目的：顳葉癲癇（TLE）對(duì)皮層下喚醒結(jié)構(gòu)的影響仍未完全被了解。在這篇文章中作者評(píng)估了TLE中的丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)的功能連接性，并檢查了癲癇術(shù)后的變化。

方法：收集26名成年TLE患者和26名對(duì)照組，并使用靜息態(tài)功能核磁共振成像(fMRI)來評(píng)估丘腦(整個(gè)丘腦和19個(gè)雙側(cè)丘腦核團(tuán))與新皮層和腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ARAS)之間的功能連接情況。19位患者完成術(shù)后1年的影像學(xué)檢查，并與術(shù)前進(jìn)行了比較。

結(jié)果：術(shù)前，TLE患者有異常的丘腦-枕葉功能連接，與對(duì)照組相比，fMRI結(jié)果顯示內(nèi)側(cè)外側(cè)(CL)核與枕葉內(nèi)側(cè)之間失去了正常的負(fù)相關(guān)(p < 0.001，配對(duì)t檢驗(yàn))。與對(duì)照組相比，患者的ARAS與CL之間的連接有異常，同側(cè)丘腦內(nèi)連通性較低，且同側(cè)丘腦體積較小(p < 0.05，配對(duì)t檢驗(yàn))。腦干-丘腦的連接異常與視覺空間注意力受損有關(guān)（ρ= ?0.50，p = 0.02，斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)），而丘腦內(nèi)的連通性降低和體積減小與高頻的意識(shí)保留癲癇發(fā)作頻率有關(guān)（p < 0.02，Spearman等級(jí)相關(guān)）。癲癇手術(shù)后，癲癇發(fā)作改善的患者丘腦-枕葉和腦干-丘腦的連接部分恢復(fù)，其值與對(duì)照者更為相似（p <0.01，方差分析）。本文發(fā)表在Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry雜志。

結(jié)論：總的來說，TLE患者丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)連接受損，可能與視覺空間注意力有關(guān)，成功的癲癇術(shù)后這些障礙可能會(huì)有恢復(fù)部分。因此，丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)功能障礙可能是TLE發(fā)病的原因之一。

簡介

顳葉癲癇(TLE)是最常見的癲癇類型，40%的患者有源自顳葉邊緣結(jié)構(gòu)的藥物抵抗性癲癇。在耐藥性TLE中，60%-70%的患者術(shù)后無自由癲癇發(fā)作。顳葉癲癇雖然是一種局灶性癲癇，但它會(huì)引起廣泛的功能和結(jié)構(gòu)損傷，而這些改變不能用顳葉或邊緣結(jié)構(gòu)的異常來解釋。作者假設(shè)TLE反復(fù)發(fā)作的局灶性癲癇可能引起皮層下覺醒網(wǎng)絡(luò)的異常變化，使覺醒結(jié)構(gòu)（如丘腦和新皮層）之間的連接紊亂，這可能會(huì)導(dǎo)致TLE常見的神經(jīng)心理缺陷。最近，根據(jù)磁共振成像結(jié)果顯示腦干上升網(wǎng)狀激活系統(tǒng)（ARAS）結(jié)構(gòu)和新皮質(zhì)之間的連接紊亂與TLE有關(guān)，而這些連接干擾又可能與神經(jīng)認(rèn)知有關(guān)。研究還表明，癲癇手術(shù)后無癲癇發(fā)作的TLE患者ARAS（新皮層和腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)）與新皮層之間的連接恢復(fù)，但是其他具有興奮性突起的皮質(zhì)下覺醒中心（如丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)）的作用未在TLE的術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行研究。

丘腦髓板內(nèi)核群彌散性投射到皮層，是維持覺醒和神經(jīng)認(rèn)知功能的中樞。尤其值得關(guān)注的是丘腦中央外側(cè)核（CL），它是最大的丘腦髓板內(nèi)核，在意識(shí)和視空間注意中起著重要作用。丘腦中央外側(cè)核（CL）從正中核（MR）和臂旁核（PBC）兩個(gè)腦干ARAS結(jié)構(gòu)接受密集的信息輸入，CL廣泛投射到枕葉內(nèi)側(cè)區(qū)域，包括視覺皮層。丘腦-枕葉連接性與后主導(dǎo)節(jié)律相關(guān)，后主導(dǎo)節(jié)律是健康休息狀態(tài)成人腦電圖(EEG)的一個(gè)標(biāo)志，但在癲癇患者中速度減慢。此外，在嚙齒動(dòng)物癲癇模型中，CL的異?；顒?dòng)與邊緣癲癇發(fā)作期間的行為停止和異常的新皮質(zhì)活動(dòng)有關(guān)。雖然癲癇患者的丘腦喚醒系統(tǒng)功能存在一些異常跡象，癲癇發(fā)作對(duì)丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)的長期影響及其潛在的臨床意義在TLE中仍不清楚。在本研究中，作者將使用MRI檢查顳葉癲癇患者的丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)功能連接，將各參數(shù)與重要的臨床變量如視空間注意力聯(lián)系起來，再評(píng)估癲癇手術(shù)后丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)連接的變化。

材料與方法

受試者

參與者包括從2012年到2016年在Vanderbilt大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受癲癇手術(shù)評(píng)估的26名TLE成年患者。

這些患者通過神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、神經(jīng)外科醫(yī)師、神經(jīng)心理學(xué)家和其他從業(yè)人員在內(nèi)的多學(xué)科檢測(cè)合作，再根據(jù)機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)臨床護(hù)理確定了顳葉TLE的診斷。包括詳細(xì)的病人病史，癲癇發(fā)作癥狀學(xué)分析，解剖MRI，住院病人視頻腦電圖，正電子發(fā)射斷層掃描，功能MRI (fMRI)或Wada測(cè)試的雄辯皮層功能定位，以及由有執(zhí)照的神經(jīng)心理學(xué)家進(jìn)行的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試?；谶@些測(cè)試，多學(xué)科的癲癇委員會(huì)有信心推薦在沒有顱內(nèi)腦電圖監(jiān)測(cè)的情況下進(jìn)行TLE手術(shù)。25例患者進(jìn)行了癲癇手術(shù)，其中19例患者在手術(shù)后35.7±13.8個(gè)月進(jìn)行第二次研究。另外，招募了26名健康對(duì)照者，并根據(jù)年齡(±3歲)、性別和用手習(xí)慣分別與患者配對(duì)(Table 1)。

表1參與者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和疾病因素

對(duì)于連續(xù)變量，數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法為配對(duì)t檢驗(yàn)。對(duì)于分類變量，數(shù)據(jù)用N（％）表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法為χ2。TLE術(shù)前患者為N=26以及N = 26例對(duì)照，以及隨訪N = 19例術(shù)后患者。

ATL，顳葉前切除術(shù)； FACS，局灶性有意識(shí)癲癇發(fā)作；FBTC，雙邊強(qiáng)直性陣攣性（繼發(fā)性）癲癇發(fā)作；FICS，局灶性無意識(shí)性癲癇發(fā)作；局灶性至雙側(cè)強(qiáng)直陣攣性（繼發(fā)性）癲癇；MTS，顳葉內(nèi)側(cè)硬化；SAH，選擇性杏仁核海馬切除術(shù)。

成像

使用Philips Achieva 3T磁共振，32通道頭顱線圈。成像包括：

 （1）三維T1加權(quán)全腦圖像，用于受試者間標(biāo)準(zhǔn)化和組織分割（梯度回波、TR/ TE：9.10/4.60 ms、192次激發(fā)、翻轉(zhuǎn)角度8°、矩陣256×256、體素1×1×1mm³）; 

（2）二維T1加權(quán)軸向圖像，可對(duì)功能和結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行配準(zhǔn)（1×1×4 mm³）； 

（3）兩個(gè)靜息閉眼狀態(tài)10分鐘的T2*加權(quán)BOLD-fMRI圖像：FOV 240 mm，TE 35 ms，TR 2s，34層，層厚/層間距：3.50mm/ 0.50mm，矩陣80×80，體素3.0×3.0×4.0mm³。
   感興趣區(qū)   

用于連通性測(cè)量的感興趣區(qū)域（ROI）包括105個(gè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域（來自Harvard-Oxford atlas (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)，包括整個(gè)丘腦mask。在計(jì)算整個(gè)丘腦的連通性時(shí)使用了Harvard-Oxford atlas全丘腦mask。對(duì)于枕葉區(qū)域，定義為枕葉內(nèi)側(cè)，包括雙側(cè)楔葉皮質(zhì)、距狀溝內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、舌回、枕葉梭狀回、枕極、距狀溝上皮質(zhì)，而外側(cè)枕葉包括雙側(cè)下外側(cè)枕葉皮質(zhì)和上外側(cè)枕葉皮質(zhì)。此外，在Morel立體定向圖譜指導(dǎo)下，使用分層活動(dòng)形態(tài)模型在T1 MRI上分割雙側(cè)23個(gè) (共46個(gè))丘腦內(nèi)核，并為每個(gè)參與者創(chuàng)建自定義丘腦圖譜。其中4個(gè)丘腦內(nèi)核的mask小于2個(gè)fMRI體素(參與者的平均值)，因此被排除，留下雙側(cè)19個(gè) (共38個(gè))丘腦內(nèi)核。最后，根據(jù)已知的MR/PBC與丘腦內(nèi)的投射關(guān)系，檢查了結(jié)合the Harvard Ascending Arousal Network Atlas的MR和PBC的ARAS（新皮層和腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)）核的ROI。   

功能連接分析   

fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理采用SPM12和 MATLAB 2017a  。預(yù)處理步驟包括層間校正、運(yùn)動(dòng)校正、使用回顧性圖像校正對(duì)呼吸和心臟噪聲的校正、分割白質(zhì)灰質(zhì)和腦脊液，并按照蒙特利爾神經(jīng)研究所的模板進(jìn)行空間標(biāo)化。SPM用于皮層/皮質(zhì)下圖譜的標(biāo)準(zhǔn)化，并通過T1-MRI對(duì)fMRI進(jìn)行校正。fMRI在0.0067和0.1HZ之間進(jìn)行帶通濾波。對(duì)于每個(gè)參與者的兩個(gè)功能磁共振，通過每個(gè)區(qū)域的時(shí)間序列與六個(gè)運(yùn)動(dòng)時(shí)間序列（三個(gè)平移：x，y，z和三個(gè)旋轉(zhuǎn)：圍繞X軸旋轉(zhuǎn)，圍繞Y軸旋轉(zhuǎn)，圍繞Z軸旋轉(zhuǎn)）之間的皮爾遜相關(guān)，計(jì)算出上述ROIs之間的功能連接性。每個(gè)參與者進(jìn)行Pearson相關(guān)系數(shù)的Fisher z變換，并在兩個(gè)fMRI sessions中取平均值。使用CONN工具箱17(https://www.nitrc.org/projects/conn/)可視化參與者組之間的功能連接差異。根據(jù)致癇側(cè)的功能圖像進(jìn)行定位，并在對(duì)照組中進(jìn)行相同的定位。                                      

體積計(jì)算   

使用多圖譜方法將T1加權(quán)圖像分成多個(gè)區(qū)域，之前已對(duì)此技術(shù)細(xì)節(jié)進(jìn)行了描述。目視檢查所有分割的準(zhǔn)確性，并且未發(fā)現(xiàn)明顯的缺陷。根據(jù)該分析，計(jì)算丘腦的體積。   

神經(jīng)心理表現(xiàn)和癲癇資料   

參與者統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和患者癲癇資料——包括癲癇發(fā)作類型和頻率、癲癇持續(xù)時(shí)間、雙側(cè)強(qiáng)直發(fā)作(繼發(fā)性全身性發(fā)作)的病史、致癇側(cè)、抗癲癇藥物劑量和顳葉內(nèi)側(cè)硬化(MTS)的MRI證據(jù)——通過治療癲癇學(xué)家的臨床評(píng)估確定(表1)。對(duì)于術(shù)后成像的患者，在術(shù)后MRI時(shí)，由癲癇學(xué)家使用Engel分類進(jìn)行臨床評(píng)估，確定癲癇的預(yù)后。此外，有執(zhí)照的神經(jīng)心理學(xué)家還對(duì)患者進(jìn)行了術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。盡管個(gè)體測(cè)試間存在一定差異（請(qǐng)參見之前的完整描述），鑒于丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)在視覺空間注意力中的潛在作用，對(duì)患者均進(jìn)行了追蹤試驗(yàn)A部分，這一點(diǎn)特別引起關(guān)注。一名患者無法獲得的神經(jīng)心理學(xué)報(bào)告，因此，該患者被排除在神經(jīng)認(rèn)知分析之外。   

統(tǒng)計(jì)分析   

參數(shù)檢驗(yàn)用于正態(tài)分布數(shù)據(jù)，其定義為安德森-達(dá)令檢驗(yàn)。術(shù)前患者與對(duì)照組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行連續(xù)變量比較，分類變量采用χ2進(jìn)行比較。采用配對(duì)t檢驗(yàn)和事后Bonferroni-Holm校正進(jìn)行多重比較，以比較術(shù)前患者和對(duì)照組之間的功能連接，比較每個(gè)患者和各自匹配的對(duì)照組之間的連接差異情況。方差分析(ANOVA)和Fisher’s事后最小顯著差異(LSD)，用于比較術(shù)前患者、術(shù)后患者和對(duì)照組參與者之間的功能連接。采用Spearman等級(jí)相關(guān)來比較功能連接、神經(jīng)心理測(cè)試、疾病資料和丘腦體積。采用MATLAB 2017a和SPSS V.23軟件(Armonk, NY, USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。     

結(jié)果   

TLE患者的正常丘腦-枕葉功能相關(guān)性消失 

在評(píng)估丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)之前，先檢查了TLE的術(shù)前患者與健康對(duì)照者之間整個(gè)丘腦與額葉、枕葉、頂葉或顳葉之間的整體功能連接是否存在差異。丘腦和枕葉fMRI功能連接間通常呈負(fù)相關(guān)，且在對(duì)照組中也觀察到了這種負(fù)相關(guān)，但這種負(fù)相關(guān)連接在患者致癇側(cè)或?qū)?cè)中均不存在（圖1A；配對(duì)t檢驗(yàn)，Bonferroni-Holm校正，p <0.01）。在對(duì)患者和對(duì)照組丘腦功能連接的體素比較中，患者丘腦連接的改變主要發(fā)生在枕內(nèi)側(cè)葉的兩側(cè)，而在枕外側(cè)葉或其他葉中沒有發(fā)現(xiàn)連接的差異(圖1b)。這些發(fā)現(xiàn)提示了TLE中丘腦和枕葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)之間的整體連接異常。

圖1與對(duì)照組相比，患者失去了負(fù)相關(guān)的丘腦-枕葉功能連接。

(A)與對(duì)照組相比，TLE患者的丘腦-枕葉平均功能連接更多，而額葉、頂葉或顳葉的丘腦-皮層連接未發(fā)現(xiàn)差異。

(B)顯示皮質(zhì)表面視圖，顯示TLE患者中以雙側(cè)丘腦為起點(diǎn)播散，枕葉內(nèi)側(cè)的功能連接增加。數(shù)據(jù)代表種子到體素的功能連接圖（雙變量相關(guān)），比較術(shù)前患者與匹配的對(duì)照組對(duì)象的fMRI（配對(duì)t檢驗(yàn)，簇閾值p <0.05，FDR校正）。正對(duì)比顯示，灰質(zhì)在負(fù)對(duì)比下連通性沒有降低。對(duì)于TLE患者，fMRI在致癇側(cè)進(jìn)行定向，并相應(yīng)地翻轉(zhuǎn)了匹配的對(duì)照。N=26例術(shù)前TLE患者和26例對(duì)照組患者。

中柱表示中值，框底和框頂分別表示第25和第75個(gè)百分位，虛線頂點(diǎn)表示數(shù)據(jù)極值。A:前; C:對(duì)側(cè); FDR:錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率; I:同側(cè); P:后面; TLE:顳葉癲癇。 

    TLE患者對(duì)丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)連通性的影響

    接下來，作者研究了單個(gè)丘腦核與枕葉內(nèi)側(cè)之間的連接，特別關(guān)注了丘腦中央外側(cè)核CL(圖2中突出顯示的部分)，因?yàn)樗?b>視覺空間注意力方面的潛在作用，并且它可能參與了癲癇邊緣網(wǎng)絡(luò)。在這些分析中，使用了19個(gè)雙側(cè)(共38個(gè))丘腦核的自定義圖譜(圖2)。結(jié)果顯示，對(duì)照組CL和枕葉內(nèi)側(cè)之間存在正常的負(fù)相關(guān)，而TLE患者則沒有這種相關(guān)性(圖3a；p<0.001，配對(duì)t檢驗(yàn)，未校正)?？偟膩碚f，在雙側(cè)丘腦核中，CL顯示出患者與對(duì)照組在枕葉中葉連通性上的最大差異。鑒于CL是一個(gè)對(duì)維持皮質(zhì)激活和覺醒很重要的層內(nèi)核，主要的傳入投射起源于MR/PBC腦干ARAS核，因此接下來測(cè)量了所有參與者中MR/PBC和CL之間的功能連接。與對(duì)照組相比，TLE患者的MR/PBC和CL之間的功能連接發(fā)生了改變，在患者中觀察到更多的陽性連接(圖3b；p=0.003，配對(duì)t檢驗(yàn)，未校正)。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明了TLE中的丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)存在異常連接。此外，為了確保研究結(jié)果的可靠性，作者檢查了術(shù)前患者和相匹配的對(duì)照組的第一和第二靜息態(tài)期的功能連接值的相關(guān)性。結(jié)果提示，每個(gè)靜息狀態(tài)下的丘腦連通性（整個(gè)丘腦和CL）均相關(guān)（ρ= 0.54–0.78，Spearman’s rho，p <0.01）。同時(shí)還針對(duì)每個(gè)靜息態(tài)重復(fù)了術(shù)前患者與匹配對(duì)照的連通性測(cè)量值的比較，提示與前面具有相同的關(guān)系（配對(duì)t檢驗(yàn)，p <0.01）

圖2：圖中所示的是活動(dòng)形態(tài)模型的丘腦圖，左上為23個(gè)雙側(cè)丘腦內(nèi)核(共46個(gè)核)。排除4個(gè)掩膜小于2個(gè)體素的核團(tuán)，使用19個(gè)雙側(cè)核(共38個(gè))進(jìn)行分析。MRI冠狀面、矢狀面和軸面顯示相同的圖譜，該圖譜覆蓋在標(biāo)準(zhǔn)的蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所的空間大腦上，每個(gè)核都用顏色勾勒出輪廓。在冠狀面、矢狀面和軸面中，CL層內(nèi)丘腦核團(tuán)以藍(lán)色和綠色顯示。對(duì)于涉及整個(gè)丘腦的分析，使用哈佛-牛津圖譜里的整個(gè)丘腦，使用進(jìn)行連接分析時(shí)，則使用CL標(biāo)識(shí)。CL：丘腦中央外側(cè)核。

圖3 TLE患者表現(xiàn)為丘腦連接紊亂，同側(cè)丘腦體積減少。

(A)與對(duì)照組相比，患者表現(xiàn)出CL丘腦內(nèi)核與枕葉內(nèi)側(cè)之間負(fù)連接的缺失。

(B)與對(duì)照組相比，患者CL和MR/PBC之間的功能連接異常增強(qiáng)。

(C)與對(duì)照組相比，患者表現(xiàn)出丘腦內(nèi)連通性下降和（D)丘腦體積減少。

(E, F)對(duì)于患者，而不是對(duì)照組，表現(xiàn)出體積大的丘腦與較高的丘腦內(nèi)連接相關(guān)。26例術(shù)前TLE患者和26例對(duì)照組患者。（配對(duì)t檢驗(yàn)*p<0.01，與Bonferroni-holm校正配對(duì)t檢驗(yàn)**p<0.05，與Bonferroni-holm校正spearman’s Rho ***p<0.05）。中間條顯示中位數(shù)，底部和頂部分別表示第25和75個(gè)百分位數(shù)。CL：中央外側(cè)核；MR：正中核；PBC：臂旁核；TLE，顳葉癲癇。
    TLE患者同側(cè)丘腦內(nèi)連通性降低和丘腦體積減小   

接下來:    

(1)評(píng)估了丘腦內(nèi)連接，將其定義為丘腦每側(cè)19個(gè)獨(dú)立丘腦核之間的平均功能連接(圖2)。與致癇側(cè)同側(cè)對(duì)照組相比，TLE患者的丘腦內(nèi)連通性降低 (p=0.04)，但對(duì)側(cè)的丘腦內(nèi)連通性無明顯差異(圖3C; p=0.10，配對(duì)t檢驗(yàn)和Bonferroni-Holm校正)。   

(2)丘腦體積的比較。   

1、患者致癇側(cè)丘腦體積比對(duì)照組小(p=0.02)，而對(duì)側(cè)丘腦體積則無差異(圖3D;p=0.26，配對(duì)t檢驗(yàn)和Bonferroni-Holm校正)。   

2、由于先前的研究已經(jīng)描述了有MTS的TLE患者和沒有MTS的TLE患者在丘腦萎縮方面的差異，因此作者也比較了這些組之間的丘腦體積。MTS患者同側(cè)丘腦體積(N=19, 6986±838.7 mm³，MD±SD)與沒有MTS患者(N=7, 6922.9±596.1 mm³)無差異(p=0.85，非配對(duì)t檢驗(yàn))。在對(duì)側(cè)也沒有發(fā)現(xiàn)MTS患者(7310.2±888.0 mm³)與沒有MTS患者(7098.7±691.7 mm³)丘腦體積的差異（p=0.57，非配對(duì)t檢驗(yàn)）。  

（3）在同側(cè)（圖3E）和對(duì)側(cè)（圖3F）丘腦中，較高的丘腦內(nèi)連通性與患者的丘腦容量相關(guān)

（同側(cè)ρ= 0.48，p = 0.02；對(duì)側(cè)ρ= 0.46，p = 0.03；Spearman`s rho與Bonferroni-Holm校正），但在對(duì)照組中則不然（同側(cè)ρ= 0.13，p = 0.52；對(duì)側(cè)ρ= 0.04，p = 0.81；Spearman`s rho與Bonferroni-Holm校正）。同側(cè)或?qū)?cè)丘腦體積均與枕葉連接性無關(guān)(ρ= 0.13-0.17,p =0.39-0.51, Spearman’s  rho)。 

（4）此外，為了確保丘腦內(nèi)連通性不只是丘腦體積的簡單反映，作者在40個(gè)對(duì)照組中檢測(cè)了丘腦內(nèi)連通性與丘腦體積的相關(guān)性。在對(duì)照組中, 左丘腦體積與左丘腦內(nèi)連通性不相關(guān)（ρ= 0.20 p = 0.19，Spearman's rho），右丘腦容量與右丘腦內(nèi)連通性不相關(guān)（ρ= 0.27，p = 0.09，Spearman's rho） 。這些結(jié)果進(jìn)一步表明TLE患者的丘腦功能和結(jié)構(gòu)的異常，特別是在致癇區(qū)的同側(cè)。    

 腦網(wǎng)絡(luò)改變與臨床的關(guān)聯(lián)   

接下來，作者檢查了術(shù)前TLE患者的丘腦網(wǎng)絡(luò)障礙與與視覺空間注意和癲癇嚴(yán)重程度相關(guān)的臨床變量之間的潛在關(guān)聯(lián)。正中核（MR）/臂旁核（PBC）和CL間較高的正向連通性（即，距健康對(duì)照值更遠(yuǎn)的異常連通性）與的視覺空間注意力測(cè)試A部分的較低百分位數(shù)相關(guān)（ρ= 0.50，p = 0.02）， CL和枕葉內(nèi)側(cè)之間的關(guān)系與追蹤試驗(yàn)A部分得分無關(guān)（ρ= -0.09，p = 0.67，Spearman’s rho，Bonferroni-Holm矯正）。在評(píng)判疾病的嚴(yán)重程度時(shí)，局灶性有意識(shí)癲癇發(fā)作（FACS）或局灶性無意識(shí)性癲癇發(fā)作（FICS）的頻率均與MR/PBC和CL之間以及CL與枕葉內(nèi)側(cè)之間的連通性無關(guān)（ρ=-0.29–0.08，p = 0.28–0.78，Spearman’s rho，Bonferroni-Holm校正）。但較高的FACS頻率與同側(cè)丘腦內(nèi)較低的連通性（ρ= -0.55，p <0.01）和對(duì)側(cè)丘腦內(nèi)較低的連通性（ρ= -0.58，p <0.01，Spearman’s rho，Bonferroni-Holm校正）相關(guān)，并且與較小同側(cè)丘腦的體積（ρ=-0.50，p = 0.02）和對(duì)側(cè)丘腦的體積（ρ= ?0.50，p = 0.01，Spearman’s rho和Bonferroni-Holm矯正）相關(guān)。FICS的頻率或癲癇持續(xù)時(shí)間與上述丘腦參數(shù)之間沒有相關(guān)性（Spearman's rho，p> 0.60）。另外，在有或沒有繼發(fā)性（局部至雙側(cè)強(qiáng)直性陣攣性）癲癇病史的患者中，所有參數(shù)均未無差異（p> 0.05，非配對(duì)t檢驗(yàn)）。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)特性與疾病嚴(yán)重程度之間存在某些負(fù)相關(guān)關(guān)系。

     癲癇手術(shù)后丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)的連接紊亂可改善

癲癇手術(shù)后的19例患者獲得了術(shù)后（35.7±13.8個(gè)月）fMRI數(shù)據(jù)。術(shù)后掃描時(shí)，癲癇發(fā)作的結(jié)果是：7例Engel IA，2例Engel IB，2例Engel ID，2例Engel II-C，4例Engel III-A，4例Engel III-B，1例Engel IV-C患者。由于對(duì)手術(shù)后癲癇發(fā)作的改善情況與連接性改變之間的潛在關(guān)系最感興趣，因此排除了一名術(shù)后未改善的患者（Engel IV），剩下18例患者進(jìn)行了術(shù)后連接性分析。   

（1）首先檢查了術(shù)后患者中從雙側(cè)丘腦出發(fā)的功能連接變化的體素圖，并將其與術(shù)前值進(jìn)行比較。結(jié)果提示，在術(shù)前患者的丘腦與枕葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)之間的連接減少（圖4A），與對(duì)照組相比，患者術(shù)前的連通增加了（圖1B）。丘腦和額前額葉皮層之間的連接性也增加了（圖4A）。   

(2)檢查CL和枕葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)之間的功能連接（在術(shù)前患者中有所改變）（圖3A），作者發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的術(shù)后連接朝正常連接值下降（圖4B左；p <0.001；ANOVA with Fisher’s  LSD）。同樣，相對(duì)于術(shù)前基線，術(shù)后患者中MR/PBC和CL之間的連通性與對(duì)照組的更相似（圖4B右；p <0.01，ANOVA with Fisher’s  LSD）。盡管所有癲癇發(fā)作改善患者的術(shù)前和術(shù)后丘腦連接之間有總體差異（Engel I–III），但Engel I和Engel II-III癲癇發(fā)作患者之間未觀察到術(shù)前連接差異或術(shù)后連接改變（p = 0.2–0.9，非配對(duì)t檢驗(yàn)）。值得注意的是，有相同或相似抗癲癇藥物治療方案的患者（N = 9）與不使用藥物治療或減少藥物治療的患者（N = 9）術(shù)后CL和枕葉內(nèi)側(cè)間以及MR/PBC和CL之間的連接性變化相似（p=0.46-0.47，非配對(duì)t檢驗(yàn)，未校正）。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明癲癇手術(shù)后已消除或減輕癲癇發(fā)作的患者丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)連通性部分“恢復(fù)”。

圖4 癲癇發(fā)作改善的TLE術(shù)后患者表現(xiàn)出丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)連通性的部分恢復(fù)。 

（A）皮質(zhì)表面視圖，表明TLE術(shù)后患者從雙側(cè)丘腦播散到枕葉內(nèi)側(cè)功能連接減少。數(shù)據(jù)代表種子到體素的功能連接圖（雙變量相關(guān)），比較了TLE患者術(shù)后和術(shù)前的fMRI（配對(duì)t檢驗(yàn)，聚類閾值水平p <0.05，FDR校正）。顯示了兩側(cè)的對(duì)比。對(duì)于TLE患者，fMRI定位于致癇側(cè)，相應(yīng)的匹配對(duì)照組被翻轉(zhuǎn)。 

（B）術(shù)后患者CL和枕葉內(nèi)側(cè)之間的功能連通有所恢復(fù)，但連通性值并未完全達(dá)到對(duì)照受試者的值（左）。但是，術(shù)后患者的MR/PBC與CL之間的功能連接比其術(shù)前連接減少了，術(shù)后和對(duì)照對(duì)象之間的連接沒有發(fā)現(xiàn)差異（右）。18例術(shù)后癲癇病改善的TLE患者，18例術(shù)前相同的患者以及18例匹配的對(duì)照對(duì)象。* p <0.01差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，方差分析采用事后Fisher的LSD進(jìn)行。

討論

在這項(xiàng)研究中，結(jié)果提示：

（1）TLE患者的丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)異?？赡芘c疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，在減少或消除癲癇發(fā)作的術(shù)后可能會(huì)部分改善。例如，已知丘腦內(nèi)側(cè)密集投射到枕葉，在本研究中觀察到在TLE中CL和枕葉內(nèi)側(cè)新皮層之間失去了正常的連接。

（2）與對(duì)照組相比，TLE患者的MR / PBC與CL之間的存在異常連接。 CL是最大的延髓層狀丘腦內(nèi)核，它在腦干ARAS中接受MR和PBC的輸入。盡管先前證明了TLE中ARAS核與新皮層之間存在異常連通性，但該疾病先前尚未檢查過腦干-丘腦的連通性?？傊@些結(jié)果表明TLE中的丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)連接異常。丘腦是皮質(zhì)同步性和腦節(jié)律（例如EEG中的后位顯性α-節(jié)律（8-13 Hz））調(diào)節(jié)的關(guān)鍵樞紐。 α節(jié)律是漢斯·伯格（Hans Berger）首次發(fā)現(xiàn)的，被認(rèn)為是健康的靜息閉眼成人的腦電圖的標(biāo)志。對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)健康成年人的腦電圖和功能磁共振成像研究表明，在靜止?fàn)顟B(tài)α節(jié)律期間，丘腦和枕葉皮質(zhì)之間呈負(fù)相關(guān)，這與作者在健康對(duì)照參與者中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致。癲癇患者可能表現(xiàn)出α節(jié)律減慢，并且研究表明α節(jié)律的功能障礙與各種神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)狀態(tài)有關(guān)。此外，先前的功能磁共振成像研究表明TLE患者的丘腦和新皮質(zhì)后象限之間存在異常連接。本研究未進(jìn)行腦電圖記錄，但腦電圖模式(包括后主導(dǎo)節(jié)律與丘腦-枕葉連通性)可能會(huì)在未來的TLE研究中引起人們的注意。TLE中的丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)連通性改變可能與TLE患者中廣泛功能改變有關(guān)。

在TLE中異常丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)連接的潛在臨床意義是什么？作者以前的假設(shè)是，喚醒網(wǎng)絡(luò)的異常連接可能與TLE中出現(xiàn)的廣泛的顳葉外異常有關(guān)。例如，TLE患者表現(xiàn)出的缺陷不能完全由顳葉和邊緣網(wǎng)絡(luò)問題來解釋，比如注意力受損。先前的研究表明，丘腦內(nèi)核的投射可能在注意力和視覺意識(shí)中起作用。在這項(xiàng)研究中，作者發(fā)現(xiàn)腦干ARAS (MR/PBC)和丘腦(CL)之間的連接與在試驗(yàn)A部分的較差表現(xiàn)有關(guān)，這可能反映了視覺空間注意力受損。此外，丘腦在TLE的癲癇發(fā)作中也起作用，之前的研究顯示TLE的丘腦萎縮。在這項(xiàng)研究中，作者觀察到雙側(cè)丘腦體積和丘腦內(nèi)連接的減少均與FACS的較高頻率有關(guān)，但與FICS無關(guān)。這與作者先前的研究不同，在先前的研究中，ARAS和前額葉皮層之間的異常連接與FICS的發(fā)生頻率增加相關(guān)，而與FACS無關(guān)。總的來說，這可能表明這兩種發(fā)作類型對(duì)不同的覺醒中心有不同的影響。

成功的癲癇手術(shù)后，丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)將會(huì)有何變化？研究結(jié)果提示，癲癇術(shù)后丘腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接可恢復(fù)部分。癲癇發(fā)作減少或停止的患者丘腦-枕葉連接和腦干-丘腦連接的改善，連接性值與對(duì)照組接近。這些結(jié)果與本文研究結(jié)果一致，作者發(fā)現(xiàn)在成功的癲癇手術(shù)后，ARAS和額旁-島葉新皮層之間的連接恢復(fù)。接下來，如何研究TLE的皮層下連接可指導(dǎo)新的治療方案?皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別與TLE病理生理學(xué)相關(guān)，可能有助于識(shí)別神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的新靶點(diǎn)，如深部腦刺激。人們已經(jīng)做了一些工作來研究刺激CL對(duì)意識(shí)障礙的影響。案例研究表明，在輕微意識(shí)創(chuàng)傷性腦損傷患者中，深層腦電刺激CL可能會(huì)引起覺醒增加。此外，在嚙齒動(dòng)物的局灶性邊緣癲癇模型中，其他研究表明，在局灶性癲癇發(fā)作期間，同時(shí)刺激CL和橋核可以防止在沒有刺激的情況下出現(xiàn)的有害新皮質(zhì)和行為效應(yīng)。因此，對(duì)皮層下興奮網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)刺激可能在癲癇發(fā)作不能恢復(fù)的情況下降低癲癇的發(fā)病率。

這項(xiàng)研究的局限性：盡管術(shù)前連接方式與視覺空間注意問題相關(guān)，但由于患者未接受長期的術(shù)后神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，因此無法評(píng)估術(shù)后連接改善與注意力得分變化之間的潛在關(guān)聯(lián)。正如TLE患者的典型情況一樣，本研究隊(duì)列在各種方面存在異質(zhì)性，包括：（i）接受了兩種不同的手術(shù)：選擇性杏仁核海馬切除術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)前顳葉切除術(shù)；（ii）并非所有患者在MRI或手術(shù)標(biāo)本病理上均顯示MTS(顳葉內(nèi)側(cè)硬化)，以及（iii）并非所有患者都有雙側(cè)強(qiáng)直性抽搐發(fā)作的病史。     

接下來，在這項(xiàng)工作中，進(jìn)行了術(shù)后MRI掃描(術(shù)后14至60個(gè)月)，為顯示癲癇癥狀改善的TLE患者的丘腦覺醒網(wǎng)絡(luò)連接的改善情況。     

未來工作中可改進(jìn)的地方： 

（1）在未來的工作中，可以進(jìn)行一系列的術(shù)后功能磁共振成像，并觀察影像變化與術(shù)后時(shí)間的聯(lián)系。 

（2）此外，本研究沒有收集到關(guān)于fMRI前最近一次癲癇發(fā)作時(shí)間長短的信息，在未來的研究中，可研究最后一次癲癇發(fā)作的時(shí)間和連接性之間可能的關(guān)系。 

（3）雖然所有參與者的靜息狀態(tài)fMRI是在相同的條件下獲得的，在這種條件下，他們被告知要保持清醒，但并不直接測(cè)量掃描期間的覺醒水平。在未來的研究中，可以通過引入定量的喚醒措施（如同時(shí)進(jìn)行EEG-fMRI或靜息狀態(tài)下追蹤睜眼時(shí)眼球運(yùn)動(dòng)狀態(tài)）來解決這一局限性。 

（4）在3T解剖成像中無法從視覺上識(shí)別丘腦核，會(huì)影響分析的準(zhǔn)確性。然而，可通過使用適合每個(gè)患者的活動(dòng)形狀模型來獲得患者特定的丘腦核地圖。此外，為了減輕小結(jié)構(gòu)對(duì)運(yùn)動(dòng)和噪聲的敏感性，作者對(duì)功能連接分析進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)和生理校正，作為預(yù)處理的一部分。
總結(jié)     

本研究創(chuàng)新點(diǎn)在于探討了（i）癲癇患者中丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)的作用（ii）癲癇手術(shù)后丘腦網(wǎng)絡(luò)連接的變化（iii）使用特定的受試者丘腦圖譜。研究結(jié)果提示，TLE患者的腦干-丘腦和丘腦-枕葉連接性明顯受到影響，某些連接模式可能與癲癇發(fā)作頻率和視覺空間注意問題有關(guān)。在術(shù)后無癲癇發(fā)作或癲癇發(fā)作頻率降低的患者中，丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)連接紊亂得到部分恢復(fù)。進(jìn)一步研究TLE中的丘腦喚醒網(wǎng)絡(luò)紊亂情況可能會(huì)提高我們對(duì)慢性癲癇廣泛的神經(jīng)和認(rèn)知影響的理解，并有助于確定治療這種破壞性疾病的神經(jīng)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。
原文：Thalamic arousal network disturbances in temporal lobe epilepsy and improvement after surgery

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