CURRENT BIOLOGY: θ和α振蕩在工作記憶控制中作用的因果證據(jù)

工作記憶（WM）依賴于對(duì)有關(guān)信息的優(yōu)先處理和對(duì)無(wú)關(guān)信息的抑制。優(yōu)先處理有關(guān)信息與外側(cè)前額葉皮層的θ頻率神經(jīng)振蕩有關(guān)，抑制無(wú)關(guān)信息與枕頂葉皮層的α振蕩有關(guān)。在這里，作者使用一個(gè)有回溯性性線索的工作記憶范式來(lái)操縱優(yōu)先級(jí)和抑制任務(wù)需求，以此來(lái)分別驅(qū)動(dòng)前額葉皮層的θ振蕩和頂葉皮層的α振蕩。為了檢驗(yàn)這些神經(jīng)震蕩的因果作用，作者在功能性磁共振成像所識(shí)別的前額葉和頂葉區(qū)域分別應(yīng)用θ或α頻率的有節(jié)律的經(jīng)顱磁刺激（TMS）。節(jié)律性TMS對(duì)WM性能的影響取決于TMS頻率是否匹配預(yù)期的由潛在任務(wù)驅(qū)動(dòng)的目標(biāo)區(qū)域的振蕩。目標(biāo)區(qū)域的功能性磁共振成像預(yù)測(cè)了被試隨后的TMS效應(yīng)，結(jié)果證實(shí)了θ振蕩對(duì)應(yīng)神經(jīng)活動(dòng)興奮，α振蕩對(duì)應(yīng)抑制。這些結(jié)果共同表明了前額葉θ振蕩和頂葉α振蕩在WM表征中的分離作用。

文章重點(diǎn)：

研究方法：

實(shí)驗(yàn)一：行為實(shí)驗(yàn)，測(cè)試被試的工作記憶容量，并且刪除掉對(duì)提示性線索“無(wú)感”的被試(因?yàn)檫@部分被試在TMS干預(yù)時(shí)注定無(wú)效)；

實(shí)驗(yàn)二：fMRI任務(wù)，根據(jù)該任務(wù)對(duì)接下來(lái)的TMS干預(yù)的ROI進(jìn)行定位；

實(shí)驗(yàn)三和四：TMS分別干預(yù)左側(cè)MFG和左側(cè)IPS。

研究結(jié)果：

任務(wù)驅(qū)動(dòng)情況下，頻率和位置匹配的TMS使得WM容量大于不匹配條件時(shí)的WM容量；在非任務(wù)驅(qū)動(dòng)情況下，TMS無(wú)效；也就是說(shuō)TMS發(fā)揮作用是點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的，而不是提高general的表現(xiàn)。

任務(wù)驅(qū)動(dòng)情況下，左MFG活動(dòng)與MFG-TMS效應(yīng)正相關(guān)顯著，而在非任務(wù)驅(qū)動(dòng)情況下則不顯著。

研究結(jié)論：前額葉θ振蕩和頂葉α振蕩各司其職，互相平衡。

正文：

研究方法：

被試：

根據(jù)保護(hù)人類被試委員會(huì)和加州大學(xué)伯克利分校的指南，作者獲得了37名被試的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：體內(nèi)植入裝置或金屬、幽閉恐懼癥、耳鳴或聽(tīng)力問(wèn)題、色盲、個(gè)人或家族癲癇或驚厥史、個(gè)人暈厥史、過(guò)去24小時(shí)內(nèi)使用藥物或酒精史、懷孕（所有女性均做尿檢）、頭部病史創(chuàng)傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性或短暫睡眠障礙、慢性壓力、高血壓、過(guò)去三個(gè)月內(nèi)任何心理狀況的藥物干預(yù)。在37名被試中，有8名被排除在功能磁共振成像和顱磁刺激干預(yù)之外，因?yàn)樗麄儧](méi)有通過(guò)回顧線索范式的行為篩查。另有9名被試因無(wú)法按時(shí)完成所有課程而退出研究。20名被試（7名男性，年齡平均21.3歲，標(biāo)準(zhǔn)差為3.1歲）完成了所有四個(gè)實(shí)驗(yàn)階段，并被納入最終分析。

流程和行為任務(wù)：

整個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)包括四個(gè)階段：

一個(gè)最初的行為測(cè)試階段來(lái)篩選被試執(zhí)行任務(wù)的能力，一個(gè)功能磁共振成像掃描階段來(lái)定位感興趣區(qū)以供后續(xù)的TMS干預(yù)，以及兩個(gè)TMS干預(yù)階段分別刺激左側(cè)額中回(middle frontal gyrus, MFG)和頂葉下溝(inferior intraparietal sulcus, IPS)，刺激順序進(jìn)行了平衡。每個(gè)階段都在單獨(dú)的一天內(nèi)完成。

在最初的行為篩選中，被試完成了一項(xiàng)帶有回溯線索提示的變化覺(jué)察WM任務(wù)（圖1A）。在每個(gè)試次中，在一個(gè)注視點(diǎn)周圍放置兩個(gè)彩色正方形陣列，持續(xù)500ms。這兩個(gè)記憶陣列始終位于視野的對(duì)側(cè)，每個(gè)項(xiàng)目與注視點(diǎn)的距離相等。在每個(gè)試次中，左、右陣列包含相同數(shù)量的刺激（每個(gè)陣列兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)項(xiàng)目）。在1000ms的延遲時(shí)間后，在注視點(diǎn)的位置，回溯線索提示（50%的試次）或中性提示（50%的試次）呈現(xiàn)100ms?；厮菥€索為指向左側(cè)或右側(cè)視野的箭頭。要求被試“記住”來(lái)自提示視野的陣列，并“忘記”來(lái)自對(duì)側(cè)視野的陣列；在回溯性線索條件下，測(cè)試陣列即為要求被試記住的陣列。中性提示采用雙向箭頭的形式，不提供關(guān)于即將到來(lái)的測(cè)試陣列的信息；要求被試?yán)^續(xù)記住兩個(gè)陣列。

在第二次延遲1000 ms后，在與原始陣列相同的位置，在注視點(diǎn)的左側(cè)或右側(cè)用測(cè)試陣列測(cè)試被試。被試指出整個(gè)測(cè)試陣列是否與記憶陣列的顏色匹配，或者是否至少有一種顏色發(fā)生了變化。在不匹配的試次中，測(cè)試陣列可以包含一種不在任何一個(gè)記憶陣列中的新顏色，一種來(lái)自未測(cè)試陣列的顏色，或者兩個(gè)陣列中的兩種顏色發(fā)生交換。被試用右手食指（匹配）或中指（不匹配）按下按鈕，反應(yīng)時(shí)間控制在2000ms內(nèi)。記憶陣列大小和回溯性線索與中性線索的條件是混合的、隨機(jī)的和平衡的。

作者使用九種顏色的固定刺激。彩色方塊可以出現(xiàn)在12個(gè)不同的位置，在注視點(diǎn)周圍等間距分布。在每個(gè)試次中，兩個(gè)記憶陣列被隨機(jī)地放置在每一個(gè)視覺(jué)半視野中，每個(gè)半視野有六個(gè)可能的位置。在編碼顯示中，記憶陣列從不相鄰，因此它們之間總是至少有一個(gè)空位置。在篩選階段，被試平均每個(gè)條件進(jìn)行90.32±30.36個(gè)試次，每個(gè)條件至少進(jìn)行36個(gè)試次。

作為初步評(píng)估，作者比較了回溯性提示線索和中性提示線索的反應(yīng)時(shí)間和準(zhǔn)確性。在組水平上，被試表現(xiàn)出相對(duì)于中性提示的行為改善：工作記憶容量增加（t（36）=2.53，p=0.016，d=0.42），且反應(yīng)時(shí)間減少（t（36）=11.70，p=7.95 3 10，d=1.00）。接下來(lái)，通過(guò)比較個(gè)體在兩種線索中的表現(xiàn)，，篩選個(gè)體利用回溯性提示線索的能力。作者進(jìn)行了這個(gè)篩選過(guò)程，使包括在TMS干預(yù)中的被試更有可能表現(xiàn)出一種回溯線索的收益，并產(chǎn)生節(jié)律性TMS靶向的內(nèi)源性神經(jīng)振蕩信號(hào)。在篩選出的37名被試中，有8名表現(xiàn)出行為表現(xiàn)較差，在回溯性提示線索中的表現(xiàn)低于或等于中性線索，因此沒(méi)有參與接下來(lái)的功能磁共振成像和TMS干預(yù)。

對(duì)于TMS后的行為實(shí)驗(yàn)，則根據(jù)初步評(píng)估的結(jié)果將其限定為固定的記憶數(shù)量，旨在通過(guò)避免地板和天花板效應(yīng)對(duì)表現(xiàn)的影響，最大限度地發(fā)揮TMS對(duì)行為的影響。例如，如果一個(gè)被試在記憶3個(gè)項(xiàng)目時(shí)表現(xiàn)出了回溯性線索的增益作用，而在記憶4個(gè)項(xiàng)目時(shí)沒(méi)有，則將其記憶項(xiàng)目的數(shù)量限定為3，因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)旨在研究回溯性線索的認(rèn)知加工。所有其他的被試被分配到一個(gè)4的記憶數(shù)量。在完成整個(gè)流程并納入分析的20名被試中，8名被試的記憶數(shù)量被設(shè)定為3。

fMRI和ROI定位

行為篩選后，被試接受核磁共振成像，以便獲得高分辨率解剖掃描，用于三維立體定位導(dǎo)航，并在隨后的TMS干預(yù)中定位左額葉中回（MFG）和左頂葉下溝（IPS）。被試執(zhí)行與行為篩選階段相同的任務(wù)，但基于篩選階段的表現(xiàn)，將記憶數(shù)量設(shè)置為固定大小。根據(jù)功能磁共振成像程序的時(shí)間限制完成3到6個(gè)run。每個(gè)run包括40個(gè)試次?？偟膩?lái)說(shuō)，在4種條件下（2視野*2線索類型），每名被試至少有30個(gè)試次，平均47.89個(gè)試次。

核磁共振數(shù)據(jù)是在加州大學(xué)伯克利分校的Henry H. Wheeler腦成像中心用西門(mén)子3T儀器采集的。作者收集了高分辨率的結(jié)構(gòu)掃描以用于TMS定位和多個(gè)scan的fMRI掃描，以定位特定任務(wù)激活的左側(cè)MFG和IPS（圖1所示位置）。掃描參數(shù)暫且略過(guò)。

使用SPM12對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。除非另有說(shuō)明，否則所有預(yù)處理步驟都在SPM12中執(zhí)行。解剖圖像去除頸部（AFNI），手動(dòng)重新定位到前連合，用平均偏倚校正進(jìn)行分割，并標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間。在高于平均值（AFNI）的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差處對(duì)功能數(shù)據(jù)進(jìn)行去尖峰化、時(shí)間校正、與平均功能圖像對(duì)齊、手動(dòng)重新定位到前連合、標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間并用4 mm的半高寬核進(jìn)行平滑。

在MNI空間中對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行GLM分析，其中包括每個(gè)條件（回溯性線索-左側(cè)視野，回溯性線索-右側(cè)視野，中性線索-左側(cè)視野，中性線索-右側(cè)視野）的回歸項(xiàng)和沒(méi)有做出反應(yīng)的試次的回歸項(xiàng)。每個(gè)試次開(kāi)始于編碼呈現(xiàn)那一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，持續(xù)時(shí)間為被試做出反應(yīng)的時(shí)間（相對(duì)于測(cè)試開(kāi)始的平均反應(yīng)時(shí)間為967.3 ms，標(biāo)準(zhǔn)偏差為125.9 ms）。如果沒(méi)有做出反應(yīng)，則持續(xù)時(shí)間包括完整的2s。上述回歸函數(shù)與典型血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)函數(shù)卷積。作者還包括8個(gè)協(xié)變量：6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)和白質(zhì)和腦脊髓液中的平均信號(hào)。通過(guò)SPM12對(duì)解剖圖像的分割，計(jì)算腦白質(zhì)和腦脊液的mask。

根據(jù)任務(wù)態(tài)激活和元分析報(bào)告的坐標(biāo)（MFG【-40，39，23】和IPS【- 34，-76，26】），分別為每個(gè)被試定義用于TMS定位的坐標(biāo)。每個(gè)被試的TMS靶向坐標(biāo)定義方式如下：設(shè)置所有條件和基線的contrast，提取contrast中激活的區(qū)域，然后找到最接近元分析的坐標(biāo)，且解剖上限定于額葉中回和頂葉下溝。最初選擇p<0.001的起始閾值，然后降低，直到每個(gè)被試發(fā)現(xiàn)一個(gè)超過(guò)閾值的團(tuán)塊。在MNI空間中，被試左MFG的平均坐標(biāo)為（33.70, 42.70, 27.70），標(biāo)準(zhǔn)偏差為（6.10, 6.03, 6.63）；左IPS的平均坐標(biāo)為（30.60, 78.80, 23.80），標(biāo)準(zhǔn)偏差為（3.90, 4.18, 6.19；圖1C）。在MNI空間中定義了特定于被試的坐標(biāo)之后，在這個(gè)點(diǎn)周圍創(chuàng)建一個(gè)8mm的球形ROI，然后從MNI空間轉(zhuǎn)換到原始空間，作為TMS的目標(biāo)。

無(wú)創(chuàng)腦刺激

在第三和第四個(gè)階段中，分別在不同的時(shí)間將在線節(jié)律性TMS傳送到左側(cè)MFG或IPS，使用MagStim Super Rapid-2 Plus1刺激器（MagStim figure 8 70mm雙氣膜線圈，英國(guó)惠特蘭，MagStim），順序進(jìn)行平衡。計(jì)算每個(gè)被試的運(yùn)動(dòng)閾值（MT），將線圈強(qiáng)度校準(zhǔn)到其特定的靈敏度水平。為了計(jì)算MT，在被試右手第一背側(cè)骨間肌上安裝了一個(gè)電極。單脈沖TMS以45度角傳送到左運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)相應(yīng)的手部區(qū)域，直到TMS脈沖可靠地激發(fā)出運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP），定義為比基線至少高70微伏的瞬時(shí)電壓增加。一旦產(chǎn)生MEP，其強(qiáng)度就降低到能產(chǎn)生一半MEP（如，10次中能產(chǎn)生5次）的水平。

一種定制的4個(gè)110% MT的雙相脈沖序列訓(xùn)練，頻率為5Hz（θ頻率）、10Hz（α頻率）或無(wú)節(jié)律。在TMS干預(yù)中，被試被監(jiān)測(cè)是否有強(qiáng)迫性實(shí)驗(yàn)的跡象，并被鼓勵(lì)有任何不適時(shí)及時(shí)告知主試。為了確保TMS定位的準(zhǔn)確性，作者使用Rogue Research的BrainSight v2.2.11和北方數(shù)字北極星光譜紅外相機(jī)將被試頭部的解剖地標(biāo)記錄到他們的解剖MRI掃描和立體定位三維跟蹤中。從單個(gè)被試的功能磁共振成像數(shù)據(jù)得到的被試特定坐標(biāo)覆蓋在被試的解剖圖像上。計(jì)算垂直于顱骨的顱磁刺激軌跡。兩個(gè)TMS部位的線圈角度在前后方向保持不變。TMS感應(yīng)電流的模型預(yù)測(cè)了沿線圈角度的最大電場(chǎng)。這些模型可以通過(guò)有限元模型進(jìn)一步說(shuō)明，表明最大感應(yīng)電場(chǎng)在垂直于線圈角度的回轉(zhuǎn)冠中。作者選擇TMS線圈的角度沿額葉中回和頂葉內(nèi)溝方向，并根據(jù)被試的特殊的腦回幾何結(jié)構(gòu)，期望電場(chǎng)強(qiáng)度在該靶區(qū)內(nèi)變化。在TMS干預(yù)過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)人員借助MagStim線圈夾持器和連續(xù)實(shí)時(shí)立體定位跟蹤，積極保持TMS線圈的穩(wěn)定位置。在每個(gè)TMS訓(xùn)練結(jié)束后，產(chǎn)生一個(gè)TTL脈沖，記錄線圈相對(duì)于目標(biāo)軌跡的位置。如果TMS線圈位置偏離目標(biāo)軌跡大于5mm（平均1.66%，標(biāo)準(zhǔn)偏差2.19%的試驗(yàn)被刪除），則在分析中將該試次剔除。由于技術(shù)原因，一個(gè)被試的一個(gè)序列沒(méi)有可用的立體定向追蹤數(shù)據(jù)，但該序列的所有試次仍然都包括在分析中。

先前的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，行為相關(guān)的α振蕩在回溯性線索開(kāi)始后的300到800ms之間，θ振蕩在回溯性線索開(kāi)始后的100到600ms之間?；谶@些振蕩的時(shí)間，作者在回溯性線索開(kāi)始后100 ms發(fā)送一列TMS，以最大程度地與這兩個(gè)相關(guān)的時(shí)間窗口重疊（圖1D）。每一個(gè)雙相TMS脈沖是一個(gè)短暫的事件，僅持續(xù)約0.25ms。因此，α頻率序列由4個(gè)脈沖TMS組成，脈沖間隔為100 ms（10 Hz），總持續(xù)時(shí)間為300 ms（圖1B所示），θ頻率TMS由4個(gè)脈沖TMS組成，脈沖間隔為200ms（5Hz），總持續(xù)時(shí)間為600ms（圖1A所示），用失節(jié)律的TMS作為控制刺激，解釋在同一時(shí)間窗內(nèi)接收TMS脈沖的非頻率特異性生理效應(yīng)。失節(jié)律的TMS的總持續(xù)時(shí)間在α和θ頻率TMS（300～600ms）之間變化。對(duì)失節(jié)律的TMS序列進(jìn)行約束，使每個(gè)脈沖至少間隔20 ms。隨機(jī)產(chǎn)生每個(gè)失節(jié)律序列，并檢查其是否接近α或θ頻率脈沖模式。如果所有三個(gè)間隔的值都在80-120 ms范圍內(nèi)，或者如果所有三個(gè)間隔的值都在180-220 ms范圍內(nèi)，則丟棄生成的脈沖，并隨機(jī)生成新脈沖。為了控制每個(gè)被試的TMS的非頻率特異性效應(yīng)，作者通過(guò)對(duì)比α/θ TMS和失節(jié)律的TMS計(jì)算每個(gè)條件的差異分?jǐn)?shù)，例如，用右側(cè)視野回溯性線索對(duì)MFG的αTMS減去右側(cè)視野回溯性線索對(duì)MFG的失節(jié)律的TMS。這些差異分?jǐn)?shù)用于所有統(tǒng)計(jì)分析。此過(guò)程還控制不同被試的記憶數(shù)量的影響。

為了最大化統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)?zāi)芰Γ?span>TMS實(shí)驗(yàn)設(shè)置的記憶數(shù)量是固定的，并且只有回溯性線索條件。被試完成兩次TMS干預(yù)：每個(gè)TMS部位隨機(jī)干預(yù)一次，按順序進(jìn)行平衡。每個(gè)TMS訓(xùn)練包含8個(gè)block，每個(gè)block48個(gè)試次（共六個(gè)條件）：θTMS-右視野、αTMS-右視野、失節(jié)律TMS-右視野、θTMS-左視野、αTMS-左視野和心失節(jié)律TMS-左視野）【有對(duì)應(yīng)的刺激MFG和IFS兩套，所以實(shí)際條件共有12種：θ-MFG-右視野、α-MFG-右視野、失節(jié)律-MFG -右視野、θ-MFG -左視野、α-MFG -左視野和心失節(jié)律-MFG -左視野；θ-IFS -右視野、α-IFS -右視野、失節(jié)律-IFS -右視野、θ-IFS -左視野、α-IFS -左視野和心失節(jié)律-IFS -左視野】。總的來(lái)說(shuō)，每個(gè)被試在每次TMS干預(yù)中完成了384個(gè)試次（兩次TMS干預(yù)中共768個(gè)試次），在每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件下總共完成了64個(gè)試次。

圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程

量化與統(tǒng)計(jì)分析

主要數(shù)據(jù)分析

為了控制記憶數(shù)量大小的差異，并且假設(shè)作者使用了全部的記憶數(shù)量作為測(cè)試，作者使用Pashler的容量度量來(lái)計(jì)算WM容量。Pashler的容量計(jì)算為【記憶負(fù)載*命中率（匹配試次的正確命中）*誤報(bào)率（非匹配試次的錯(cuò)誤反應(yīng)）】/【1-誤報(bào)率】。

作者的主要分析是檢驗(yàn)由回溯性線索引起的預(yù)期θ和α振蕩下，TMS的頻率特異性效應(yīng)。對(duì)于左側(cè)MFG-TMS，作者使用的條件是右側(cè)（對(duì)側(cè)）有一個(gè)回溯性線索。在這種情況下，在對(duì)側(cè)視野中呈現(xiàn)的信息必須優(yōu)先。對(duì)于左側(cè)IPS-TMS，作者使用了一個(gè)左側(cè)（同側(cè)）回溯性線索的條件。【編者注：這里有一個(gè)很繞的重要的點(diǎn)：當(dāng)采用右側(cè)視野時(shí)，右側(cè)優(yōu)先，使用的是左側(cè)MFG的優(yōu)先功能；當(dāng)采用左側(cè)視野時(shí)，右側(cè)抑制，使用的是左側(cè)IFS的抑制功能。引申一下，這篇文章設(shè)計(jì)的很好的一點(diǎn)是，優(yōu)先和抑制都選擇了左半球，這樣的話兩個(gè)腦區(qū)的功能可以互相獨(dú)立出來(lái)，不然如果選擇的左側(cè)MFG和右側(cè)IFS進(jìn)行干預(yù)，則導(dǎo)致的結(jié)果是右側(cè)視野的優(yōu)化和左側(cè)視野的抑制，兩個(gè)效應(yīng)無(wú)法進(jìn)行分離】在這種情況下，對(duì)側(cè)視野中的信息必須被抑制。作者對(duì)容量和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了2*2（TMS位點(diǎn)【MFG vs IFS】*TMS頻率【θ vs α】）重復(fù)測(cè)量方差分析（ANOVA）。作者對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行了優(yōu)化，使得單一的測(cè)試可以用來(lái)評(píng)估TMS對(duì)行為的影響。作者假設(shè)TMS位點(diǎn)和TMS頻率之間的相互作用，使得與TMS位點(diǎn)匹配的TMS頻率（θTMS-MFG，αTMS-IPS）相對(duì)于TMS頻率與TMS位點(diǎn)不匹配時(shí)（αTMS-MFG，θTMS- IPS）會(huì)提高被試的表現(xiàn)。【編者注：這里應(yīng)該選擇的條件是θ-MFG-右線索，α-IPS-左線索，α-MFG-右線索，θ-IPS-左線索，因?yàn)轭l率特異性效應(yīng)就是只改變干預(yù)的頻率，但是其他條件不同，下同】

作為一個(gè)探索性的控制分析，作者考察了在沒(méi)有任務(wù)驅(qū)動(dòng)目標(biāo)區(qū)域產(chǎn)生θ和α振蕩的情況下，TMS頻率和TMS位點(diǎn)的交互作用。對(duì)于左MFG-左回溯性線索，刺激與優(yōu)先視野同側(cè)，在該區(qū)域沒(méi)有任務(wù)驅(qū)動(dòng)活動(dòng)（圖S1A）【因?yàn)樵趦?yōu)先左側(cè)視野的時(shí)候，使用的是右側(cè)MFG的優(yōu)先功能】。對(duì)于左IPS-右回溯性線索，刺激與被抑制的視野同側(cè)，在該區(qū)域沒(méi)有任務(wù)驅(qū)動(dòng)的活動(dòng)（圖S1B）【因?yàn)樵谝种谱髠?cè)視野的時(shí)候，使用的是右側(cè)IFS的抑制功能】。雖然失節(jié)律TMS是由TMS的非特異性效應(yīng)所控制的，但θ和α振蕩不受靶區(qū)回溯信號(hào)驅(qū)動(dòng)的條件，可以作為控制條件。【這里應(yīng)該選擇的條件是θ-MFG-左線索，α-IPS-右線索，α-MFG-左線索，θ-IPS-右線索】

圖S1 任務(wù)驅(qū)動(dòng)與沒(méi)有任務(wù)驅(qū)動(dòng)目標(biāo)區(qū)域產(chǎn)生θ和α振蕩的比較

腦行為相關(guān)分析【這一塊不好理解，可以直接看討論中對(duì)圖3的說(shuō)明】

為了評(píng)估每種情況下的ROI活動(dòng)，作者首先為每個(gè)被試定義了MFG和IPS的ROI，為每個(gè)被試創(chuàng)建一個(gè)以TMS干預(yù)目標(biāo)坐標(biāo)為中心的半徑為8mm的球形ROI。然后取GLM中每個(gè)條件的ROI參數(shù)估計(jì)值（beta值）的平均值。然后用這些平均值建立兩個(gè)contrast，進(jìn)行相關(guān)分析。對(duì)于MFG ROI，作者對(duì)比了【回溯性線索-右側(cè)視野】條件與【中性線索-右側(cè)視野】條件。對(duì)于IPS ROI，作者對(duì)比了【回溯性線索-左側(cè)視野】條件與【中性線索-左側(cè)視野】條件【這里兩個(gè)ROI的beta值是fMRI階段計(jì)算出來(lái)的，因?yàn)?span>TMS階段只有回溯性線索條件】。每種contrast在感興趣的特征（回溯性線索）上都不同，但控制視覺(jué)刺激和測(cè)試的視野。一名被試的活動(dòng)比MFG-ROI的contrast的平均值低三個(gè)以上的標(biāo)準(zhǔn)差，因此從兩個(gè)大腦行為相關(guān)性中被忽略。這些大腦活動(dòng)的測(cè)量結(jié)果隨后與特定的TMS效應(yīng)相關(guān)：MFG ROI中的活動(dòng)與【θ-MFG-回溯性線索-右側(cè)視野】減去【α-MFG-回溯性線索-右側(cè)視野】的行為效應(yīng)做相關(guān)。IPS ROI中的活動(dòng)與【α-IPS-回溯性線索-左側(cè)視野】減去【θ-IPS-回溯性線索-左側(cè)視野】做相關(guān)。ROI的定義基于所有任務(wù)條件與基線的獨(dú)立contrast。因此，ROI內(nèi)的信噪比差異無(wú)法解釋假設(shè)的逆關(guān)系。【頻率特異性效應(yīng)就是只改變干預(yù)的頻率，但是其他條件不同】

作為大腦行為分析的對(duì)照，對(duì)于MFG，作者對(duì)【回溯性線索-左側(cè)視野】條件與【中性線索-左側(cè)視野】條件的大腦活動(dòng)與【θ-MFG-回溯性線索-左側(cè)視野】減去【α-MFG-回溯性線索-左側(cè)視野】的行為效應(yīng)做相關(guān)。對(duì)于IFG，作者對(duì)【回溯性線索-右側(cè)視野】條件與【中性線索-右側(cè)視野】條件的大腦活動(dòng)與【θ-MFG-回溯性線索-右側(cè)視野】減去【α-MFG-回溯性線索-右側(cè)視野】的行為效應(yīng)做相關(guān)。這些是行為分析中使用的相同的控制條件，解釋了與作者的認(rèn)知操作無(wú)關(guān)的非特定效應(yīng)。

結(jié)果與討論

管理有限的工作記憶容量（WM）要求控制過(guò)程能夠優(yōu)先處理與目標(biāo)相關(guān)的信息，抑制與目標(biāo)無(wú)關(guān)的信息。優(yōu)先級(jí)和抑制過(guò)程可以前瞻性地對(duì)知覺(jué)輸入進(jìn)行操作，外部選擇性注意充當(dāng)“輸入門(mén)”，控制哪些知覺(jué)信息最終被編碼到工作記憶中，或者回顧性地對(duì)工作記憶的內(nèi)部維持內(nèi)容進(jìn)行操作，有效地充當(dāng)“輸出門(mén)”，控制哪些信息最有可能指導(dǎo)未來(lái)的行為。大量證據(jù)表明，優(yōu)先順序與額葉皮層θ振蕩相關(guān)，而抑制與枕頂葉皮層α振蕩相關(guān)。然而，以往的研究大多采用了相關(guān)的方法，如腦電圖（EEG），這些方法的空間分辨率有限，無(wú)法深入了解WM過(guò)程中神經(jīng)振蕩的因果關(guān)系。在當(dāng)前的研究中，作者將功能磁共振成像（fMRI）和頻率特異性腦刺激相結(jié)合，以超越以往的局限性，并為前額葉θ和頂葉α振蕩在WM表征的優(yōu)先順序和抑制中的作用提供因果證據(jù)。

有節(jié)律的經(jīng)顱磁刺激（TMS）已經(jīng)被證明會(huì)引起α和θ振蕩的局部興奮，并且當(dāng)刺激頻率與任務(wù)需求誘發(fā)的神經(jīng)元振蕩相匹配時(shí)，會(huì)影響行為任務(wù)的表現(xiàn)。在這里，作者使用了一個(gè)WM范式，其中一個(gè)回溯性線索（retro-cue）被設(shè)計(jì)來(lái)驅(qū)動(dòng)對(duì)WM內(nèi)容進(jìn)行不同優(yōu)先級(jí)和抑制的過(guò)程。被試最初在左右半視野中對(duì)兩個(gè)外圍呈現(xiàn)的彩色正方形記憶陣列進(jìn)行編碼（圖1）。在一段延遲之后，一個(gè)確定的回溯性線索指示探針將測(cè)試哪個(gè)記憶陣列，因此應(yīng)該在記憶中對(duì)其進(jìn)行優(yōu)先級(jí)排序，并且哪個(gè)數(shù)組是不相關(guān)的，因此應(yīng)該被抑制。第一段延遲后，被試要要求回答測(cè)試陣列是否與最初在該半視野中呈現(xiàn)的陣列相同。由于回溯性線索已經(jīng)被證明能引起前額葉皮層的θ振蕩，以優(yōu)先加工對(duì)側(cè)刺激（圖1A）并且引起枕頂葉皮層的α振蕩，以抑制對(duì)側(cè)刺激（圖1B），整個(gè)記憶陣列呈現(xiàn)在一半視野中，以分離與任務(wù)相關(guān)的θ和α振蕩從而分離半球。在使用這個(gè)范例的初步篩查中，作者證實(shí)了回溯性線索比起中性線索增加了工作記憶容量(t[36] = 2.53, p = 0.016, d = 0.42)并降低了反應(yīng)時(shí)(RT; t[36] = -11.70, p = 7.95*10-14, d = 1.00)，與以往結(jié)果一致。

然后，作者收集基線fMRI數(shù)據(jù)，同時(shí)被試執(zhí)行回溯性線索WM任務(wù)。作者利用功能磁共振成像的空間分辨率，將左前額葉皮層（額葉中回；MFG）和左頂葉皮層（頂葉下溝；IPS）中的被試特定感興趣區(qū)域（ROIs）進(jìn)行功能定位，這兩個(gè)區(qū)域是根據(jù)WM任務(wù)確定的，用于隨后的TMS靶位點(diǎn)（圖1C）。接下來(lái)，作者將θ和α頻率節(jié)律性TMS分別應(yīng)用于MFG和IPS目標(biāo)點(diǎn)的任務(wù)執(zhí)行過(guò)程中，并平衡順序。每個(gè)試次后，進(jìn)行TMS干預(yù)，時(shí)間窗口由先前研究確定。失節(jié)律TMS被用作對(duì)靶區(qū)刺激的任何非頻率特異性效應(yīng)的控制。整個(gè)實(shí)驗(yàn)均以隨機(jī)和混合頻率（θ-TMS、α-TMS或失節(jié)律-TMS）進(jìn)行。

這種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)使作者能夠比較當(dāng)節(jié)律性TMS的頻率與預(yù)測(cè)的任務(wù)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)振蕩的頻率匹配或不匹配時(shí)的WM表現(xiàn)。因此，“匹配”條件包括當(dāng)回溯性線索表明對(duì)側(cè)WM表現(xiàn)與任務(wù)相關(guān)時(shí)，將θ-TMS應(yīng)用于MFG的試次（圖1A），以及當(dāng)回溯性線索使對(duì)側(cè)WM表現(xiàn)不相關(guān)時(shí)，將α-TMS應(yīng)用于IPS的試次（圖1B）。相反，“不匹配”條件包括對(duì)側(cè)WM表現(xiàn)與任務(wù)不相關(guān)時(shí)，將α-TMS應(yīng)用于MFG的試次，以及對(duì)側(cè)WM表現(xiàn)不相關(guān)時(shí)，將θ-TMS應(yīng)用于IPS的試次。由于θ和α振蕩理論上在優(yōu)先級(jí)或抑制表示中起相反的作用，作者預(yù)測(cè)節(jié)律性TMS對(duì)績(jī)效的有利（或不利）影響將取決于TMS頻率是否與目標(biāo)區(qū)域的任務(wù)相關(guān)振蕩匹配（或不匹配）。為了測(cè)試這種交互作用，作者使用重復(fù)測(cè)量方差分析（ANOVA）對(duì)來(lái)自于TMS干預(yù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中TMS位點(diǎn)（前額葉或頂葉）和TMS頻率（θ或α）分別用于WM容量和RT。為了控制非TMS頻率特異性效應(yīng)，作者計(jì)算了與每種條件（TMS位點(diǎn)*回溯性線索）相匹配的失節(jié)律TMS試次的差異分?jǐn)?shù)，并將這些差異分?jǐn)?shù)納入分析。失節(jié)律TMS序列的持續(xù)時(shí)間均勻地在300和600 ms之間變化，使得單個(gè)失節(jié)律TMS條件用作給定TMS部位的θTMS和αTMS的共同控制（圖S1）。【編者注：見(jiàn)方法部分，這里應(yīng)該選擇的條件是θ-MFG-右線索，α-IPS-左線索，α-MFG-右線索，θ-IPS-左線索，因?yàn)轭l率特異性效應(yīng)就是只改變干預(yù)的頻率，但是其他條件不同，下同】

節(jié)律性TMS對(duì)WM容量的影響如圖2A所示。與作者的預(yù)測(cè)一致，作者發(fā)現(xiàn)TMS位點(diǎn)和TMS頻率之間存在顯著的相互作用，使得匹配TMS的WM容量大于不匹配TMS（F[1,19]=5.66，p=0.028，η²_p=0.23）。這種相互作用效應(yīng)在形式上與比較匹配TMS與不匹配TMS的容量差異的試次相同，如圖2B所示（t[19]=2.379，p=0.028，d=0.532）。刺激部位或刺激頻率的主效應(yīng)不顯著（部位的主效應(yīng)：（F[1,19]=0.14，p=0.72，η²_p =0.01；頻率的主效應(yīng)：F[1,19]=0.19，p=0.67，η²_p =0.01）。

圖2 節(jié)律性TMS對(duì)WM容量的影響

對(duì)于RT(反應(yīng)時(shí)），TMS位點(diǎn)和TMS頻率之間沒(méi)有相互作用（圖2C；F[1,19]=1.32，p=0.27，η²_p =0.07），因此匹配和不匹配TMS之間的RT沒(méi)有顯著差異，盡管在數(shù)值上匹配TMS的RT更好（圖2D；t（19）=1.150，p=0.264，d=0.257）。再加上對(duì)容量的影響，這表明節(jié)律性的TMS在績(jī)效上并沒(méi)有導(dǎo)致速度-精度的折衷。此外，刺激部位或刺激頻率的主效應(yīng)均不顯著（部位的主效應(yīng)：F[1,19]=0.59，p=0.45，η²_p =0.03；頻率的主效應(yīng)：F[1,19]=2.87，p=0.11，η²_p =0.13）。

對(duì)于不期望回溯性線索系統(tǒng)性地驅(qū)動(dòng)TMS靶區(qū)的θ或α振蕩的情況（回溯性線索左側(cè)TMS-左側(cè)MFG或回溯性線索右側(cè)TMS-左側(cè)MFG）【這里都調(diào)用的是右側(cè)腦區(qū)，也就是右側(cè)MFG和IFS，與刺激部位不對(duì)應(yīng)】，作者沒(méi)有關(guān)于節(jié)律性TMS對(duì)績(jī)效的系統(tǒng)性影響的先驗(yàn)假設(shè)。在使用這種TMS方法的已有研究很少的情況下，應(yīng)用于沒(méi)有可靠任務(wù)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)振蕩的區(qū)域的節(jié)律性TMS的預(yù)期影響是不確定的；節(jié)律性TMS的有效性可能取決于（至少部分地）進(jìn)入一個(gè)已經(jīng)內(nèi)生性存在的頻率，因此在沒(méi)有任務(wù)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)振蕩的情況下，其影響可以忽略不計(jì)?；蛘?，它可以從頭誘導(dǎo)實(shí)質(zhì)性的振蕩活動(dòng)，這種活動(dòng)與任務(wù)無(wú)關(guān)，因此干擾任務(wù)執(zhí)行，它可以通過(guò)大腦半球間的連接促進(jìn)相應(yīng)對(duì)側(cè)皮層中的任務(wù)驅(qū)動(dòng)振蕩，從而提高執(zhí)行能力，或者它可以具有這些效應(yīng)的組合。作為探索性對(duì)照分析，作者對(duì)θ和α振蕩不是任務(wù)驅(qū)動(dòng)的情況（圖S1A和S1B）進(jìn)行了相同的分析，發(fā)現(xiàn)在這些情況下沒(méi)有顯著影響（圖S1C和S1D；圖S1E和S1F）。【這里應(yīng)該選擇的條件是θ-MFG-左線索，α-IPS-右線索，α-MFG-左線索，θ-IPS-右線索】

接下來(lái)，為了測(cè)試在TMS靶區(qū)有無(wú)任務(wù)驅(qū)動(dòng)振蕩的情況下，TMS匹配-不匹配交互作用效應(yīng)是否更大，作者將所有條件下的WM容量分?jǐn)?shù)作為因變量，做一個(gè)包含TMS位點(diǎn)、TMS頻率和任務(wù)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)振蕩（存在或不存在）的三因素方差分析【這里應(yīng)該選擇的條件是：θ-MFG-右線索，α-IPS-左線索，α-MFG-右線索，θ-IPS-左線索，θ-MFG-左線索，α-IPS-右線索，α-MFG-左線索，θ-IPS-右線索】。盡管當(dāng)任務(wù)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)振蕩出現(xiàn)在靶區(qū)時(shí)，匹配-失配TMS效應(yīng)在數(shù)值上更大，但與此效應(yīng)相對(duì)應(yīng)的三階交互作用檢驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著（F[1,19]=0.605，p=0.446，η²_p=0.031）。作為最終的控制分析，作者通過(guò)將所有條件下的容量分?jǐn)?shù)作為因變量，分別考察在任務(wù)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)振蕩是否存在的情況下，TMS位點(diǎn)和TMS頻率對(duì)任務(wù)通用容量分?jǐn)?shù)進(jìn)行分析【三階交互不顯著，所以單獨(dú)對(duì)有無(wú)任務(wù)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)震蕩分別做兩階方差分析】。結(jié)果顯示，當(dāng)TMS頻率與靶區(qū)的一般首選頻率一致時(shí)（額葉θ和頂葉αvs. 額葉α和頂葉θ；F[1,19]=8.64，p=0.00842，η²_p =0.31），存在顯著的相互作用，使得WM容量更大。這種控制分析也為前額葉θ和頂葉α振蕩對(duì)工作記憶成績(jī)的不可分離貢獻(xiàn)提供了證據(jù)，但也為有節(jié)律的TMS效應(yīng)提供了一個(gè)潛在的替代解釋：無(wú)論怎樣，前額葉皮層θTMS和頂葉皮層αTMS都可能以更一般的方式提高工作記憶成績(jī)目標(biāo)區(qū)域是否存在任務(wù)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)震蕩，可能是通過(guò)半球間的聯(lián)系影響到遙遠(yuǎn)的區(qū)域。

因?yàn)楣ぷ饔洃浤芰突厮菪跃€索的收益在個(gè)體間有很大的不同，作者假設(shè)，MFG和IPS活動(dòng)（在基線fMRI評(píng)估階段）可以表明被試在回溯性線索試驗(yàn)期間參與任務(wù)驅(qū)動(dòng)的優(yōu)先順序和抑制過(guò)程的程度，從而預(yù)測(cè)匹配和不匹配TMS的行為影響。作者預(yù)測(cè)了優(yōu)先化和抑制對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的相反影響，使得MFG支持的優(yōu)先化過(guò)程與IPS支持的抑制過(guò)程之間存在正相關(guān)關(guān)系。具體地說(shuō)，那些可靠地參與了依賴于前額葉θ振蕩的優(yōu)先順序處理過(guò)程的受試者，相對(duì)于中性提示試驗(yàn)，在回溯性線索上表現(xiàn)出更強(qiáng)的MFG活動(dòng)，并且表現(xiàn)出從匹配（θ）到不匹配（α）TMS到MFG的最大益處。

相反，可靠參與依賴頂葉α振蕩的抑制過(guò)程的被試，與中性線索相比，在對(duì)側(cè)半視野中出現(xiàn)的4個(gè)項(xiàng)目不再與任務(wù)相關(guān)，因此降低了有效記憶，因此在對(duì)側(cè)半視野中出現(xiàn)的IPS活性應(yīng)在對(duì)側(cè)提示試驗(yàn)中表現(xiàn)出記憶負(fù)載從四項(xiàng)降低到零項(xiàng)。頂葉皮層的神經(jīng)活動(dòng)跟蹤記憶中保持的信息量，成功地參與抑制過(guò)程應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致記憶中保持的信息量減少（現(xiàn)在不相關(guān)），IPS活動(dòng)也相應(yīng)減少。這一預(yù)測(cè)的α振蕩與fMRI活動(dòng)之間的關(guān)系得到了進(jìn)一步的支持，同時(shí)進(jìn)行的腦電圖（EEG）和fMRI研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下fMRI活動(dòng)與α振蕩之間存在負(fù)相關(guān)。

在被試中，左MFG活動(dòng)與MFG-TMS效應(yīng)正相關(guān)且顯著相關(guān)（r[18]=0.55，p=0.014；圖3A），左IPS與IPS-TMS效應(yīng)負(fù)相關(guān)，但統(tǒng)計(jì)上不顯著（r[18]=0.35，p=0.139；圖3B）。關(guān)鍵的是，MFG和IPS大腦行為的差異之間的相關(guān)性是顯著的（z[18]=3.61，p=0.0003）。作為對(duì)照分析，作者進(jìn)行了同樣的分析，發(fā)現(xiàn)在θ和α振蕩不被任務(wù)需求系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)的情況下，沒(méi)有顯著的影響（圖S2）。最后，作者發(fā)現(xiàn)，比起無(wú)任務(wù)驅(qū)動(dòng)的靶區(qū)振蕩的情況下，有任務(wù)驅(qū)動(dòng)的靶區(qū)振蕩的情況下大腦行為相關(guān)性更大（z[18]=2.56，p=0.010）。這種分離表明，節(jié)律性TMS并不以任務(wù)的一般方式發(fā)揮其作用，而是取決于是否存在與優(yōu)先級(jí)和抑制需求相關(guān)的內(nèi)源性θ和α振蕩。

圖3 任務(wù)下前MFG和IPS激活與行為的相關(guān)

s2 非任務(wù)下前MFG和IPS激活與行為的相關(guān)

總結(jié)：

本文使用的回溯性線索任務(wù)允許我們分離優(yōu)先加工和抑制加工的控制過(guò)程，這些過(guò)程在內(nèi)部表征的WM表示上完成，并建立了額葉θ和頂葉α振蕩的因果關(guān)系。同時(shí)，TMS對(duì)行為績(jī)效的影響以及大腦行為的相關(guān)性證據(jù)支持本文所提出的模型，即前額葉θ振蕩支持任務(wù)相關(guān)的優(yōu)先順序要求，頂葉α振蕩支持任務(wù)相關(guān)的抑制要求。在需要自上而下控制信號(hào)的各種任務(wù)中，包括需要控制WM表示的優(yōu)先級(jí)的任務(wù)中，在前額葉皮層觀察到θ振蕩。當(dāng)工作記憶表征的任務(wù)相關(guān)性發(fā)生變化時(shí)，θ振蕩可能會(huì)輸出維持在前額葉皮層的控制策略，并提供自上而下的信號(hào)，隨后調(diào)節(jié)頂葉等區(qū)域的活動(dòng)，這與最近的WM的門(mén)控模型和感覺(jué)納入模型相關(guān)。以往研究認(rèn)為，頂葉皮層的α振蕩在輸入門(mén)控中起著因果作用，它通過(guò)抑制與任務(wù)無(wú)關(guān)的外源信息被編碼成WM。本文的發(fā)現(xiàn)表明，α振蕩也有助于抑制已經(jīng)被編碼到記憶中，但不再與指導(dǎo)未來(lái)行為相關(guān)的內(nèi)源性信息的WM表達(dá)。這一觀點(diǎn)與內(nèi)部注意通過(guò)與外部注意相同的機(jī)制起作用的假設(shè)是一致的。

此外，作者的頻率特異性TMS效應(yīng)提供了因果證據(jù)，證明與任務(wù)相關(guān)的持續(xù)神經(jīng)振蕩和刺激頻率之間的匹配（或不匹配）對(duì)TMS的行為影響至關(guān)重要。這些結(jié)果與先前的觀察結(jié)果一致，即θ和α振蕩通常是負(fù)相關(guān)的，大腦區(qū)域之間的功能連接顯示α與抑制的神經(jīng)活動(dòng)的一致性增加，θ與主動(dòng)處理的一致性增加。最佳的大腦功能需要在神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的興奮和抑制之間保持謹(jǐn)慎的平衡。作者對(duì)θ和α振蕩的拮抗振蕩狀態(tài)的發(fā)現(xiàn)，對(duì)指導(dǎo)成功行為所需的信息進(jìn)行優(yōu)先排序（或抑制）可能代表了一種在網(wǎng)絡(luò)水平上實(shí)現(xiàn)最佳興奮抑制平衡的機(jī)制。

原文：Causal Evidence for a Role of Theta and Alpha Oscillations in the Control of Working Memory

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