術(shù)后無Stroop缺陷的患者，手術(shù)“切斷”了他們的額上回紋狀體束、額斜束、丘腦前部放射和SLFⅡ。

編者注：由于只有8人做了DTI，只有一個病人出現(xiàn)Stroop缺陷，因此結(jié)果穩(wěn)定性有待商榷，但方法學值得借鑒。 

總結(jié)：

1.  要保護右側(cè)額葉白質(zhì)纖維束。

2.   右側(cè)額下回及其相關(guān)通路在在干擾控制調(diào)節(jié)中具有重要作用。

編者注：本文最值得學習的地方是其勾畫了病人特異性的白質(zhì)纖維，由于腫瘤的存在，患者白質(zhì)纖維多移位明顯，若強行套用白質(zhì)纖維模版將導致分析結(jié)果具有極大的偏差。本文通過解剖學上公認的一些纖維的起止點對纖維束進行重建，進而得到患者特異性的白質(zhì)纖維模版，很好地解決了纖維移位的問題。

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