近些年Aβ和tau相關PET的運用為探究全身血管健康與大腦健康的關系提供了很好的途徑。本研究旨在尋求早期腦血管健康相關的MRI影像標記物（包括結構、灌注、白質(zhì)微結構完整性）。來自梅奧醫(yī)學中心的研究者使用兩個獨立的樣本，通過既往病史（高血壓、高脂血癥、心律失常、冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、糖尿病和中風）總結被試心血管和代謝狀況（CMC）來確定其血管的健康程度。利用多元回歸模型，分析CMC與腦健康之間的關系，并控制年齡、性別、教育/職業(yè)和AD病理（Aβ和tau）等因素。研究者發(fā)現(xiàn)全身血管健康與內(nèi)側顳葉皮質(zhì)變薄、廣泛的腦低灌注和白質(zhì)微結構破壞（主要包括胼胝體和穹窿等纖維束）密切相關。進一步的研究表明，胼胝體膝部的微結構完整性可以用于腦血管健康的早期評估，在獨立樣本中可進行驗證，而且預測認知的能力高于Aβ沉積指標。最后，研究者總結全身血管健康狀況對大腦結構和功能有顯著影響，早期腦血管健康相關的MRI標記物獨立于AD病理指標，可預測認知衰退。

研究背景：

隨著年齡增長，血管健康顯著受損，增加癡呆風險。全身血管健康受損同樣會影響腦血管，影像學上表現(xiàn)為梗死、微出血以及腦白質(zhì)病變。既往文獻已經(jīng)證實全身血管健康影響大腦結構與功能，甚至在腦部出現(xiàn)明顯病變之前。

由于無法以一種有意義的方式量化全身血管健康對早期大腦結構和功能變化的影響，腦血管健康在老年人群中對其認知的影響是獨立存在，還是與其他癡呆癥（AD）的病理特征共同存在，仍舊不得而知。所以，本研究將在控制AD相關病理情況下，探討全身血管健康對腦功能以及結構的影響，尋找腦血管健康相關的MRI標記物（包括三個模態(tài)：sMRI、ASL、DTI）。

同時作者提出腦血管健康相關MRI標記物應滿足三個標準：

1、局部獨立性，即不受AD相關病理影響；

2、變異性低，不同序列之間可重復性好，能夠在獨立樣本進行驗證；

3、敏感性，甚至在腦部病變不明顯情況下，上述MRI指標已經(jīng)發(fā)生變化。

研究方法：

一：整體實驗設計

腦血管健康量化和評價的方法分三步進行：

1、在訓練數(shù)據(jù)集中，首先研究CMC（心血管和代謝狀況）對大腦結構、灌注、白質(zhì)微結構的影響（控制AD病理指標、年齡、性別、教育等因素）；

2、接下來按照之前的標準在訓練數(shù)據(jù)集中篩選MRI標記物；

3、最后在獨立樣本中進行驗證。

二：納入被試

訓練數(shù)據(jù)集：共納入390位60歲以上被試，這些被試均有血管健康指標以及完整的影像數(shù)據(jù)（包括PiB-PET、Tau-PET、sMRI、ASL、DTI）。其中352例認知正常，29例輕度認知下降，6例癡呆（3例AD，3例混合性癡呆），3例診斷不明確。

驗證數(shù)據(jù)集：共1035例60歲以上被試，均有血管健康指標以及部分影像數(shù)據(jù)（PIB-PET和DTI）。其中869例認知正常，144例輕度認知下降，16例癡呆（12例AD，1例混合性癡呆，1例血管性癡呆，1例路易體癡呆，1例進行性核上性麻痹），6例診斷不明確。

三、血管健康指標

根據(jù)ICD-9與ICD-10診斷標準，統(tǒng)計每個被試高血壓、高脂血癥、心律失常、冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、糖尿病和卒中狀況，計算出CMC。

四、AD影像標記物-Aβ與tau-PET

對于Aβ-PET，通過計算前額葉、眶額、頂葉、顳部、前扣帶回和后扣帶回ROI的攝取中值除以小腦灰質(zhì)攝取中值得出每個受試者的整體Aβ負荷。對于tau-PET，利用內(nèi)嗅皮層、杏仁核、海馬旁、梭狀回、顳下回和顳中回ROI的攝取中值除以小腦灰質(zhì)ROI攝取中值得出總tau-PET負荷。

五、MRI分析

sMRI：基于FreeSurfer的recon-all腳本進行灰質(zhì)處理，根據(jù)AAL模板，計算雙側ROI的皮層厚度中值。

ASL：經(jīng)過標準化的預處理過程（包括頭動校正、ASL圖像濾波、降噪、CBF圖像濾波），計算AAL模板ROI腦灌注值。

DTI：基于FSL與BrainSuite對DWI數(shù)據(jù)進行預處理（包括剝頭皮、渦流校正、頭動校正、EPI失真校正），計算JHU白質(zhì)模板白質(zhì)纖維束FA與MD值，其中對于MD>2×10^-3或者<7×10^-5 mm²/s的體素進行剔除，因為可能為腦脊液或者空氣。

腦梗死數(shù)量與WMH（白質(zhì)高信號區(qū)域）體積：經(jīng)影像科醫(yī)生評估腦梗死數(shù)量，利用半自動分割方法計算WMH體積。

六、認知評估

認知評估涉及四個認知域：執(zhí)行、記憶、語言、視空間功能。

七、統(tǒng)計方法

1、全身血管健康與腦影像的關系：構建多元回歸模型研究CMC與每一個模態(tài)ROI值的關系。

2、評估腦影像標記物的可重復性：研究者通過計算每個模態(tài)下每個ROI的變異系數(shù)，取其均值，得出每個模態(tài)的變異系數(shù)（（標準差/平均值）求得）。在一組年輕（30-49歲）被試組中計算其變異系數(shù)。為評估其敏感性，在沒有腦梗死的亞組（300例）以及AD病理學指標陰性的亞組（162例）中再次研究CMC（心血管和代謝狀況）與腦影像的關系。基于CMC與影像指標關系的效應強度、變異性、敏感性以及獨立性，研究者從中選擇一個最佳的影像標記物，并利用基于平方皮爾森相關系數(shù)的層次聚類分析結合高度相關的區(qū)域，減少輸入特征的數(shù)量，并幫助識別腦血管健康相關的特征。最后再使用基于平方斯皮爾曼相關系數(shù)的聚類分析重復上述研究。

3、驗證腦血管健康影像標記物：在訓練數(shù)據(jù)集與驗證數(shù)據(jù)集中分別構建回歸模型分析胼胝體膝部FA與認知的關系。研究者在訓練數(shù)據(jù)集中，計算年齡與Aβ、年齡與胼胝體膝部FA、Aβ與胼胝體膝部FA的交互作用。年齡與Aβ、年齡與胼胝體膝部FA交互作用均不顯著，Aβ與胼胝體膝部FA的交互作用顯著（回歸系數(shù)7.706,95%置信區(qū)間3.341-12.070,p=0.001）。但是在驗證數(shù)據(jù)集中該交互作用并不顯著。最后，研究利用袋狀圖描述Aβ與胼胝體膝部FA的關系分布。 

研究結果：

一、訓練數(shù)據(jù)集與驗證數(shù)據(jù)集人口統(tǒng)計學特征

二、CMC與腦影像指標的關系

CMC（心血管和代謝狀況）與腦影像指標的回歸系數(shù)以及95%置信區(qū)間如下圖一、圖二、圖三。圖一左側反映CMC與皮層厚度的關系，提示血管健康狀況越差，顳葉內(nèi)側皮層厚度（內(nèi)嗅皮層以及海馬）與顳中極皮層厚度越薄（P<0.05）；同時上頂葉皮層厚度與CMC呈正相關，但是效應低于顳葉皮層。圖一右側反映CMC與腦灌注的關系，研究發(fā)現(xiàn)CMC升高情況下，大部分腦區(qū)灌注降低（除了枕葉區(qū)域）。

圖二：CMC與白質(zhì)纖維束FA（左側）以及MD（右側）的關系。

 上述圖一及圖二中顯著與CMC相關的腦區(qū)可見下圖三。

圖三：CMC與腦影像指標顯著相關的區(qū)域。

三、腦血管健康影像標記物的運用

上述結果中CMC與皮層厚度最顯著相關的腦區(qū)位于顳葉內(nèi)側，但該腦區(qū)也是AD相關疾病中受累明顯，故并不滿足局部獨立性。在69例中年被試中，皮層厚度、灌注、FA、MD變異系數(shù)分別是0.110、0.130、0.062、0.034。在訓練數(shù)據(jù)集中，這些模態(tài)的變異系數(shù)分別是0.138、0.198、0.088、0.070。測量指標變異性主要來自數(shù)據(jù)收集過程中噪音變異性以及生物學變異性。從這里可以看出，DTI指標（FA和MD）的變異性較低，即被試間表現(xiàn)較為一致。

研究者發(fā)現(xiàn)局部腦灌注指標相比于DTI指標具有較高變異性以及較低的信噪比。為評估敏感性，研究者在不伴腦梗死以及Aβ陰性的亞組重復上述分析，在ASL與sMRI分析中并不顯著的腦區(qū)卻在FA與MD中保持顯著性，證實DTI較敏感。此外，又在Aβ與Tau均陰性的亞組重復上述分析，可能由于樣本量小與效應低，并沒有發(fā)現(xiàn)與CMC有顯著關系的區(qū)域。綜上，FA可能滿足之前提及標記物需滿足的三個標準，后續(xù)分析也主要關注FA的結果。

為減少輸入特征的數(shù)量，并結合高度相關的區(qū)域，研究者對FA結果進行分層聚類分析。研究發(fā)現(xiàn)，不同ROI的FA值是高度相關的，并且沒有明顯的聚類性。因為胼胝體膝部FA值在訓練數(shù)據(jù)集、無腦梗死亞組以及AD病理陰性亞組中均與CMC強相關，研究者將其選為腦血管健康影像標記物。

它也是唯一一個能夠通過Bonferroni校正的。在敏感性分析中，胼胝體膝部FA與WMH(白質(zhì)高信號）體積顯著相關（皮爾森相關系數(shù)0.629）。將胼胝體膝部FA作為因變量構建模型，CMC與WMH體積可解釋其變異性；將WMH體積作為因變量構建模型，只有胼胝體膝部FA可以解釋其變異性（見下表3）。作者提出假設，在腦血管病變并不明顯時，DTI FA比WMH測量更敏感。

表2 FA與WMN分別為因變量和自變量時的預測模型

四、驗證腦血管健康影像標記物

在驗證數(shù)據(jù)集，CMC是胼胝體膝部FA的一個顯著預測因子（P=0.004）。圖四描述胼胝體膝部FA與Aβ分布關系的二維箱式圖，其邊緣以及交匯點分布在兩個數(shù)據(jù)集中相似。表2反映胼胝體膝部FA、Aβ以及其余變量與認知的關系。在模型1與2中，胼胝體膝部FA與Aβ均可單獨預測認知。在模型3中，胼胝體膝部FA與Aβ對認知也有預測作用。此外，研究者繪制胼胝體膝部FA與Aβ預測認知的等高線圖，以及年齡預測認知的斜線圖（見下圖五）。

圖四：胼胝體膝部FA與Aβ分布袋狀圖

注：袋圖（bagplot）是一種用于可視化兩維或三維統(tǒng)計數(shù)據(jù)的穩(wěn)健統(tǒng)計方法，類似于一維箱形圖。bagplot是由Rousseuw等人在1999年引入的，它允許可視化數(shù)據(jù)集的位置、分布、偏態(tài)和離群值。

圖5：（左側）胼胝體膝部FA與Aβ預測認知等高線圖。（右側）年齡對認知的預測圖。
表3 訓練集和驗證集中FA指標及Aβ指標的預測表現(xiàn)

總結：

1、全身血管健康對腦健康具有重要影響。通過CMC（心血管和代謝狀況）反映血管健康指標，CMC與內(nèi)側顳葉皮層變薄、廣泛腦低灌注、胼胝體與穹隆白質(zhì)完整性破壞密切相關。

2、針對早期腦血管相關損傷，DTI FA指標具有高敏感性。本研究建議胼胝體膝部FA可作為腦血管健康相關的影像標記物。

3、經(jīng)獨立樣本驗證，胼胝體膝部FA可預測認知功能的退化。

原文：Development of a Cerebrovascular Magnetic Resonance Imaging Biomarker for Cognitive Aging

 

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