失語癥的特征是部分或全部喪失口頭或書面溝通的能力。失語癥患者可能在說話、閱讀、寫作、識別物體名稱或理解他人所說的內(nèi)容方面存在困難。常見的失語癥是由腦損傷引起的，如在創(chuàng)傷事故或中風(fēng)時的大腦缺氧。它也可能是由腦瘤、阿爾茨海默病或腦炎等感染引起的。失語癥可能是暫時的，也可能是永久性的。失語癥不包括因失去肌肉控制而造成的語言障礙。失語癥可以根據(jù)其臨床表現(xiàn)或者受損部位進行分類，其中，原發(fā)性進行性失語癥（PPA）被定義為病人進行性、有限度的語言障礙，病程遷延多年，無占位病變、梗死或其他腦部病變可解釋其臨床表現(xiàn)，語言障礙為病程中唯一或突出的神經(jīng)系統(tǒng)異常。

PPA（原發(fā)性進行性失語癥）為少見的疾病，其神經(jīng)病理和病因?qū)W未明。這類病人表現(xiàn)為進行性語言障礙，同時合并視覺失認，空間損害或失用。病人的語言障礙可單獨存在數(shù)年，最終表現(xiàn)為癡呆。此組病人為一單獨的疾病或為癡呆的早期表現(xiàn)，尚有爭論。當(dāng)前的研究將PPA的診斷分為三個亞型：語法缺失型PPA（nfvPPA）、語義變異型PPA（svPPA）和少詞型PPA（lvPPA）。但是從目前的研究看，非流利/語法缺失原發(fā)性進行性失語癥(nfvPPA)的臨床表型是否因患者的母語不同而存在差異仍舊存在較大的差異。因此，來自意大利研究者對該問題進行了研究，成果發(fā)表在Neurology上。

在這項橫斷面研究中，作者分析了被診斷為nfvPPA的單語英語(nfvPPA- e)和意大利語(nfvPPA- i)的相關(guān)語音樣本，并將其與年齡、性別和微精神狀態(tài)考試分數(shù)進行了匹配?；颊哌€接受了全面的神經(jīng)心理測試。所有患者和兩組年齡匹配的健康對照組均接受了MRI掃描，掃描序列為3D T1加權(quán)序列。比較了兩組患者的語音測量和其他認知特征的差異。并且以腦灰質(zhì)體積為指標(biāo)，比較了各組與對照組的MRI指標(biāo)的差異。

與nfvPPA-E相比，nfvPPA-I的受教育年限更短，報告的疾病持續(xù)時間更短。兩組臨床診斷均有相似的局部萎縮。執(zhí)行評分，連接語音樣本分析顯示患者在非語言領(lǐng)域沒有差異，但是nfvPPA-E比nfvPPA-I有更多的語音歪曲，且nfvPPA-I在一些句法復(fù)雜性的測量中顯示得分更低。在語言測試方面，說意大利語的人在句法理解方面表現(xiàn)得更差。這些結(jié)果表明，不同語言背景的nfvPPA病人在口語產(chǎn)出的一些方面存在一定差異。 

研究背景:

以往研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性進行性失語癥（PPA）的三種變體在受影響的語言類型、萎縮的分布和病理學(xué)底物方面都有所不同。教育、雙語、農(nóng)村居住和母語的內(nèi)在方面都會影響神經(jīng)退行性疾病的語言癥狀。盡管目前相當(dāng)一部分語言學(xué)家研究主張的句法的普遍原則（universal grammar）在理論上限制了世界語言的變異，但現(xiàn)實中的世界語言，其變異是巨大的。不同語言間的差異體現(xiàn)在多個方面。

例如，已有研究發(fā)英語和意大利語之間的語音和正字法差異可能會影響閱讀障礙。因此，作者推測語言之間的發(fā)音和詞法上的差異可能會影響nfvPPA中的口語產(chǎn)出缺陷（這里集中指語音和句法缺陷）。例如，英語是日耳曼語系的語言，主要特征是頻繁的輔音簇； 意大利語是羅曼語語言，具有廣泛的輔音-元音音節(jié)結(jié)構(gòu)，輔音簇很少。另一方面，意大利語是一種高度綜合的語言，其特征是廣泛使用了屈折和派生形態(tài)，而英語相比于意大利語其保留的曲折派生形態(tài)已經(jīng)較少。這些語言本體的差異可能在同種疾病的表現(xiàn)中是存在較大的個體差異的。由于PPA診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是由以英語為母語的觀察者定義的，因此基于內(nèi)在語言特征的表型表現(xiàn)差異可能會導(dǎo)致誤診。

在這項研究中，作者比較了使用nfvPPA（語法缺失型PPA）診斷的單語英語和意大利語的口語語音樣本，并比較了兩個患者組之間的語音和語言錯誤模式。還分析了神經(jīng)解剖學(xué)差異。作者假設(shè)，盡管兩類語言的病人可能存在類似的大腦皮層損傷，但英語為nfvPPA的患者可能顯示出更多的語音歪曲和運動語音錯誤，而意大利患者可能表現(xiàn)出更多的形態(tài)句法困難。
研究方法
被試：

研究了38例nfvPPA患者（18名意大利人和20名英語人）。意大利米蘭圣拉斐爾醫(yī)院的神經(jīng)科前瞻性招募了講意大利語的nfvPPA患者（nfvPPA-I）。從在加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的記憶和衰老中心招募的44名nfvPPA病例中，選擇英語為英語的nfvPPA病人進行年齡，性別和微精神狀態(tài)檢查（MMSE），并與nfvPPA-I匹配。

本研究使用MMSE對研究組的嚴重程度進行匹配，MMSE是兩個研究點唯一可用的客觀測量方法。作者也報告了疾病持續(xù)時間，但與之不匹配，因為第一癥狀的識別，特別是微妙的語言障礙，是高度主觀的，可能受到各國教育水平和文化社會背景的影響。

兩個站點的其他納入標(biāo)準(zhǔn)包括：影像學(xué)支持的散發(fā)性nfvPPA1的臨床診斷，慣用右手，一種意大利語或英語的當(dāng)前和母語使用者，可從Western Aphasia Battery（WAB）獲得帶錄音的圖片描述，沒有靜音且足夠可理解的語音，以便可以確定大多數(shù)單詞的預(yù)期目標(biāo)。此外，如果患者患有嚴重的醫(yī)學(xué)疾病或物質(zhì)濫用，可能會干擾認知功能；任何其他系統(tǒng)性，精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。换蚱渌麑?dǎo)致局灶性或彌漫性腦損傷的原因，包括常規(guī)MRI引起的腦血管疾病，均將其排除在外。

患者接受了全面的評估，包括結(jié)構(gòu)化病史和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，神經(jīng)心理學(xué)測試，大量語言測試以及MRI檢查。臨床診斷基于病史，神經(jīng)病學(xué)評估和對神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的回顧（即常規(guī)MRI，CT和/或PET掃描）。在可行的情況下，通過腦脊液生物標(biāo)志物或淀粉樣蛋白PET提示非阿爾茨海默病病理。最終使用69位年齡和性別相匹配的右利手意大利語被試（n = 38）和右利手英語（n = 31）被試作為健康對照。健康對照者進行了包括神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)心理評估在內(nèi)的多維評估，并且僅在結(jié)果處于正常范圍內(nèi)時才包括在內(nèi)。

神經(jīng)心理評估              

在每個中心，nfvPPA患者接受一項綜合性的神經(jīng)心理學(xué)評估，如前所述，對意大利語和英語的被試進行評估（表1）。

語言評價包括CaGi測驗（nfvPPA-I）和波士頓命名測驗（nfvPPA-E）的15個項目的命名測驗；使用Pyramids and Palm Trees Test對客觀世界知識進行測試；CaGi測驗（nfvPPA-I）和WAB測驗（nfvPPA-E）中的單字理解和詞-圖匹配測試；標(biāo)記測驗（Token test）、BADA測驗（nfvPPA-I）和句法理解測試（nfvPPA-E）中句法復(fù)雜句子的視覺和聽覺理解測試；Aachener失語測驗（nfvPPA-I）和WAB測驗（nfvPPA-E）的亞測驗。

為了評估口語語音樣本，記錄患者的語音樣本，同時患者描述WAB的野餐圖片子測試的圖像。

表1原發(fā)進行性失語癥和健康對照患者的人口統(tǒng)計學(xué)，臨床和語言特征

語音樣本的定量分析

語音樣本是對WAB的野餐圖片的描述。對14位患者的指導(dǎo)如下：“看看這張照片，告訴我您所看到的，然后嘗試用句子表達。”語音樣本使用Audacity軟件（audacity.sourceforge.net）進行了錄音，并根據(jù)先前描述的定量程序進行了分析。作者研究了語音樣本的四個不同方面：

（1）語音速率和語音錯誤，（2）對流利性的其他干擾（3）詞匯內(nèi)容（4）句法結(jié)構(gòu)和復(fù)雜性，具體來說，記錄了以下度量：

1.語音速率和語音錯誤：樣本的總持續(xù)時間，暫停的持續(xù)時間，沒有暫停的樣本的持續(xù)時間，總字數(shù)，語音產(chǎn)生率（總單詞數(shù)/沒有暫停的樣本的持續(xù)時間），畸變，語音性偏語和新詞，運動語音率（[變形數(shù)/詞數(shù)]×100）

2.其他影響流暢度的因素：錯誤的開始，停頓的間歇，修復(fù)的序列，不完整的序列

3.詞匯內(nèi)容：開放類單詞，封閉類單詞，動詞，名詞，開放類比例（開放類單詞/封閉類單詞），動詞比例（動詞/動詞+名詞）

4.句法結(jié)構(gòu)和復(fù)雜性：發(fā)聲數(shù)（即，未被連續(xù)超過2秒的停頓打斷的單詞序列，其邊界可根據(jù)韻律提示確定；發(fā)聲則可對應(yīng)于一個單詞，一個短語，一部分短語或句子），句子數(shù)（即，至少包括一個主語和副詞的句法結(jié)構(gòu)），句子中的單詞數(shù)，平均句子長度（句子中的單詞數(shù)/句子數(shù)），句子的比例 （句子數(shù)/發(fā)聲數(shù)），嵌入數(shù)，詞法句法錯誤，語法產(chǎn)生率（句子中的詞數(shù)/詞數(shù)），詞法句法錯誤率（詞句法錯誤數(shù)/句子中的詞數(shù)），語義錯誤。       

 MRI采集
       在兩個中心，所有參與者均接受了腦部MRI掃描3D T1序列。

nfvPPA-I

使用3.0T掃描儀（Intera，飛利浦醫(yī)療系統(tǒng)，Best，荷蘭）進行腦MRI掃描。 獲得以下序列：3DT1加權(quán)快速場回波（重復(fù)時間[TR] 25 ms，回波時間[TE] 4.6 ms，翻轉(zhuǎn)角30,220個連續(xù)軸向切片，體素大小為0.89×0.89×0.8 mm，矩陣大小為256×256 ，視域[FOV] 230×182 mm 2）。
        FvPPA-E

使用1.5T（Magnetom VISION; Siemens，Munich，Germany），3.0T（Trio; Siemens）或4.0T Bruker（Billerica，MA）/ Siemens掃描儀進行腦MRI掃描。 采集以下序列：（1）1.5T掃描儀：T1加權(quán)體積磁化制備的快速采集梯度回波（MPRAGE）（TR 10 ms，TE 4 ms，翻轉(zhuǎn)角15，體素大小為1×1的154個連續(xù)冠狀切片 ×1.5毫米）; （2）3.0T掃描儀：T1加權(quán)體積MPRAGE（TR 23毫秒，TE 2.98毫秒，翻轉(zhuǎn)角9、160個連續(xù)矢狀切片，體素大小為1×1×1 mm，FOV 256×256 mm 2）; （3）4.0T掃描儀：T1加權(quán)體積MPRAGE（TR 2330 ms，TE 3 ms，翻轉(zhuǎn)角7、157個連續(xù)矢狀切片，體素大小為1×1×1 mm 3）。

MRI分析

進行了全腦和目標(biāo)區(qū)域（ROI）分析，以研究nfvPPA-E和nfvPPA-I與對照組以及彼此之間的潛在差異。對于該研究的神經(jīng)成像部分，研究中有1名nfvPPA-E和4名健康參與者意大利隊列未通過質(zhì)量檢查，因此被排除在分析之外。

基于體素的形態(tài)學(xué)（VBM）分析

結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)使用SPM12中的計算解剖工具箱（CAT12; dbm.neuro.uni-jena.de/cat）進行了預(yù)處理。使用MATLAB版本R2017b。CAT12將T1加權(quán)數(shù)據(jù)分割為灰質(zhì)（GM）、白質(zhì)或CSF（腦脊液），使用DARTEL方法將GM概率圖非線性歸一化到MNI空間，由從空間歸一化得出的變形的雅可比行列式進行調(diào)制，并用半峰全寬8mm的各向同性高斯核進行平滑。

ROI分析

對于每個參與者，提取了左側(cè)ROI中的平均GM量。 ROI從Juelich和哈佛-牛津地圖集（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/Atlases）獲得，并獨立于VBM結(jié)果并根據(jù)以前的證據(jù)進行選擇：左下額回的三角部，運動前皮層，前腦島，輔助運動前區(qū)（SMA），紋狀體，角和上頜神經(jīng)回，最后是扣帶后皮質(zhì)（PCC）作為控制區(qū)域。     

統(tǒng)計分析
      人口統(tǒng)計，臨床和認知數(shù)據(jù)

使用T檢驗?zāi)Ｐ突?/span>Fisher精確檢驗比較兩組之間的參與者特征。為了使各組之間的認知數(shù)據(jù)具有可比性，通過使用年齡，性別和教育匹配的健康意大利語和英語對照人群的規(guī)范化數(shù)據(jù)，將神經(jīng)心理學(xué)評估的原始績效得分轉(zhuǎn)換為z得分。從語音樣本中提取的量度在各組之間進行了比較，作為原始分數(shù)來說明患者的受教育年限。       

MRI數(shù)據(jù)       

VBM分析使

用全腦基于體素的2×2方差分析（ANOVA）對平滑調(diào)制的GM 進行統(tǒng)計，每個因子2個水平（因子1為站點水平，因子2為組水平= nfvPPA，健康對照組），包括年齡，性別，全腦總GM量和MRI掃描儀類型（3.0T Philips； 1.5T和3.0T Siemens； 4.0T Bruker / Siemens）作為協(xié)變量。將每組患者與匹配的健康對照組進行比較，并進行組×位點交互作用以研究美國和意大利患者組之間的差異。在使用FWE控制一類錯誤后，將統(tǒng)計閾值應(yīng)用于p <0.05，使用了基于cluster的FWE多重比較校正，k> 100。       

ROI分析

使用MATLAB（統(tǒng)計和機器學(xué)習(xí)工具箱），針對年齡，性別，全腦總GM體積和掃描儀類型作為協(xié)變量，針對每個ROI運行2×2 ANOVA因子設(shè)計（與VBM相同）。進行了與VBM相同的對比。統(tǒng)計閾值設(shè)置為未經(jīng)校正的p <0.05，并且進行Bonferroni校正，以便在執(zhí)行的測試數(shù)量上進行多次比較（即10個，每個ROI一次；將校正后的p值設(shè)置為0.005[0.05 / 10]）。
研究結(jié)果

人口統(tǒng)計，臨床和認知數(shù)據(jù)

表1顯示了人口統(tǒng)計，臨床和認知數(shù)據(jù)。在評估整體認知（MMSE），記憶力和執(zhí)行功能的測試中，對患者組的年齡，性別和表現(xiàn)進行匹配（表1）。 nfvPPA-E的病程更長，而nfvPPA-I的受教育年限較短，并且在評估句法理解力的測試中表現(xiàn)較差（表1）。各組之間的其余語言特征相似。表2顯示了關(guān)聯(lián)語音產(chǎn)生的定量特征。 

nfvPPA-E表現(xiàn)出更高的讀音扭曲數(shù)量和更高的運動語音速率，而nfvPPA-I表現(xiàn)出更高數(shù)量的語音偏執(zhí)和發(fā)聲，并減少了平均句子長度（表2）。關(guān)于扭曲，nfvPPA-E總共產(chǎn)生了187扭曲。在可識別的單詞（n = 158）中，140個（89％）是輔音（單音或成簇）扭曲，其余是元音扭曲。nfvPPA-I共產(chǎn)生了10個扭曲;其中可歸因于可識別的單詞（n = 6），都是輔音（單音或簇音）發(fā)音扭曲。
核磁共振
   VBM分析

表3和圖1顯示了與對照組相比，失語癥病人組患者的GM減少。在這兩組中，患者在下額回，SMA前，中央前回，丘腦，島狀和海馬區(qū)的小腦部的左眼半球萎縮。萎縮也延伸到nfvPPA-I的左尾狀核和nfvPPA-E的左中后回。我們沒有發(fā)現(xiàn)組×位點之間的顯著交互作用，因此未觀察到患者組之間的差異。

ROI分析

表4和圖2顯示了與對照組相比患者的ROI體積減少。在組別主效應(yīng)中，患者的左額下三角部，前運動皮層，前腦島，前SMA，角回和紋狀體的GM體積均減少。其余的ROI體積，包括PCC，與健康對照組的相似。沒有觀察到組×位點的交互作用。

討論              

作者比較了兩組以意大利語或英語為母語的nfvPPA患者，目的是評估語言特異性表型差異的存在。在連接語音樣本中，nfvPPA-E表現(xiàn)出較高的語音扭曲率。nfvPPA-I減少了句子的平均長度，在句法理解上表現(xiàn)出更大的困難。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在有類似認知障礙、疾病嚴重程度和腦萎縮的患者身上，同時控制了教育水平的差異。這些結(jié)果強調(diào)了在評估神經(jīng)再生障礙患者時考慮語言和文化差異的必要性，并表明由英語患者的癥狀定義的PPA診斷標(biāo)準(zhǔn)對于診斷說其他語言的個體可能不太有效。

表2語言樣本分析的數(shù)量特征

表3基于體素的形態(tài)學(xué)分析

作者觀察到，與英語口語患者相比，NFVPPA-I通過限制句子中的單詞數(shù)量，即使在控制了教育水平之后，也顯示出語言產(chǎn)生的復(fù)雜性的降低。

圖1與健康對照組相比，nfvPPA患者的體素形態(tài)計量學(xué)檢測到灰質(zhì)萎縮

在目前的研究中，與nfvPPA-E相比，nfvPPA-I受教育年限更短，報告的疾病持續(xù)時間更短（盡管疾病嚴重程度相似）。受教育程度是所謂認知儲備的主要決定因素之一，影響疾病的持續(xù)時間和嚴重程度。雖然這種差異會影響分析結(jié)果，但作者的主要發(fā)現(xiàn)表明，文化程度較低的群體（意大利群體）表現(xiàn)出較溫和的運動性言語障礙，在某些情況下，缺乏運動性言語障礙。

由于患者在年齡和一般疾病嚴重程度（MMSE）上明確匹配，因此作者的研究無法提供有關(guān)我們兩個實驗組中認知儲備的性質(zhì)的證據(jù)。可以假設(shè)教育對認知和疾病進展的影響，因為意大利語為母語的人群在較短時間內(nèi)達到了與美國人群相似的疾病嚴重程度。但是，不能排除對癥狀發(fā)作的高度主觀估計有偏見，或者nfvPPA-I在句法產(chǎn)生上的較低表現(xiàn)是由于其較低的學(xué)歷造成的。

表4 ROI分析結(jié)果

圖2 ROI分析結(jié)果圖，患者組VS對照組

總結(jié)：

作者指出，當(dāng)前PPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于英語患者中的缺陷。結(jié)果，該標(biāo)準(zhǔn)可能無法完全捕獲非英語母語人士的語音和語言變化。具體而言，當(dāng)滿足兩種主要特征中的一種時，即滿足nfvPPA診斷，其中一種便是語言生產(chǎn)中的語法缺陷和運動言語缺陷（言語失語和構(gòu)音障礙）的存在。

從本研究出發(fā)，本研究中介紹的大多數(shù)意大利病例仍僅滿足這些核心特征之一（語法不佳，而不是都滿足）。這些結(jié)果表明，有必要定義或完善與患者的母語和口頭語言有關(guān)的特定語言特征（和標(biāo)準(zhǔn)）。結(jié)果表明，相似的腦萎縮模式可能與不同的癥狀相關(guān)，這可能是母語特征造成的。因此，將當(dāng)前PPA亞變型診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于具有與英語不同語言的患者，可能會導(dǎo)致誤診或至少造成診斷混亂。

例如，在象形文字（例如中文）中，正字法的語義錯誤（而不是失語）可能是svPPA的第一個跡象，而語法錯誤可能在具有復(fù)雜的句法結(jié)構(gòu)（例如法語或意大利語）的lvPPA語言的患者中更為常見。該文章是強調(diào)這些差異的第一個嘗試，作者希望它能激發(fā)國際合作研究，從而開發(fā)出針對特定語言的測試和診斷工具。

總而言之，這項研究揭示了母語與PPA的表型和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性，以及在診斷過程中需要考慮文化和語言特有的影響。
原文：Speech production differences in English and Italian speakers with nonfluent variant PPA

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