來自麻省總醫(yī)院的Matthew N. DeSalvo等人認為，術前fMRI腦網絡的整合狀況可以預測顳葉癲癇患者的術后結果。基于最小生成樹分析，他們計算了fMRI腦網絡的全局和局部屬性，證實了這些屬性確實和術后結果存在關聯(lián)。該文發(fā)表在最近的Radiology雜志上。    

關鍵字：顳葉癲癇 腦網絡 最小生成樹   

背景：雖然大多數難治性顳葉癲癇(TLE)患者在前顳葉切除術后癲癇發(fā)作消失，但大約40%的患者仍會有后續(xù)癲癇發(fā)作。評估術前靜息態(tài)fMRI腦網絡，有助于對大概率術后癲癇自主發(fā)作的患者進行分類。    

目的：探討難治性TLE患者術前fMRI腦網絡與手術結果的關系。   

材料和方法：回顧性分析內科難治性TLE患者的資料。這些患者在2010年3月至2013年4月期間接受了術前fMRI檢查，隨后進行了單側前顳葉切除術。術后癲癇發(fā)作狀態(tài)采用癲癇術后Engel分級量表進行分類。計算與整合相關的整體和局部fMRI網絡特征，采用t檢驗和多元Logistic回歸分析比較術后無發(fā)作組(Engel分級IA級)和其他組(Engel分級IB~IV級)的整體和局部fMRI腦網絡特征。    

結果：對40例患者（34歲±15；21例女性）進行評估。術后無癲癇發(fā)作的患者與其他患者的全局網絡整合情況不同（P=0.01），持續(xù)性癲癇患者的葉分數和樹層次性分別降低了9%和10%。兩組患者術前對側顳島區(qū)的區(qū)域網絡整合程度不同（P=0.04）。具體來說，手術后癲癇持續(xù)發(fā)作的患者，內嗅皮質葉比例降低59%，顳下回組水平葉比例降低73%，顳極組水平葉比例降低43%，    島葉組水平葉比例降低69%。多元回歸分析顯示，對側顳葉葉比例（P=0.002）和癲癇持續(xù)時間（P=0.04）可預測術后癲癇發(fā)作的自由度，而年齡（P＞0.70）、癲癇發(fā)作時年齡（P＞0.50）不能預測。   

結論：顳葉癲癇患者術后持續(xù)癲癇發(fā)作與術前靜息態(tài)磁共振中較低的網絡整合和累及對側顳島葉皮質的情況相關。
    癲癇是一種常見的慢性神經系統(tǒng)疾病，約占總人口的1%，顳葉癲癇(TLE)是最常見的局灶性癲癇。盡管大多數TLE患者僅通過使用抗癲癇藥就可以保持無癲癇發(fā)作，但在藥物治療下，許多患者仍會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并希望從切除手術中受益。不幸的是，大約40%的難治性TLE患者在術后2年內仍有癲癇發(fā)作活動。   

目前，對切除手術的患者進行術前計劃需要進行多學科評估，包括臨床、電生理、神經精神和影像學評估。然而，這些因素在多大程度上可以預測術后癲癇發(fā)作的自由度尚不完全清楚。   

多年來，對難治性TLE手術結果的預后因素一直存在爭議，其中一些因素與術后癲癇自由發(fā)作關系密切，包括年齡小、短癲癇持續(xù)時間、發(fā)熱癲癇病史、單側發(fā)作間期癲癇樣放電、無全身性癲癇發(fā)作、有單側內顳葉硬化癥。盡管有這些報道，但這些因素中的大部分對預后的影響并沒有在大規(guī)模隊列研究中得到一致的證明。      

作者假設，與術后無癲癇發(fā)作的患者相比，前顳葉切除術后有癲癇發(fā)作的患者的術前靜息態(tài)功能網絡的整體和區(qū)域整合度更低。研究的目的是使用最小生成樹（MST）分析將術前靜息態(tài)功能網絡整合情況（通過fMRI進行測量）與難治性顳葉癲癇患者的術后預后相關聯(lián)。 MST分析是一種可靠的方法，利用該方法無需設置任意閾值即可提取網絡主干并捕獲網絡屬性的臨床相關變化。

 
材料與方法

患者

回顧性分析2010年3月至2013年4月在影像中心連續(xù)采集的40例難治性TLE患者的資料。如果被診斷為藥物難治性TLE，則納入研究。作為術前評估的一部分，患者進行高級神經影像學檢查，包括靜息態(tài)的fMRI成像。隨后，他們接受了單側前顳葉切除術。如果患者之前接受過神經外科手術，且腦部MRI顯示有局灶性病變（除內側顳葉硬化外），或者數據不可用，則排除在外。基于這些標準，無病人被排除在外。診斷基于綜合評估，包括長期視頻腦電圖監(jiān)測、MRI、神經心理測試、基于單光子發(fā)射CT的發(fā)作期或發(fā)作間期腦血流，以及氟18（¹⁸F）氟脫氧葡萄糖PET。術后用Engel癲癇手術量表進行評估。詳細的臨床資料見表1。

表1：定量連續(xù)變量為平均值，范圍在括號內。EEG=腦電圖，MTS=內側顳葉硬化。*其中恩格爾IB-D級4例，恩格爾II級7例，恩格爾III級5例，恩格爾IV級2例。

所有患者均由一名癲癇病學家（14年經驗）獨立進行臨床評估，該專家在評估時不知道影像學結果。   

參數   

磁共振成像采用3T磁共振裝置（Trio；西門子）和32通道頭顱線圈。(1)高分辨率T1 MPRAGE序列:（重復時間/回波時間，2530/1.74ms；翻轉角度，7°；矩陣，256×256×176；各向同性1mm體素）。(2)靜息態(tài)BOLD序列：（3000/30；翻轉角，85°；47層；72×72體素，各向同性3mm體素，160個時間點）。   

實驗范式   

每個病人都進行一次靜息態(tài)測試，在測試過程中，要求病人保持清醒并盡可能靜止，同時注視屏幕中央的視覺十字線，而不需要任何額外的任務指令。     

MRI預處理   

使用FreeSurfer 6.0開源軟件對每位患者的結構像進行了預處理。基于Desikan-Killany腦圖譜將T1數據分割成83個感興趣區(qū)域（ROI）（68個皮質，15個皮質下）。    

靜息態(tài)fMRI數據預處理包括：去除前4個時間點的數據、時間層校正、運動校正、功能/結構像配準、濾波（0.01~0.1Hz）、回歸噪聲（6個頭動參數、全腦平均/白質/腦脊液信號）、平滑（6mm平滑核）等。   

功能網絡分析   

功能網絡分析使用FreeSurfer 6.0和自定義Matlab腳本進行（圖1）。對于每個患者，提取每個ROI（通過FreeSurfer分割工具確定）的平均時間序列，計算ROI之間時間序列的Pearson相關性，最終生成83*83的功能連接矩陣。   

使用Matlab中的Prim算法從每個功能連接矩陣構造MST（最小生成樹）。 對于每個MST，計算葉分數（LF，Fraction of Leaves,葉子即度值=1的節(jié)點）和樹層次性（TH，Tree Hierarchy）；而對于每個節(jié)點，計算度值、偏心率（即，與任何其他節(jié)點的最大距離）、介中心性（BC）。TH（樹層次性）和BC的計算公式如下：

其中，TH：樹層次性；Number of Leaves，最小生成樹中的葉子節(jié)點數量；Number of Nodes，節(jié)點數量；BCmax，最小生成樹中的最大介中心性值；BC介中心性，一個節(jié)點作為其他節(jié)點間最短路徑樞紐的重要程度。此外，作者還計算了一個指標“葉比例”（LP，Leaf Proportion），用以表示一個節(jié)點是否為葉子節(jié)點。

圖1：分析方法概述。通過靜息態(tài)fMRI功能連接矩陣進行最小生成樹（MST）分析。圖中展示了一例Engel IA級術后結果，以及一例Engel IB至IV級術后結果的鄰接矩陣和力導向圖，葉子顏色為綠色，節(jié)點的大小與節(jié)點度成反比。 

編者注：最小生成樹（MST）算法是一種經典的圖論算法，用以確定一個加權無向連通圖的效率最高的主干。在常規(guī)的腦網絡圖論分析中，經常使用自定義的閾值來確定有意義的功能連接，而作者在這里使用了MST，避免了自定義閾值的問題?；?span>MST，作者計算了腦網絡的全局屬性：葉分數與樹層次性，這兩個指標越高，則意味著腦網絡的整合性越強；同時也計算了腦網絡的局部屬性：度值、偏心率、介中心性，這幾個指標都可以反映一個節(jié)點（腦區(qū)）的在腦網絡中的重要程度；此外，還計算了一個指標“葉比例”，即一個節(jié)點是否屬于葉子節(jié)點，從圖1中可以看出，Engel IA級患者葉子節(jié)點較多。

數據分析

在假設方差相等的情況下，使用雙樣本T檢驗比較Engel IA級手術結果患者和所有其他患者之間的網絡特性，而比較葉比例時則使用Barnard精確檢驗。在適用的情況下，使用FDR進行多重比較校正。

為了驗證一組解剖學上相鄰的ROI在兩組間的節(jié)點屬性上存在顯著差異的假設，作者進行了置換檢驗。由于本研究包括右顳葉受試者和左顳葉受試者，ROIs被重新標記為受影響的顳葉的同側或對側，而不是右或左。使用MVT工具包（Multimodality Visualization Tool）對結果進行可視化。

以患者年齡、癲癇持續(xù)時間、術前MRI掃描是否存在顳葉內側硬化、對側顳葉葉比例（CTLP）作為手術結果的預測因素，進行多因素logistic回歸分析。CTLP根據對側顳島區(qū)四個ROI(顳極、內嗅皮層、顳下回和島葉)的葉比例計算。構建了受試者工作特性曲線（ROC），計算了受試者工作特性曲線下面積(AUC)，并量化預測值。

MRI預處理、網絡分析和統(tǒng)計分析由一位了解患者情況的神經放射學家（醫(yī)學博士，7年經驗）完成。

結果

患者特征

40名患者（平均年齡34歲±15歲，21名女性）中，臨床因素，包括年齡、性別、癲癇發(fā)作年齡、癲癇持續(xù)時間、用手習慣和隨訪時間，無癲癇發(fā)作和術后持續(xù)癲癇發(fā)作患者的單變量分析無差異。此外，兩組患者術前發(fā)作和發(fā)作間期頭皮腦電圖的偏側性、頭顱術前結構MRI掃描中顳葉硬化的存在以及術后病理切片上結果沒有差異。

     功能性MRI整合網絡

     網絡總體特性與年齡、癲癇持續(xù)時間、性別或慣用手無關（P<0.05）。術后Engel IA級患者與所有其他患者之間存在差異（P = 0.01），癲癇持續(xù)發(fā)作患者的葉分數降低9％，樹層次性降低10％（圖2）。經校正后，節(jié)點特性沒有變化。

圖2：全局網絡屬性。葉分數（左）和樹層次性（右）的小提琴圖顯示了Engel IA級患者和所有其他患者（Engel IB至IV級）的差別。黑色?表示平均值。在癲癇持續(xù)發(fā)作的患者中，葉分數降低了9%，樹層次性降低了10%，無癲癇發(fā)作的患者與其他所有患者之間存在差異（P=0.01）。

然而，這兩組患者的對側島葉、顳極、內嗅皮質和顳下回的葉比例不同（P=0.04）。具體來說，持續(xù)性癲癇患者中這種特性在對側內嗅皮質降低59%（4/18例vs 12/22例），在對側顳下回降低73%（2/18例vs 9/22例），在對側顳極降低43%（7/18例vs 15/22例），在對側島葉降低69%（2/18例vs 8/22例）（圖3）。

圖3：局部網絡屬性。顯示了術后無癲癇發(fā)作（Engel IA級）和所有其他患者（Engel IB至IV級）的葉比例，這兩組患者之間存在差異（P=0.04）。持續(xù)性癲癇患者這一比例在對側內嗅皮質降低了59%（4/18 vs 12/22），在對側顳下回降低了73%（2/18 vs 9/22），在對側顳極降低了43%（7/18 vs 15/22），對側島葉降低69%（18例中2例，22例中8例）。

      癲癇持續(xù)時間（P = 0.04）和CTLP（對側顳葉葉比例）（P = 0.002）能夠通過多因素Logistic回歸分析預測手術結果，而患者年齡（P = 0.70）和癲癇發(fā)作年齡（P = 0.50）則不能。構建預測術后癲癇發(fā)作自由度的受試者操作特征曲線（ROC），計算包括CTLP和癲癇持續(xù)時間(AUC = 0.90)、CTLP (AUC = 0.83)、癲癇持續(xù)時間(AUC = 0.63)在內的AUC模型。（圖4）

圖4：多因素logistic回歸分析顯示癲癇持續(xù)時間（DUR）（P=0.04）和對側顳葉葉比例（CTLP）（P=0.002）可預測癲癇發(fā)作自由度。建立回歸模型時，使用的自變量包括：

（1）同時使用CTLP和癲癇持續(xù)時間；

（2）僅使用CTLP；

（3）僅使用癲癇持續(xù)時間。CTLP和癲癇持續(xù)時間模型的曲線下面積（AUC）為0.90，僅包括CTLP模型的曲線下面積為0.83，僅包括癲癇持續(xù)時間模型的曲線下面積為0.63。

討論

難治性顳葉癲癇（TLE）術后癲癇發(fā)作自由度高可能與這些因素有關:年齡小、短癲癇持續(xù)時間、發(fā)熱癲癇病史、單側發(fā)作間期癲癇樣放電、無全身性癲癇發(fā)作、有單側內顳葉硬化癥。盡管有相關報道，但這些因素在大型隊列研究中并未得到證明。作者假設，與術后無癲癇發(fā)作的患者相比，前顳葉切除術后仍繼續(xù)發(fā)作的患者的術前靜息態(tài)fMRI顯示網絡的整體和區(qū)域整合度更低。作者的結果表明，術前靜息態(tài)fMRI網絡整合情況與藥物難治性顳葉癲癇患者術后癲癇發(fā)作自由度相關。具體來說，在前顳葉切除術后持續(xù)癲癇發(fā)作的患者中，與術后無癲癇發(fā)作的患者相比，術前fMRI顯示葉分數降低了9%（P=0.01），樹層次性降低了10%（P=0.01）。此外，在持續(xù)癲癇發(fā)作的患者中，對側顳葉區(qū)的葉分數降低了43%-73%（P=0.04）。這表明，在術后持續(xù)癲癇發(fā)作的患者中，網絡結構的集中性和綜合性較差。

作者的研究證據支持靜息態(tài)fMRI在TLE患者的術前評估中的實用性，特別是作為預測手術結果的工具。He等人發(fā)現(xiàn)，以靜息態(tài)fMRI測量的丘腦“樞紐性”增加與TLE患者前顳葉切除術后持續(xù)癲癇發(fā)作活動有關。盡管在我們的研究中未觀察到涉及丘腦的連通性有顯著差異，但He等人確實發(fā)現(xiàn)，在前顳葉切除術后癲癇持續(xù)發(fā)作的患者中，丘腦的功能連通性增加主要發(fā)生在對側半球。這兩項研究的結果可能是互補的，可能反映了同一異常功能網絡的不同方面，導致術后癲癇持續(xù)發(fā)作。Morgan等的另一項研究使用了恢復狀態(tài)的功能連接和結構連接來建立一個無癲癇的連接模型，這是一個可以通過比較個體連接性來預測手術結果的標準。盡管Morgan等人的癲癇發(fā)作自由模型涉及到與對側ROI的功能連接的增加，但他們的模型僅限于假設有助于TLE癲癇發(fā)作的傳播網絡的16個ROI子集，而不是對整個大腦的分析。主要區(qū)別在于，本文作者使用了一個包含整個大腦的MST，從而避免了預先選擇任意閾值來確定哪些大腦區(qū)域在功能上是相連的。

還有人提出了一些假說來解釋進行了TLE切除手術后癲癇持續(xù)發(fā)作的病理生理學。這些假設包括：手術切除不足；雙重疾病的存在（即顳葉內側硬化和皮質病變）；與中顳疾病相似的隱匿性新皮質癲癇、顳葉癲癇或顳外癲癇；對側半球的復發(fā)。先前的研究通過多種方式對局灶性癲癇患者和健康對照受試者的結構和功能網絡進行了比較，結果一致顯示局灶性癲癇患者存在廣泛的網絡改變，包括去中心化和較低的間期整合。作者研究結果表明，在一些難治性TLE患者中，較低的神經網絡整合，特別是在對側半球，可能與持續(xù)的術后癲癇活動有關，這支持了對側受累作為一種潛在的病理生理機制的假設。Morell和deToledo-Morrel將局灶性癲癇患者累及對應對側腦區(qū)的繼發(fā)性癲癇發(fā)生現(xiàn)象描述為一種不適應性神經可塑性。這種所謂的鏡像聚焦現(xiàn)象被認為是由于癲癇發(fā)作活動通過連合或胼胝體纖維擴散到對側半球而引起的。這一現(xiàn)象已在動物癲癇模型中得到觀察，盡管其與人類受試者的相關性仍存在爭議。

盡管存在這一爭議，一些研究已經證實了TLE患者對側半球的解剖和代謝變化，并探討了這些變化與手術結果之間的關系。在術后癲癇持續(xù)發(fā)作的TLE患者中，觀察到了更大的涉及對側島葉的術前皮質變薄和涉及對側海馬的術后體積損失。這些研究輔之以18F-氟脫氧葡萄糖PET結果，顯示前顳葉切除術后持續(xù)癲癇發(fā)作的患者除了廣泛的顳外代謝異常，也有累及對側額島區(qū)。同時，質子（或1H）光譜結果顯示，TLE患者大腦代謝產物中有廣泛的對側顳葉和新皮質改變。

研究局限性：（1）本研究是在一個機構進行的，是一個相對較小的病人樣本，可能會引入潛在偏見。（2）本研究采用0.01hz-0.1hz的頻率范圍，并僅使用一個平滑核進行了分析。（3）無法評估靜息態(tài)fMRI數據與長期預后之間的關系，因為在分析時無法獲得長期隨訪數據。（4）本實驗關注的是TLE患者的網絡整合和手術結果之間的關系，沒有包括健康被試。
原文：Contralateral Preoperative Resting-State Functional MRI Network Integration Is Associated with Surgical Outcome in Temporal Lobe Epilepsy

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