腦萎縮的實質是腦細胞的死亡或減少，造成腦萎縮的原因有很多，其中老化過程中的腦萎縮現(xiàn)象是現(xiàn)代醫(yī)學研究中面對腦萎縮問題最頻繁的領域。腦萎縮可以表現(xiàn)為局部萎縮也可以表現(xiàn)為全腦萎縮。例如，腦卒中到后遺癥期，往往在缺血出血部位出現(xiàn)局部腦萎縮。另外，不同的腦退行性變，也都會出現(xiàn)腦萎縮，只是萎縮的部位不同。

在以往研究中，研究更關注病理原因或者遺傳因素，但是近年來，研究者們開始注重遺傳與環(huán)境因素交互作用對腦萎縮的發(fā)病的影響。近年來有關腦萎縮的發(fā)病的原因學研究的結果開始著重強調環(huán)境因素、生活方式及其與遺傳易感性之間可能存在的交互作用。因此，具體的識別老化過程中腦萎縮的危險因素，有助于指導針對癡呆與認知下降的新預防措施。在這個過程中，我們還不清楚不利的社會經(jīng)濟環(huán)境與腦體積的關系（簡而言之就是，不利的社區(qū)環(huán)境是否是影響腦萎縮的重要因素之一）。為了研究該問題，威斯康星大學麥迪遜分校臨床科學中心的研究者在著名雜志JAMA Neurology上發(fā)文，研究了一組具有AD發(fā)病風險但認知未受損的人群中，所面臨的社區(qū)的不利社會經(jīng)濟環(huán)境是否與其腦體積的下降相關。

研究方法：該研究自2010年1月6日至2019年1月17日，在神經(jīng)影像中心采集橫斷面數(shù)據(jù)951例，來自2個威斯康星州正在進行的AD隊列研究?；趪依夏臧V呆研究所協(xié)會工作組（National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroup）對于輕度認知障礙及AD的診斷標準，通過診斷共識，所有被試認知均為正常?；诎V呆家族史，該隊列均具有AD患病高危風險。

主要測量指標：地域剝奪指數(shù)（Area Deprivation Index，社區(qū)不利條件的地理空間指數(shù)），心血管疾病危險指數(shù)以及腦體積。使用線性回歸模型對處于相對社區(qū)環(huán)境整體水平的前20%的不利環(huán)境人群與其海馬體積及全腦體積進行了擬合。

研究結果：在最初的951例被試中，生活在在最不利社區(qū)環(huán)境前20%的研究對象，海馬體積下降4.1%，全腦體積下降2.0%（控制顱內體積、受教育水平、年齡及性別），傾向得分匹配分析得到該關聯(lián)并非由于種族、人口統(tǒng)計學特征。893例亞組中，心血管危險指數(shù)中介全腦體積的關聯(lián)，對海馬體積并無影響。

研究結論：對于認知正常的被試，生活在最不利的社區(qū)環(huán)境與腦體積的下降呈顯著相關。該發(fā)現(xiàn)提示社區(qū)社會經(jīng)濟水平，區(qū)別于個體社會經(jīng)濟地位，在老化過程中與腦體積改變相關。心血管危險因素可中介全腦體積與其的關聯(lián)，而不中介海馬，提示社區(qū)不利環(huán)境可通過不同的生物學通路與兩種結果相關。 

研究背景：

AD與血管性癡呆是導致老化相關的認知障礙的主要原因，是與病死率、疾病發(fā)生率及保健經(jīng)濟負擔相關的主要因素。這二者中，海馬與皮質體積萎縮均早于認知障礙的臨床癥狀的發(fā)生。鑒于腦組織萎縮與認知下降的緊密關聯(lián)，確定與萎縮進程相關的因素十分關鍵。已知的個體危險因素包括：年齡、性別、心血管危險因素及心血管疾病。另一類與之相關的危險因素為社會決定因素，包括人出生、生活、工作的社會、物質及經(jīng)濟環(huán)境，以及壽命，這些均成為了健康差異理論機制的基石。社會因素與神經(jīng)生理學密切相關，其在神經(jīng)退行性改變及癡呆中的作用是目前研究的熱點。接近于個體層面的社會經(jīng)濟學因素（SES）包括高等教育水平、高收入、高職業(yè)復雜性均與輕度認知障礙及AD發(fā)生率的降低相關。但以往關于個體SES與臨床前期神經(jīng)退行性改變的研究結論不一，有正相關結果、負相關結果或陰性結果（其實這種現(xiàn)象在很多和個體差異相關的研究中都存在，結果的不一致性往往是這類研究飽受詬病的原因之一，因為結果的泛化能力比較差。其實好的研究就像好的模型一樣，要在對訓練數(shù)據(jù)的敏感性保證和對未知數(shù)據(jù)的泛化性追求中尋找到一個最佳的契合點。）。比個體社會經(jīng)濟因素更上一級的因素，如個體居住地的社會經(jīng)濟環(huán)境（如社區(qū)），可為研究社會因素與神經(jīng)退行性改變提供更多證據(jù)。社區(qū)環(huán)境與健康及疾病的關聯(lián)不同于，甚至大于個體社會經(jīng)濟因素與健康及疾病的關聯(lián)（作為一個社會人，社區(qū)環(huán)境或者鄰里環(huán)境的健康程度是極為重要的，這在許多研究中都已經(jīng)得到了體現(xiàn)。例如，思影解讀的這篇，直接點擊即可瀏覽）：PNAS:中央執(zhí)行網(wǎng)絡的靜息態(tài)功能連接可保護處于社區(qū)暴力的青少年的心臟代謝健康

社區(qū)水平的不利因素包括：貧困、受教育水平、收入水平、就業(yè)、居住地周邊的基礎設施建設，這些因素在以往的研究中被發(fā)現(xiàn)與疾病預后不良呈很大程度的負相關，包括死亡率、重復住院、缺血性卒中、心血管代謝危險因素等。社區(qū)環(huán)境度量指標的轉化應用具有現(xiàn)實意義，這些指標目前是公開的，且美國各個州之間是統(tǒng)一的，對政策制定、臨床及治療干預是十分有利的（在這一點上，我國還存在著不小的差距，隨著中國老年人口的不斷上升，老年人群體的認知退化和腦萎縮問題肯定會成為我國醫(yī)療和社保方面的巨大負擔，行之有效的臨床治療方法以及環(huán)境干預等方法可能會大大降低我國在這些方面的經(jīng)濟付出。然后我國目前缺乏這樣的大型數(shù)據(jù)庫，也沒有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)收集標準，國家統(tǒng)計局網(wǎng)站上能查到的相關數(shù)據(jù)相對有限，如果能盡早展開這方面的標準化研究，可能會給相關問題的解決大有裨益）。

除此以外，即使是從神經(jīng)生物學角度觀察，大腦某些腦區(qū)如海馬也被發(fā)現(xiàn)可能較易受到不利的社區(qū)環(huán)境影響。不利的社區(qū)環(huán)境可改變皮質醇分泌的日變化曲線以及壓力應激反應，動物實驗研究及人類觀察研究發(fā)現(xiàn)，長期慢性壓力與海馬體積及功能相關。此外，不利的社區(qū)環(huán)境與心臟代謝危險因素相關，而這些因素與海馬及全腦體積萎縮相關。

因此，本文在兩項大型研究隊列中選擇無認知損傷的被試，研究不利的社區(qū)環(huán)境與腦體積之間的關聯(lián)，并假設社區(qū)環(huán)境不利和腦體積及海馬體積減小相關。鑒于年齡、性別與海馬易感性的關聯(lián)，分析了不同社區(qū)環(huán)境與年齡性別的交互。最后，基于心血管風險與不利的社區(qū)環(huán)境及神經(jīng)退行性改變的關聯(lián)，對此進行中介分析。

研究方法

被試：

神經(jīng)影像數(shù)據(jù)來自2個縱向社區(qū)成年人研究隊列（Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention and the Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center cohorts）。該橫斷面分析選取自2010年1月至2019年1月共951認知正常被試，都曾進行T1MRI掃描。下圖為完整的納排標準。eFigure 1. 研究樣本的納排標準

地域剝奪指數(shù)（Area Deprivation Index，ADI）用來表示社區(qū)不利環(huán)境，采用2013年美國社區(qū)調研數(shù)據(jù)的17個與貧困程度、受教育水平、就業(yè)與環(huán)境相關的區(qū)域普查指標。ADI評分的測定方法采用Singh’s methodology（是一篇文獻中對社區(qū)社會經(jīng)濟情況的具體計算方法，感興趣的讀者可閱讀參考文獻23）計算，涉及將Singh’s 17項普查指標相加，根據(jù)Singh’s factor score coefficients進行加權（eTable 1）。這些ADI指標通過Neighborhood Atlas獲得。人口普查區(qū)組ADI評分基于州分布情況進行十分位數(shù)相對等級劃分（圖1）。

圖1. 研究人群社區(qū)社會經(jīng)濟不利環(huán)境

注釋：（A）每個人口普查區(qū)域的ADI得分，并基于州分布轉換為相對十分位數(shù)，以威斯康星州為例；（B）研究對象區(qū)域代碼+4（社區(qū)）的地理編碼映射至最鄰近普查區(qū)域；

（C）匹配區(qū)域ADI十分位數(shù)映射至研究對象的社區(qū)區(qū)域，彈出框突出顯示城市地區(qū)區(qū)域特征密度增加，灰色區(qū)域表示沒有居住于該區(qū)域的研究對象。

MRI數(shù)據(jù)采集及處理：

所有高分辨率T1加權結構MRI掃描來自4個3T GE 設備，并由一位放射科醫(yī)師進行審閱，排除存在結構異常或其他病理改變的被試。進一步通過視檢標記輕微異常的圖像，根據(jù)圖像處理或體積測量是否受到影響進行排除。使用SPM V.12 進行預處理，全腦分割為灰質、白質、腦脊液（從補充材料的內容看，作者應當使用了dartel方法，調制了基于所有被試的T1 map后，將該map配準至MNI空間，然后所有T1圖向該調制map進行配準），采用FSL FIRST進行皮下核團自動分割。對分割結果的準確性進行視檢，對分割失敗的進行糾正或排除。利用SPM采用反向腦mask方法計算顱內體積（本文的神經(jīng)影像圖片處理中沒有較難的部分，均是常規(guī)操作，對于不同儀器采集的問題，作者在之后的線性模型中加入了協(xié)變量以排除其影響）。

心血管風險：

心血管風險的評定選擇最近一次調研獲取的數(shù)據(jù)（Mean [SD] 距MRI掃描年數(shù)）。血壓計測得收縮壓，禁食12小時后靜脈穿采集血樣，測量血清總膽固醇及高密度脂蛋白水平。吸煙史、糖尿病、降壓藥物的使用情況通過問卷獲得。十年動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）危險指數(shù)采用美國心臟病協(xié)會2013計算方法進行計算。

研究變量：

所有分析中，相對ADI分布以州為一個分布范圍進行等級劃分，根據(jù)最高五分位數(shù)（most disadvantaged neighborhoods，即把ADI分數(shù)最高的前20%劃分為一組）及最低4個五分位數(shù)（least disadvantaged neighborhoods，即把ADI分數(shù)五等分后排名后80%劃分為一組）劃分為二分類變量。作者采用前25%至15%的區(qū)間來擴充或者縮小處于最不利社區(qū)環(huán)境這一組的樣本大小（這么做可以起到類似稀疏度的作用，在不同的分類標準下得到一致的檢驗結果可以保證分析的魯棒性）。

   海馬體積（左右總和）與全腦體積（TBV，灰白質總和）作為outcome變量（就是因變量），因為這些因素是與AD及相關癡呆癥狀存在關聯(lián)。所有體積變量根據(jù)殘差校正法，使用顱內總體積對其進行校正，該方法對海馬體積萎縮敏感。通過顱內體積調整后的體積變量增加了從發(fā)病前狀態(tài)中識別出體積萎縮的敏感性。性別為二分類變量，形態(tài)學變量、年齡、ASCVD指數(shù)、受教育水平為連續(xù)變量。MRI掃描設備與頭線圈作為分類變量。

數(shù)據(jù)分析：

數(shù)據(jù)分析采用R v.3.5.3。對社區(qū)環(huán)境與體積變量的關聯(lián)分析采用Fixed-effect ordinary least squares linear regression models（這種模型其實是基于線性模型的最優(yōu)擬合問題，你可以把它先視作線性模型理解，但是在估計每個自變量對因變量的方差變異貢獻中，會采用最小二乘法對線性回歸下的各變量beta值的估計采用平方損失函數(shù)，進行線性擬合參數(shù)求解，如果不懂最小二乘法，可以復制以下鏈接：https://baike.baidu.com/item/%E6%9C%80%E5%B0%8F%E4%BA%8C%E4%B9%98%E6%B3%95/2522346?fr=aladdin），年齡、性別、受教育水平、MRI掃描儀作為協(xié)變量。進一步添加交互項分析年齡或性別對社區(qū)環(huán)境不同關聯(lián)的交互作用。

為檢驗心血管風險是否統(tǒng)計學上中介社區(qū)環(huán)境與大腦形態(tài)學的關聯(lián)，該研究進行基于模型進行路徑分析，采用類貝葉斯蒙特卡羅模擬（quasi-bayesian Monte Carlo simulation，蒙特卡洛估計是一種通過重復生成隨機數(shù)來估計固定參數(shù)的方法。在通過生成隨機數(shù)并對其進行一些計算時，有時直接計算這個參數(shù)不現(xiàn)實時，蒙特卡洛估計可以提供一個參數(shù)的近似值。貝葉斯估計則是利用先驗概率和似然分布對后驗概率進行估計的方法，使用貝葉斯方法構建中介效應模型在近年來受到許多研究者的歡迎，如果你不既不懂貝葉斯又不懂蒙特卡洛模擬，請復制以下鏈接進行了解：https://blog.csdn.net/lxlmycsdnfree/article/details/78908892）10000次迭代進行直接效應與間接效應（中介）的估計（R package mediation, version 4.4.6）。若非特殊說明，采用雙邊0.05作為統(tǒng)計學顯著性。對所有模型進行回歸診斷。
結果：

人口統(tǒng)計學特征：

被試的人口統(tǒng)計學特征見表1。處于不利社區(qū)環(huán)境的研究對象受教育程度顯著較低（Mean [SD], 15.0[2.7] vs 16.4 [2.6] years），白種人居住于此的可能性較低(27 of 41 [65.9%] vs 818 of 910 [89.9%])，黑種人或非裔美籍可能較大（14 of 41 [34.1%] vs 64 of 910 [7.0%]），但年齡、性別、癡呆家族史、APOE-ε4 allele無顯著差異。表1.研究對象的人口統(tǒng)計學特征

不利社區(qū)環(huán)境與大腦形態(tài)學：

居住于最不利社區(qū)環(huán)境與海馬體積及全腦體積降低相關（Figure 2A and C），海馬體積下降4.1%，全腦體積下降2.0%（Table 2）。探索性分析基于感興趣區(qū)與基于體素分析顯示，大腦廣泛皮層與皮層下核團灰質體積萎縮，尤其是與顳葉區(qū)域存在緊密關聯(lián)（eFigure 2）。對于社區(qū)環(huán)境進行不同等級劃分，包括十分位數(shù)、五分位數(shù)、中位數(shù)分組、前20%、前10%分組或按照百分比等級排序進行敏感性分析均得到一致的結果（eFigure 3作為示例）。

表2.社區(qū)環(huán)境與大腦體積關聯(lián)的回歸模型

所展示的為每個模型變量的未標準化系數(shù)β（95%CI），比較每個變量對大腦形態(tài)學的絕對效應大??；不利社區(qū)環(huán)境的水平根據(jù)州分布計算；所有體積為立方毫米；該模型包含951例研究對象，包含MRI掃描儀作為協(xié)變量。P < .01；c：P < .05；d：P < .001；e：P < .10

圖2.不利社區(qū)環(huán)境與全腦及海馬體積下降的關聯(lián)

A.全腦體積；B.不同性別全腦體積；C.海馬體積；D.不同性別海馬體積。居住于最不利社區(qū)環(huán)境中的被試全腦體積與海馬體積顯著降低；居住于最不利社區(qū)環(huán)境中的男性海馬體積顯著低于女性，全腦體積在性別間無顯著差異。

eFigure 2. 基于體素與感興趣區(qū)分析結果

注釋：比較居住于最不利社區(qū)環(huán)境前20%與其他被試局部灰質體積結果。

A. 利用SPM12進行基于體素的形態(tài)學分析（VBM），閾值為非校正P<0.001,投射至SPM12模板，紅色表示通過P值的cluster；

B.感興趣區(qū)ROI分析結果，采用CAT12的Region of Interest工具，將Neuromorphometrics atlas模板的118個ROIs的灰質體積進行平均，然后進行統(tǒng)計學檢驗。居住于最不利社區(qū)環(huán)境的被試的ROI體積顯著降低如圖(FDR-corrected P value < 0.05)。

eFigure 3. 按照十分位數(shù)劃分社區(qū)環(huán)境等級與大腦形態(tài)學關聯(lián)

注釋：A.全腦體積；B. 海馬體積；調整年齡、性別、受教育水平、顱內體積及掃描儀。

老年、男性與海馬體積及全腦體積降低相關，受教育水平與全腦體積呈正相關（表2）。為解決在受教育水平、種族的人口統(tǒng)計學差異中可測量或不可測量的危險因素，該研使用隨訪傾向評分進行了配對隊列分析。匹配隊列在性別、年齡、種族、受教育水平、APOE基因及癡呆家族史均無顯著差異。在匹配隊列的回歸分析中，生活在不利的社區(qū)環(huán)境中，依然與海馬體積及全腦體積的降低相關（也就是說，除了在模型中加入這些因素作為協(xié)變量外，作者進行了進一步的組間其他可能影響因變量的自變量配對組分析，仍舊發(fā)現(xiàn)了與前文分析一致的結果，這說明這個結果是不受混淆變量的影響的）。

不利社區(qū)環(huán)境、性別、年齡與大腦形態(tài)學關聯(lián)：

該研究評估了基于年齡與性別的社區(qū)環(huán)境與腦體積關聯(lián)的不同。該研究發(fā)現(xiàn)性別與社區(qū)環(huán)境對海馬體積存在顯著的交互作用（Table 2）。對于處于最不利社區(qū)環(huán)境的被試中，男性較女性海馬體積更?。?/span>Figure 2D）。年齡與社區(qū)環(huán)境對全腦體積具有顯著的交互作用，但若移除一個年輕且全腦體積較小的被試，該交互作用不具有顯著性（在論文中如果出現(xiàn)類似的情況，應當如實報告，離群值可能對統(tǒng)計結果造成明顯的影響）。

心血管風險對社區(qū)環(huán)境及腦體積的中介作用：

該研究采用逐步路徑分析與中介分析來檢驗心血管危險因素是否中介社區(qū)環(huán)境與大腦形態(tài)學的關聯(lián)（圖3A）。首先確認在心血管危險因素研究亞組中，社區(qū)環(huán)境與大腦形態(tài)學存在關聯(lián)。然后，分析10年ASCVD評分(Figure 3A; X → M)，處于最不利社區(qū)環(huán)境的被試該評分顯著增高3.9%。接著，分析心血管風險與大腦形態(tài)學的關聯(lián)（Figure 3A;M → Y），發(fā)現(xiàn)與全腦體積呈顯著負相關（Figure 3C），與海馬無顯著關聯(lián)（Figure 3B）。個體ASCVD指標評估包括糖尿病、收縮壓、吸煙史、降壓藥使用情況，處于最不利社區(qū)環(huán)境的研究被試顯著增高（Table 1），除了吸煙史，所有指標均與全腦體積顯著相關。最后，研究發(fā)現(xiàn)心血管風險中介不利社區(qū)環(huán)境與全腦的體積的關聯(lián)，而無直接效應（Figure 3C）。在海馬體積中并未觀察到類似的中介效應，然而，海馬體積的中介模型具有顯著的直接效應。（Figure 3B）。

圖3.心血管風險中介不利社區(qū)環(huán)境與腦體積的關聯(lián)

A.路徑分析與中介分析參數(shù)理論模型；

B. 心血管風險中介不利社區(qū)環(huán)境與海馬體積的關聯(lián)結果；

C. 心血管風險中介不利社區(qū)環(huán)境與全腦體積的關聯(lián)結果。心血管風險顯著介導不利社區(qū)環(huán)境與全腦體積的關聯(lián)，而不介導與海馬的關聯(lián)。所有模型控制顱內體積、年齡、性別、受教育水平與MRI掃描儀。a: P < .001；b:P < .10; c: P < .01; d: P > .10; e P < .05.

研究的臨床意義：

該研究為老年人群中不利社區(qū)環(huán)境與腦體積的關系提供相關證據(jù)。不同于確定因果關系，理解不利社區(qū)環(huán)境是大腦老化萎縮過程中的風險因素是一項重要的進步。社區(qū)環(huán)境的指數(shù)采用免費公開的數(shù)據(jù)快速獲得。相對不利分數(shù)可根據(jù)被試的住址來確定，無需醫(yī)師收集額外的社會背景或被試填寫問卷。未來，不利的社區(qū)環(huán)境可作為臨床決策參考因素，或指導公共健康倡議，促進處于危險區(qū)域關注大腦老化。以往的政策干預證明改善社區(qū)環(huán)境可以切實促進健康，顯著改善心血管。
總結：

該研究發(fā)現(xiàn)居住于不利社區(qū)環(huán)境與大腦體積相關，其中與全腦體積的關聯(lián)可由心血管風險中介。研究對居住于不利社區(qū)環(huán)境對健康的副作用提供了證據(jù)，提示居住地是老化過程中腦體積萎縮的危險因素。改善社區(qū)環(huán)境對促進健康與預防癡呆十分重要。

本文的數(shù)據(jù)量無疑是龐大的，無論是T1腦影像數(shù)據(jù)集還是ADI數(shù)據(jù)集，從中提取出有效的自變量和因變量score從具體的數(shù)據(jù)分析工作量上來講是巨大的。本文中對腦影像數(shù)據(jù)的處理常規(guī)，對于中介模型的使用也基本是利用了已有成熟的模型包進行的，從方法論看本文的方法都是較為容易實現(xiàn)的。那么本文為什么會發(fā)在這樣好的期刊上呢？

小編愚見，認為主要原因有以下幾點。首先，這篇文章的研究結論從數(shù)據(jù)分析的整個流程來看是可信度高的，作者對統(tǒng)計分析過程做了充分透明的描述，對研究中樣本分組的稀疏處理使得統(tǒng)計結果在一定程度上已經(jīng)受到了自我檢驗，并且大樣本量的研究避免了power估計的影響。其次，本文探究的問題是一個廣泛的社會問題，對實際生活中的社區(qū)環(huán)境如何影響人們的腦萎縮情況進行研究具有很高的實用價值和參考意義，尤其是老齡化嚴重的今天，如何在年齡帶來不利影響前就盡可能的規(guī)避其他不利因素帶來的交互影響對于減輕老齡化對社會經(jīng)濟和醫(yī)療的負擔具有重要意義?？梢?，在這個方法論不斷更新，令人眼花繚亂的時代，idea仍舊是科研的“源頭活水”。最后，本文應該是這項大型隊列研究中的一個階段性成果，在后續(xù)研究中可能為其他研究帶來很多的參考意義和價值，從這個角度出發(fā)，帶有“領路人”特質。

看來孟母三遷，背后有著深刻的神經(jīng)科學機制，孟母一定是個腦科學家，大家趕緊買學區(qū)房吧。

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