波動性認知障礙是一種復(fù)雜的致殘癥狀，在路易體癡呆和帕金森癡呆中常見，（路易體癡呆(dementia with lewy bodies，DLB)是一種常見于中年晚期及老年的進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性引起的臨床表現(xiàn)主要為波動性的認知功能障礙、帕金森綜合征及視幻覺的疾病。DLB是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第二大變性癡呆性疾病，占人口總數(shù)的0-5％、癡呆患者總數(shù)的0-30.5％，其年發(fā)病率約為0.1％，占年新發(fā)癡呆患者總數(shù)的3.2％，最近一項基于人口15年的前瞻性研究報道法國西南地區(qū)65歲以上老年人中DLB的年發(fā)生率為112/10萬人。國內(nèi)DLB的臨床研究報道例數(shù)很少，30余年間僅有35例臨床資料比較詳細的報道，DLB是值得人們加強認識和重視的疾病。）的核心診斷癥狀。

由于缺乏可靠的病理學(xué)生物標(biāo)志物，將這些患者納入治療試驗取決于醫(yī)生對核心臨床特征的準(zhǔn)確識別。目前對波動性認知障礙仍所知甚少，部分原因是缺乏連貫的臨床和科學(xué)解釋。本文回顧了路易體癡呆的歷史、臨床現(xiàn)象和波動性認知障礙的評估方法，并將關(guān)鍵的神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)成像學(xué)研究整合到一個啟發(fā)式的框架中。

本文對路易癡呆相關(guān)研究的綜述是相當(dāng)系統(tǒng)的，無論是從文章中詳細介紹的已有研究成果看，還是從文章中基于大量已有研究證據(jù)提出的從時間動態(tài)性和空間異質(zhì)性出發(fā)從而構(gòu)建的研究框架看，都是一篇對相關(guān)研究的研究者來說具有重要實踐意義和啟發(fā)意義的重要文獻。 

研究背景

波動性認知障礙指的是一組可識別的，但定義不統(tǒng)一的癥狀，這些癥狀描述了認知能力的自發(fā)和時變變化。這種波動在幾種癡呆綜合癥中都有報道，包括阿爾茨海默病(20%)和血管性癡呆(30-50%)，尤其是路易體癡呆(DLB)和帕金森病癡呆(PDD)，90%的患者都有這種癥狀。

DLB是老年癡呆的第二大常見的神經(jīng)退行性原因，自1992年首次提出以來，波動性認知障礙一直是DLB診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心臨床特征，該癥狀與其他核心特征并存，即視覺幻覺，帕金森綜合癥以及最近受到關(guān)注的REM睡眠行為障礙（RBD）。傳統(tǒng)上，PDD（帕金森病癡呆）的診斷表現(xiàn)為癡呆綜合征，與DLB具有相同的臨床特征，區(qū)別是其運動癥狀先于癡呆12個月或更長時間。雖然DLB和PDD遵循不同的臨床軌跡，兩者都集中于一個共同的神經(jīng)病理學(xué)軌跡，其特征是α突觸核蛋白聚集物的神經(jīng)元內(nèi)含物廣泛分布于皮層和皮層下結(jié)構(gòu)，同時伴有不同程度的阿爾茨海默病病理，通常DLB的程度更大。

盡管可以通過臨床癥狀對其進行診斷，但“波動性認知障礙”仍然是路易體癡呆最難以捉摸和難以理解的癥狀之一。這反映在缺乏可靠的客觀生物標(biāo)記物，以及過去十年來對其潛在病理生理學(xué)缺乏新的見解。本文總結(jié)了相關(guān)研究，本文中引用的文章來源于PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫中，使用搜索詞‘Dementia’ and/or ‘Lewy bod*’以及‘fluctuation*’進行檢索，基于對這些文章的綜述，提出了一個綜合的理論框架。 

1.   波動性認知障礙的癥狀表現(xiàn)

最新的DLB診斷標(biāo)準(zhǔn)將波動定義為認知能力或日常功能缺陷，與正常或接近正常功能的認知水平呈現(xiàn)周期交替出現(xiàn)的狀況, 波動的癥狀可發(fā)生在響應(yīng)能力降低的范圍內(nèi)的任何地方，從而影響語言、記憶或行為的變化。特別強調(diào)，注意力和警覺性的變化是其他認知域波動的基礎(chǔ)，護理者通常報告“發(fā)呆”——病人出現(xiàn)情節(jié)“空白”、“模糊”、暫時“沒有反應(yīng)”, 但看起來似乎是清醒的。這些與失神癲癇有些相似，通常持續(xù)幾秒到幾分鐘，也可能會延長。

與癲癇發(fā)作不同的是，護理人員經(jīng)?？梢灾袛噙@些發(fā)作，例如通過呼叫病人。波動中出現(xiàn)的暫時性功能喪失偶爾會引起短暫性缺血發(fā)作的誤診。作為一個區(qū)分因素，值得注意的是，劇烈的運動或感覺變化和視力喪失并不會伴隨著波動性認知障礙一起發(fā)生。覺醒受損最近也被強調(diào)為波動的一個組成部分，可能表現(xiàn)為間歇性或普遍的嗜睡和昏睡(盡管前一天晚上睡得很飽)，以及白天睡眠期間明顯的嗜睡。醒來時短暫的意識混亂可能是這種癥狀的一部分，常因無刺激的環(huán)境或睡眠不好而惡化。值得注意的是，如在診所中由于處于新奇環(huán)境使得病人處于“清醒期”，可能會打亂正式的認知測試。波動不傾向于有嚴(yán)格的晝夜節(jié)律，臨床醫(yī)生應(yīng)該注意區(qū)分正常夜間變化與通常見于多種癡呆癥的“日落”。

波動的周期變化很大，從短的周期(秒、分鐘和小時)到較長的周期(幾天或幾周)，甚至長達一個月。檢查醫(yī)師應(yīng)注意在一次單獨面談和兩次面談之間可能出現(xiàn)的波動。周期性和/或嚴(yán)重程度的變化是否發(fā)生在個體內(nèi)部或個體之間尚未得到嚴(yán)格的研究，目前公認的是，同一個體內(nèi)可能存在多種形式，且隨著疾病的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度而演變。波動可以通過直接觀察來診斷，也可以通過與看護者面談來診斷。目前已有一些半結(jié)構(gòu)化的問卷來測量波動特征。用標(biāo)準(zhǔn)或基于計算機的任務(wù)通過重復(fù)的神經(jīng)心理測量來客觀地捕捉注意力表現(xiàn)的變化，也是一種診斷波動的方法。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求至少使用其中一種評估方法來證明波動的存在。然而，有些測試并不實用，或者更多情況下，由于對這些測試工具的不熟悉，仍然無法在研究設(shè)定情境或?qū)＜铱己酥鈱Σ▌舆M行正式評估。 

2.   臨床上對波動的測量

四種常用的量表，這些量表側(cè)重點略有不同，總結(jié)如表1：

表1常用量表

CAF和OFS對該癥狀的參數(shù)化使得我們可以探索波動與其他臨床、神經(jīng)心理和神經(jīng)影像學(xué)測量之間的關(guān)系，也促進了我們對臨床現(xiàn)象學(xué)的理解。DLB的波動通常以意識和注意力的自發(fā)內(nèi)部意識中斷的形式出現(xiàn)，與阿爾茨海默病中描述的更多的“情境性”波動在性質(zhì)上有所不同，后者更傾向于通過即時環(huán)境的認知需求使缺陷顯露出來。

此外，MFCS和DCFS是為鑒別特征的差異性設(shè)計的，它強調(diào)喚起障礙的相關(guān)性，認為這是路易體癡呆波動的一個確定的、生物學(xué)上可能相關(guān)的特征。最后，所有問卷的共同之處在于他們通過嚴(yán)重性、頻度或相關(guān)癥狀來強化DLB中顯著的波動性認知障礙的能力。

使用問卷量化波動仍舊存在許多挑戰(zhàn)：

雖然當(dāng)前使用的這些量表是有用的，但現(xiàn)有量表仍存在許多局限性，其中一些與被調(diào)查者和看護者的口頭報告相關(guān)，這些問題容易受到許多潛在主觀意識的影響，包括報告者觀察和回憶事件的能力和以及對基線狀態(tài)的主觀判斷。在實踐過程中，很難去除非神經(jīng)系統(tǒng)因素的影響，例如看護者感知到的波動的原因，并發(fā)疾病、社會壓力、在陌生環(huán)境中、認知需求情況和疲勞都會引起波動。值得注意的是，所有這些量表的設(shè)計考慮到實際情況幫助臨床醫(yī)生進行診斷，并區(qū)分DLB與其他形式的癡呆癥，這一過程必然會引入一定程度的人為因素，從而限制了量表得分在多大程度上能夠反映真實程度。

例如，使用CAF對波動嚴(yán)重程度的量化依賴于持續(xù)時間和頻率，因此，短時間(＜5分鐘)的波動在一天中多次發(fā)生，與一個月一次的波動分數(shù)相同。然而，這兩種極端情況的病理過程可能是不同的，需要用不同的測試方法。將CAF的波動頻率的分辨率限制為“每日”無法捕捉到在一天內(nèi)的多次波動。另一方面，OFS將調(diào)查限制在最近24小時內(nèi)出現(xiàn)的癥狀，因此無法對波動頻率大于一天的患者進行評估。此外，OFS還包括一些可能與其他常見老年綜合征(如跌倒)重疊的非特異性癥狀，因此可能由與波動無關(guān)的因素造成(如視力障礙、感染和藥物因素)。MFCS和臨床版DCFS雖然能夠很好地將DLB波動與其他癡呆癥區(qū)分開來，但卻將評估波動的方面限制在少數(shù)具有差異性的特征上。因此，這種缺乏粒度的情況可能掩蓋了DLB受試者中與客觀標(biāo)記相關(guān)的有意義的差異。 

3.   與波動相關(guān)的測量對象:對波動機制的洞察

注意力受損是波動的早期和敏感特征，與正常人相比，DLB患者在注意力、視覺空間和執(zhí)行功能方面存在明顯的障礙（表2）

表2 波動的神經(jīng)心理學(xué)測量

所有這三種注意力任務(wù)(CRT、SRT和VIG)的變化都與CAF的表現(xiàn)有顯著的相關(guān)性，從而顯示了注意力的臨床和神經(jīng)心理學(xué)測量之間的一致性。雖然在其他認知領(lǐng)域，如語言或視覺空間功能方面的變化也在DLB中得到了證實，這些測量值與CAF的相關(guān)性不強，也不顯著。

注意力干擾作為波動的生理學(xué)相關(guān)特征的有效性，也得到了腦電研究的支持（表3作為波動的電生理相關(guān)的總結(jié)）

表3 與DLB的認知波動測量相關(guān)的神經(jīng)生理生物標(biāo)記

研究多次證明，delta(54Hz)和theta(4-7 Hz)的功率相干性廣泛存在于皮層，且顳葉的慢波在DLB(和PDD)中比阿爾茨海默病患者更高。最近的復(fù)雜分析方法，如網(wǎng)絡(luò)連通性分析，不斷揭示出DLB獨特的電生理差異。主導(dǎo)頻段的變化可能是個體當(dāng)前波動性認知障礙的基礎(chǔ)或標(biāo)記，這些發(fā)現(xiàn)與CAF量表以及注意力變化的神經(jīng)心理測量方法相關(guān)。除了方法上的差異外，這些腦電研究都能將皮層節(jié)律隨時間尺度的變化與波動聯(lián)系起來，從而將腦電作為一種潛在的生物標(biāo)志物納入最新的共識標(biāo)準(zhǔn)。然而，這種皮層電活動狀態(tài)是否代表了一種發(fā)生在神經(jīng)元群水平上的波動形式，還是一種引發(fā)明顯行為波動的生物狀態(tài)，目前仍不清楚。不管怎樣，這些研究表明，對于波動的解釋需要考慮在短時間尺度內(nèi)發(fā)生的皮層活動的變化。

其次，使用神經(jīng)心理測試對較長時間尺度上的波動進行客觀測量。首先，涉及注意力任務(wù)的研究發(fā)現(xiàn)，在90秒的測試范式中可以觀察到DLB患者反應(yīng)的顯著變化，也可以在間隔1小時甚至更長時間如1周的測試期間觀察到。這種表現(xiàn)的變化區(qū)別于DLB和其他癡呆，也與臨床波動量表相關(guān)。通過在48小時內(nèi)每隔幾小時對數(shù)字跨度進行重復(fù)測試，也可以得出顯著的波動。在更長時間尺度 (~7年), 臨床病理的一項社區(qū)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，被試認知下降情況與預(yù)測的下降軌跡(用來表示波動)之間的偏差和路易體相關(guān)。

總的來說，定性和定量報告都支持這樣一個概念，即波動可以在可變的時間尺度上發(fā)生。首先，它強調(diào)了波動可能是不均勻的，在兩個極端可能代表不同的現(xiàn)象。例如，腦電可能適合測量短時間內(nèi)發(fā)生的波動，但可能對持續(xù)數(shù)小時或每周的波動不敏感。這可以通過使用動態(tài)腦電測量幾天或幾周的皮層活動來解決(至少部分解決)。這種方法也有助于提供關(guān)于波動的不同時間尺度是否由于不同的現(xiàn)象，以及它們是否能在同一個人內(nèi)共存的更客觀的數(shù)據(jù)。

雖然注意力的變化可能是波動的一個敏感特征，但波動不能完全由特定感覺——運動、視覺、語言和記憶功能的皮層病變來解釋，而是分布神經(jīng)系統(tǒng)的一個或幾個部分的病理變化（表4）。

表4 波動與分布式神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)

結(jié)構(gòu)MRI標(biāo)志物：

基于體素的形態(tài)測量學(xué)發(fā)現(xiàn)，相比阿爾茲海默癥DLB的內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)相對完整。與波動發(fā)生率相當(dāng)?shù)?span>PDD相比，DLB表現(xiàn)出更多的顳、頂、枕部皮質(zhì)萎縮。有趣的是，與阿爾茨海默病相關(guān)的DLB皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的萎縮，特別是那些已知在清醒、警覺和認知方面有作用的，如中腦背側(cè)、無名質(zhì)（無名質(zhì)是基底前腦(basal forebrain,BF)區(qū)域的一個重要部位,有著復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)及纖維聯(lián)系）和下丘腦。

通過彌散成像對阿爾茨海默病和DLB白質(zhì)束的比較發(fā)現(xiàn)，DLB與阿爾茨海默病相關(guān)的患者累及腦橋和左丘腦。早期DLB的研究也表明，右前島是一個明顯受影響的區(qū)域。除了最近的一項研究顯示雙側(cè)丘腦腹側(cè)、背側(cè)和枕葉區(qū)域明顯萎縮，而內(nèi)側(cè)丘腦在DLB中萎縮程度較小，很少有結(jié)構(gòu)成像研究能直接洞察波動。值得注意的是，這項研究強調(diào)了由CRT測量的注意力波動與背外側(cè)丘腦和后丘腦的區(qū)域變化相關(guān)。因此，丘腦的參與可能支持了DLB的注意功能障礙，這一發(fā)現(xiàn)與下面進一步討論的功能和放射學(xué)研究一致。 

磁共振波譜和放射性標(biāo)記：

鑒于波動性認知障礙的動態(tài)性，靜態(tài)模式，如結(jié)構(gòu)核磁共振成像可能不適合研究認知波動。使用^99mTc-HMPAO單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)的灌注研究是第一批顯示患者波動差異的影像學(xué)研究之一。在早期的研究中， CAF評分增加與左側(cè)丘腦灌注增加、兩側(cè)枕下灌注減少顯著相關(guān)。利用擴散成像和磁共振波譜(MRS)的結(jié)合來識別丘腦中投射到前額皮質(zhì)和枕葉皮質(zhì)的亞區(qū)在結(jié)構(gòu)和神經(jīng)化學(xué)方面的差異，發(fā)現(xiàn)了具有波動性認知障礙患者的丘腦-皮層連通性的變化。 

研究人員發(fā)現(xiàn)，與阿爾茨海默病相比，右側(cè)丘腦中類膽堿的代謝產(chǎn)物的改變不僅是DLB特有的，而且與波動性認知障礙受損程度有關(guān)。在關(guān)于大腦區(qū)域之間的功能連接的研究中，SPECT灌注成像的空間協(xié)方差分析在DLB患者中發(fā)現(xiàn)了一個單一的協(xié)變灌注網(wǎng)絡(luò)，它與CRT和CAF測量的波動密切相關(guān)。該網(wǎng)絡(luò)的特點是小腦、基底神經(jīng)節(jié)、補充運動區(qū)和雙側(cè)頂葉區(qū)域的灌注變化。最近的PET研究也顯示枕部低代謝也與波動的存在相關(guān)。 

fMRI標(biāo)志物：

功能性核磁共振具有更高的空間分辨率。不足的是，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)心理學(xué)范式，以及在掃描儀中測試癡呆患者較困難，基于任務(wù)的功能性核磁共振成像在研究波動性認知障礙方面缺乏實用性。靜息態(tài)仍是研究DLB患者大腦功能連接改變的通用方法。許多rsfMRI研究都關(guān)注于默認網(wǎng)絡(luò)(DMN)，DMN已被證明在阿爾茨海默病中受到影響，尤其是在后扣帶回和楔前葉。但還未能確定波動和DMN連接之間的重要關(guān)系。一些研究表明DLB的DMN連通性增加，而其它研究則發(fā)現(xiàn)連通性下降或沒有變化。已知路易體癡呆病理集中在前扣帶皮層，研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額上區(qū)域和前扣帶皮層的更大的連接性與CAF評分和運動帕金森癥的整體嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

前扣帶皮層和顳極網(wǎng)絡(luò)之間的連接異常增加(盡管這兩個網(wǎng)絡(luò)中的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接減少)，這說明前扣帶皮層可能是DLB功能連接中斷的一個結(jié)點。關(guān)于靜息態(tài)連通性與CAF評分的回歸研究發(fā)現(xiàn)，波動與左額頂葉網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的同步化顯著相關(guān)，這些區(qū)域與外部刺激檢測和注意力定向有關(guān)，與DLB功能連接性的廣泛減少相一致。

此外，功能成像研究強調(diào)了在研究波動時考慮系統(tǒng)動力學(xué)的重要性。最近一項研究證明皮層下(基底節(jié)和丘腦)的動態(tài)連接改變與DLB中的大規(guī)模rsfMRI網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系，同時記錄了患者的腦電微狀態(tài)的時間變化。發(fā)現(xiàn)腦電微狀態(tài)減慢與波動性認知障礙嚴(yán)重程度(MFCS)之間具有相關(guān)性，為探索和理解波動的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了一個有前途的動態(tài)功能連接工具。

神經(jīng)影像學(xué)的局限：

通過神經(jīng)成像理解波動仍有許多挑戰(zhàn)需要克服，比如這些技術(shù)的固有局限性(例如時間分辨率不夠，顱底結(jié)構(gòu)(如腦干)顯示不清等)， 以及各研究方法之間存在差異。考慮到波動和路易體癡呆病理之間的內(nèi)在聯(lián)系，我們需要謹慎地從相關(guān)的神經(jīng)成像數(shù)據(jù)中推斷因果關(guān)系，因為這些數(shù)據(jù)可能會受到未經(jīng)測量的混雜因素的影響(例如，伴隨老年癡呆癥病理的程度)。波動的短暫性和間歇性意味著在掃描儀允許的相對較短的時間內(nèi)可能會錯過很多相關(guān)的神經(jīng)事件。

在最近的臨床研究中的一致發(fā)現(xiàn)是，覺醒障礙似乎是路易體癡呆中觀察到的最具體的特征。與阿爾茨海默病和血管性癡呆相比，DLB和PDD的波動更多地與白天困倦和嗜睡有關(guān)，暗示著調(diào)節(jié)睡眠和清醒的回路出現(xiàn)異常?？刂七@些過程的復(fù)雜通路分布在神經(jīng)系統(tǒng)中，如丘腦，這些區(qū)域已經(jīng)在DLB的成像和病理數(shù)據(jù)中被提及(表4)。

睡眠障礙被認為是影響DLB患者生活質(zhì)量的重要癥狀。過去十年來，人們一直在努力研究，現(xiàn)在大家都認識到RBD在DLB患者中非常普遍(高達80%)，并已被證明是該疾病最強的前驅(qū)癥狀標(biāo)記物。超過90%的死后解剖病例證實了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的RBD可以預(yù)測以突觸核蛋白失調(diào)為基礎(chǔ)的疾病。RBD的表現(xiàn)被認為是由位于腦橋和延髓尾的大量腦干核的病變引起的，它們與調(diào)節(jié)睡眠狀態(tài)和清醒狀態(tài)的結(jié)構(gòu)重疊。最近的一項臨床研究表明RBD與DLB患者CAF波動的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。

雖然在臨床中經(jīng)常報道，但DLB中睡眠障礙的其他方面還沒有得到廣泛的研究。白天過多的睡眠/嗜睡被認為是DLB認知波動的特征，特別是在路易體疾病中發(fā)生的比率高于其他情況。此外，DLB患者通常還會出現(xiàn)其他夜間癥狀，包括泌尿功能障礙、周期性腿部運動，頻繁的原因不明的覺醒，從而影響睡眠質(zhì)量。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測證實了這些臨床特征，與其他共核蛋白病相比，DLB患者表現(xiàn)出更碎片化的睡眠，顯著降低了睡眠效率、總睡眠時間和慢波睡眠。

不足的是，客觀評估睡眠障礙和日間過度嗜睡與DLB注意力波動之間的仍受到限制。一項研究發(fā)現(xiàn)，通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測進行的警覺性測試中，沒有發(fā)現(xiàn)數(shù)字廣度任務(wù)的認知表現(xiàn)與波動之間的相關(guān)性。從而得出推斷，認知的波動可能獨立于警覺性的波動，說明可能存在不同的波動表型。然而，該研究樣本量較小，且其睡眠潛伏期與帕金森病病人無差異。 

4. 波動性認知障礙的病理生理學(xué)框架

圖1 目前評估認知波動的方法以及病理生理模型應(yīng)考慮的關(guān)鍵啟發(fā)

作者認為波動是由大腦狀態(tài)的無序切換引起的，這種狀態(tài)有助于睡眠的連續(xù)。大腦狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是由局部和整體皮層活動模式的特定變化來定義的(即“皮層狀態(tài)”)，它伴隨著相應(yīng)的行為變化。關(guān)于這一點，最好的例子就是覺醒和睡眠之間的過渡，其腦電特征是從低振幅、去同步的快頻率節(jié)奏到更同步的低頻非快速眼動(NREM)睡眠階段。同樣，在清醒狀態(tài)下，正常人的神經(jīng)元活動和行為表現(xiàn)也會出現(xiàn)波動，越來越多的人認識到，皮層活動的自發(fā)變化意味著在一系列認知任務(wù)中表現(xiàn)的變化，尤其是針對精神運動警覺和選擇性注意的任務(wù)。路易體癡呆的波動性認知障礙可能也是一樣，皮質(zhì)狀態(tài)的波動從毫秒/秒(如從睡眠到醒來的轉(zhuǎn)變)到小時/天的各種時間尺度上(如隨著睡眠壓力或代謝影響的增加，響應(yīng)能力發(fā)生變化)。

多個大腦區(qū)域和神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)調(diào)節(jié)通路在皮質(zhì)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變和維持中起著重要的作用。具體來說，研究強調(diào)了來自腦干和基底前腦的單胺能(如去甲腎上腺素能)和膽堿能細胞群、下丘腦外側(cè)的orexin能神經(jīng)元、丘腦皮層回路和皮層神經(jīng)元本身在調(diào)節(jié)皮層狀態(tài)中的上行投射的重要性。由這一框架產(chǎn)生了一些候選的病理靶點，將解釋波動性認知障礙的出現(xiàn)，并提供與臨床檢測相關(guān)的預(yù)測（圖2）。

圖2 波動性認知障礙的病理生理學(xué)框架

在短時間內(nèi)，在正常皮層去同步化和異常同步化以及注意力/覺醒降低之間的異常切換，將轉(zhuǎn)化為波動期間局部或整體低頻活動(delta-theta)的間歇性或持續(xù)性增加。在腦網(wǎng)絡(luò)的層面上，增加的膽堿能和去甲腎上腺素激活的喚起系統(tǒng)之間的不平衡可能會降低大腦動態(tài)協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)的能力，而這種重構(gòu)構(gòu)成了認知功能的基礎(chǔ)。因此，未來招募患者在波動期間進行功能性MRI掃描的實驗范式可能會發(fā)現(xiàn)，DLB患者在波動期間的腦網(wǎng)絡(luò)拓撲靈活性可能會降低。

沿著這些思路，瞳孔的直徑，長期以來被人類用作認知負荷和警覺性的標(biāo)志。最近在嚙齒動物身上發(fā)現(xiàn)，在清醒狀態(tài)下，大腦皮層狀態(tài)的快速波動與腦干去甲腎上腺素能和膽堿能活動緊密相關(guān)。因此，測量瞳孔直徑可能是一種有效的途徑，波動性認知障礙患者在認知任務(wù)中可能會失去階段擴張。

最后，晝夜節(jié)律因素和自我平衡睡眠機制與控制皮層狀態(tài)的系統(tǒng)相互作用。因此，睡眠研究為波動性認知障礙提供了一個重要的探索途徑。如上所述，波動性認知障礙可能反映了這些系統(tǒng)的失調(diào)，伴隨著晝夜節(jié)律基因表達的時間或幅度或褪黑激素分泌階段的變化。睡眠壓力可以通過腦電圖的低頻能量(＜8hz)反應(yīng)出來，在清醒過程中呈指數(shù)增長，而在接下來的睡眠過程中逐漸消失，具有波動性認知障礙的DLB/PDD患者尤其容易受到睡眠壓力增加的影響，以診斷或?qū)嶒灋槟康牡乃邉儕Z可能會誘發(fā)這一癥狀。
5. 概述及未來發(fā)展方向

在過去的三十年里，波動性認知障礙一直是最神秘和最不為人知的路易體癡呆的核心癥狀。盡管人們早就認識到它的重要性，但對這一癥狀的潛在機制和臨床治療的關(guān)鍵之處仍未取得進展。為了推動這一領(lǐng)域的發(fā)展，本文總結(jié)了波動性認知障礙的幾個關(guān)鍵特征，并提出了一個病理生理學(xué)框架，為理解和推動臨床診斷提供參考。

本文提出了今后的研究中需要考慮的問題。例如，波動性認知障礙的表型和時間尺度的異質(zhì)性是否意味著不同類別的波動具有不同的潛在機制? 目前在入組和嚴(yán)重程度測量時，并沒有區(qū)分不同波動的形式。

因此，與某種波動形式(如短期波動的腦電研究)更相關(guān)的實驗方案可能對其他波動形式(如長期波動的靜息狀態(tài)和與事件相關(guān)的功能磁共振成像)不敏感。作者建議可擴大圍繞波動的命名方法，開發(fā)新的或修改現(xiàn)有的研究尺度，明確區(qū)分不同表型的波動，例如基于時間尺度（秒/分/小時或更多）或表型（如整體認知/覺醒和特定領(lǐng)域）或二者相結(jié)合。由于缺乏來自結(jié)構(gòu)成像研究的依據(jù)，研究瞬態(tài)和不可預(yù)測的功能事件具有局限性?？赡懿▌拥纳飳W(xué)特征只是突發(fā)的，因此可能在檢測期間被忽略。按照這些思路，對這種現(xiàn)象的及時檢測可能需要一些工具，如可以進行長時間動態(tài)記錄的工具，如動態(tài)腦電圖(EEG)或新的或尚未開發(fā)的可穿戴技術(shù)，由看護者使用移動應(yīng)用程序進行的家庭測試也可能有用。除了上述提到的需要考慮的問題以外，小編認為，如何建立合理的隨訪制度、如何將臨床診斷數(shù)據(jù)與科研需求相結(jié)合、如何利用多模態(tài)數(shù)據(jù)從不同層次探索病理機制也是需要大家探討的問題。

病理生理模型和精確的、有針對性的實驗?zāi)Ｊ綄苿涌煽康目陀^標(biāo)記物的研究?？陀^標(biāo)記物對于臨床診斷是十分重要的，對潛在機制的了解有助于闡明易受路易體病理影響的環(huán)路，實現(xiàn)對癥治療。最后，客觀的生物標(biāo)記物可能會改善臨床對DLB的檢測和診斷，尤其是早期診斷。本文對于其它退行性神經(jīng)疾病的研究也具有很大的參考價值。

總結(jié)：

本文從路易體癡呆最重要的臨床癥狀——波動性認知障礙出發(fā)，首先對波動性認知障礙的癥狀表現(xiàn)進行了詳細的介紹，從而引出了在臨床中對這些癥狀的測量問題。然后，詳細了介紹了臨床上對波動的主要測量手段——結(jié)構(gòu)化問卷測量，在對不同問卷的優(yōu)劣進行分析了，指出了使用問卷量化波動仍舊存在的許多挑戰(zhàn)。通過指出問卷化測量中存在的主要問題，提出了客觀測量——即生物標(biāo)志物的重要性，從而引出了神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的相關(guān)研究。

作者對與波動相關(guān)的測量對象結(jié)構(gòu)MRI標(biāo)志物、電生理研究成果、磁共振波譜和放射性標(biāo)記、fMRI標(biāo)志物的大量研究成果進行了匯總，指出了時間動態(tài)性和功能網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點受損等方面可能波動性認知障礙研究的重要突破口，同時也指出了神經(jīng)影像學(xué)的局限。

基于對以上研究的分析，作者提出了波動性認知障礙的病理生理學(xué)框架。該框架基于時間動態(tài)性和腦網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)，并且結(jié)合行為測量和神經(jīng)生理測量手段，進一步指明了下一步的研究方向和實踐路徑。 

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