慢性抽動障礙（chronic Tic Disorder，cTD）和Gilles de la Tourette綜合征（GTS，抽動穢語綜合征）是由于運(yùn)動和非運(yùn)動皮層-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（motor and non - motor cortico - striatal - thalamo – cortical，CSTC）回路功能障礙導(dǎo)致的抽動釋放和伴發(fā)疾病。與邊緣、邊緣旁和CSTC網(wǎng)絡(luò)有聯(lián)系的前額頂葉網(wǎng)絡(luò)（Fronto - Parietal Network，FPN）連通性受損被認(rèn)為是抽動障礙發(fā)病的一個原因。本研究探索cTD和GTS中FPN功能連接受損程度在抽動障礙嚴(yán)重程度和伴發(fā)疾病嚴(yán)重程度中的作用。通過記錄cTD和GTS病人靜息狀態(tài)下腦電、分析eLORETA電流源密度，計算滯后相位同步（Lagged Phase Synchronization，LPS）來估計皮層區(qū)域之間的非線性功能連接。結(jié)果表明，FPN的連接異常可能與GTS及其伴發(fā)疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，而感覺運(yùn)動區(qū)的連接異常可能與GTS和cTD的抽動嚴(yán)重程度有關(guān)，FPN和感覺運(yùn)動區(qū)的異常連接是影響抽動障礙和相關(guān)伴發(fā)疾病嚴(yán)重程度和發(fā)病頻率的原因，且兩組病人的腦功能連接紊亂在特定頻段上有所不同。本文發(fā)表在Progress in Neurobiology雜志。

1.前言

      抽動障礙是一種突然發(fā)生的快速、反復(fù)、無節(jié)律、類似痙攣的運(yùn)動障礙，涉及一個或多個肌肉或發(fā)聲，常伴有前兆性沖動。抽動障礙（Tic disorder，TD）可以是簡單的，也可以是復(fù)雜的，這取決于主要的運(yùn)動特征；此外，抽動障礙可以分為臨時性TD（provisional TD，pTD，以前稱為短暫性TD）、慢性（持續(xù)性）TD（cTD）和Gilles de la Tourette綜合征（GTS）。

       簡單TD通常涉及孤立肌肉群或單一解剖區(qū)域，而復(fù)雜TD（行為類似于目標(biāo)導(dǎo)向的但是并沒有明顯目的）涉及多個肌肉群。此外，TD還必須根據(jù)是否存在聲音抽動、持續(xù)時間、發(fā)病年齡以及是否存在任何其他潛在原因（包括醫(yī)學(xué)治療和藥物/物質(zhì)濫用）進(jìn)行特征描述。此外，抽動可以是陣攣性或非張力性的（即持續(xù)時間較長并導(dǎo)致持續(xù)的異常姿勢或運(yùn)動）。

      pTD主要特征是出現(xiàn)簡單運(yùn)動性抽動的時間短于一年，否則應(yīng)診斷為cTD。后者的特點是短暫的，不可控制的，痙攣樣動作或聲音爆發(fā)（語音抽動），且兩者不能同時存在。如果同時存在身體抽動和聲音爆發(fā)，則可診斷為GTS。GTS特征是有多個運(yùn)動性抽動（包括眨眼、搖頭、觸摸或嗅物體、重復(fù)觀察到的動作）和一個或多個聲音抽動（突然、短暫、間歇的簡單聲音，包括呼嚕聲和清嗓聲，或復(fù)雜的發(fā)聲，例如：重復(fù)別人的話或短語）。GTS癥狀出現(xiàn)在兒童期，持續(xù)至少一年且中間緩解期不超過三個月。通常，運(yùn)動性抽動先于發(fā)聲抽動。此外，病人身體有不舒服的感覺，如瘙癢、刺痛或緊張（即前兆性沖動），而抽動可以緩解這種感覺。這些癥狀可能會嚴(yán)重干擾交流、日常運(yùn)作（例如，“阻塞性”抽動）和生活質(zhì)量。最后，一些其他認(rèn)知或行為障礙可伴隨抽動癥狀而生，即伴發(fā)疾病，包括情緒和焦慮障礙、強(qiáng)迫癥（Obsessive ?Compulsive Disorder，OCD）和注意力缺陷/多動障礙（Attention ?De?cit/Hyperactivity Disorder，ADHD）。此外，還應(yīng)考慮未另行規(guī)定的抽動障礙（包括與鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙，以及包括所有其他急性發(fā)作強(qiáng)迫癥和/或TD的兒童急性發(fā)作神經(jīng)精神綜合征）。

       一些藥物，包括抗精神病藥、ADHD藥物、中樞腎上腺素能抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑和抗癲癇藥物，可以幫助控制抽動或減少伴發(fā)疾病，并且可以通過肉毒桿菌毒素注射和深部腦刺激來控制耐藥性形成。所有的藥物治療都必須伴有行為療法和心理療法。然而，上述許多藥物可能有顯著的副作用，也可能對大量病人無效。

      TD治療的一個關(guān)鍵問題是，對該病的病理生理學(xué)知識仍然有限。研究表明，抽動障礙與強(qiáng)迫癥具有相似的臨床現(xiàn)象、伴發(fā)疾病和遺傳模式。神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)揭示了抽動障礙與強(qiáng)迫癥疾病在遺傳（基因）和環(huán)境因素共同作用下額葉皮質(zhì)、輔助運(yùn)動區(qū)（Supplementary Motor Area，SMA）、運(yùn)動前區(qū)、紋狀體、蒼白球和丘腦之間的網(wǎng)絡(luò)功能異常。這些異常包括（CSTC,運(yùn)動和非運(yùn)動皮層-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)）環(huán)路內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放（包括多巴胺和血清素）受損，導(dǎo)致抽動和伴發(fā)疾病。特別是，抽動障礙感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)抑制失靈。顱磁刺激研究表明，GTS、局灶性肌張力障礙和強(qiáng)迫癥患者的初級運(yùn)動區(qū)神經(jīng)元抑制和促進(jìn)功能異常，且強(qiáng)迫癥病人的感覺運(yùn)動整合過程異常。這種感覺運(yùn)動增強(qiáng)可能是由于于邊緣-運(yùn)動CSTC環(huán)路失調(diào)，這也解釋了包括強(qiáng)迫癥在內(nèi)的許多伴發(fā)疾病。此外，由于CSTC網(wǎng)絡(luò)受損，額葉區(qū)域不能抑制TD病人的抽動發(fā)生（感覺門控異常后，在感覺運(yùn)動區(qū)域產(chǎn)生），以及重復(fù)的、侵入性和往復(fù)性的運(yùn)動，復(fù)雜行為和侵入性思想。盡管如此，額頂神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（FPN）損傷對抽動障礙病人認(rèn)知和運(yùn)動功能損害程度的作用仍有待闡明。然而，FPN損傷被認(rèn)為是TD發(fā)病的一個因素，并且靜息研究也支持該發(fā)現(xiàn)。有證據(jù)表明，即使在沒有抽動表現(xiàn)時TD病人的大腦狀態(tài)也與健康對照者不同。此外，FPN可能在控制邊緣、邊緣旁和CSTC(運(yùn)動和非運(yùn)動皮層-紋狀體-丘腦-皮質(zhì))網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮相關(guān)作用，這能夠解釋解釋抽動表現(xiàn)和認(rèn)知-行為伴發(fā)疾病。

        因此，本研究假設(shè)不同程度的FPN連接損傷可能導(dǎo)致不同程度的抽動障礙和認(rèn)知-運(yùn)動功能損害，通過記錄TD病人靜息狀態(tài)下腦電（EEG）來表征FPN的功能連接。將TD病人的靜息狀態(tài)腦電記錄與年齡和性別匹配的健康兒童（HC）進(jìn)行比較。此外，比較了無抽動的間隔和立即抽動前時期以探索抽動障礙的大腦振蕩動力學(xué)表征。最后，本文研究了功能連接與癥狀嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。

2.材料和方法

2.1.被試     

    篩選了精神科所有GTS或cTD兒童，以便納入研究。對病人進(jìn)行至少一個月的隨訪，以監(jiān)測TD特征。采用了以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（i）符合DSM?V標(biāo)準(zhǔn)的TD診斷；和（ii）頻繁（每小時一次）抽動和/或存在發(fā)聲抽動。癲癇發(fā)作病人、服用顯著改變皮層興奮性藥物（用于伴發(fā)疾病病人的除外）以及頭部或頸部抽動導(dǎo)致頭部過度運(yùn)動的病人除外。因此，13例GTS病人和11例cTD病人被納入本研究。表1總結(jié)了病人的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征。15名年齡和性別匹配的HC作為對照組納入研究。

2.2.臨床評估     

    抽動障礙嚴(yán)重程度采用耶魯大學(xué)全球抽動障礙嚴(yán)重程度量表（YGTSS）和DSM?5（SCID?5?RV）結(jié)構(gòu)化臨床訪談的研究版本來測量。臨床醫(yī)生評級的半結(jié)構(gòu)化訪談YGTSS用于量化抽動。它提供了運(yùn)動和發(fā)聲抽動分?jǐn)?shù)與他們的總體損傷和整體嚴(yán)重程度評分。具體而言，按50分制進(jìn)行評級，由0（無）和50（嚴(yán)重）構(gòu)成。整體嚴(yán)重程度評分是運(yùn)動抽動總分、發(fā)聲抽動總分和總損傷等級（范圍0-100）的總和。

2.3.腦電圖記錄和預(yù)處理       

    用19導(dǎo)腦電設(shè)備進(jìn)行腦電圖記錄。根據(jù)國際10-20系統(tǒng)放置電極。EEG數(shù)據(jù)以512Hz的頻率采樣，做0.3–70Hz（50Hz陷波）濾波，參考電極設(shè)在雙側(cè)乳突。電極阻抗始終保持在5kΩ以下。根據(jù)受試者的耐受性（平均33±7分鐘），盡可能長時間記錄睜眼/閉眼靜息數(shù)據(jù)。通過排除（通過視覺檢查）眨眼、肌電和心電偽跡以及有睡意的腦電周期，離線去除EEG偽跡。之后通過ICA人工去除成分。     

    無偽跡EEG被分割為2秒的時間段（平均獲得748±166個周期），并進(jìn)行eLORETA分析，以估計七個頻段的電流源密度的皮層分布：δ（2–4 Hz），θ（4–8Hz）、α1（8–10Hz）、α2（10–13Hz）、β1（13–20Hz）、β2（20–30Hz）和γ（30–70Hz）。首先通過體素定義了感興趣皮層區(qū)域（ROI），該方法基于蒙特利爾神經(jīng)研究所MNI?152坐標(biāo)的電極位置對應(yīng)皮層體素。然后，使用LPS（滯后相位同步）來估計ROI的非線性功能連接。

2.4.時頻功率和連通性分析       

    使用EEGLAB默認(rèn)的Morlet小波變換和短期傅立葉變換計算事件相關(guān)頻譜擾動（Event ?Related Spectral Perturbation，ERSP）。原始腦電記錄用抽動發(fā)作（抽動頻段1.2±0.2/min，范圍0.5?2）標(biāo)記，然后用ICA分析以識別非偽跡成分，其持續(xù)激活時間為抽動發(fā)作標(biāo)記的-4-10s（平均獲得40±10個時間段）。使用隨分段頻率線性增長的循環(huán)次數(shù)（3-15）和3.3s的滑動窗口對1到70Hz的信號進(jìn)行時頻分析，以生成-2.3-2.3s 時頻數(shù)據(jù)（12毫秒步長）。將單次試驗值平均并轉(zhuǎn)換為db單位。將-1-0s的平均功率設(shè)為基線。然后對獨立成分進(jìn)行eLORETA分析。使用體素定義的ROI計算LPS，以評估抽動期間ICA解析源的動態(tài)連通性。

2.5.統(tǒng)計分析        

   eLORETA電流源密度的分析采用：   

      （i）非參數(shù)統(tǒng)計映射方法（Statistical nonparametric Mapping SnPM），包括由對數(shù)轉(zhuǎn)換的電流源密度功率在各頻段上的體素-體素的獨立F檢驗的組間差異；       

    （ii）皮層體素差異的非參數(shù)置換檢驗（閾值為5%）。         

    使用獨立樣本t檢驗（19個ROI=171個連接×7個頻段=1197次檢驗）比較各組之間每個頻段的ERSP和ROI-LPSs值。基于最大統(tǒng)計量的eLORETA非參數(shù)置換被用于多重比較。使用皮爾遜或點-雙列相關(guān)檢驗對臨床和電生理數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析。
3.結(jié)果       

    cTD和GTS病人的人口學(xué)特征和YGTS評分無顯著差異（表1）。與YGTSS量表一致，所有患者均至少有多種離散的抽動障礙。

3.1.HC（健康被試）與病人絕對平均功率的源分析       

    圖1顯示了HC和病人之間eLORETA電流密度值的顯著差異。一般來說，HC在δ、α1、β1、β2和γ頻段的eLORETA電流密度值高于病人，而病人在θ和α2頻段的eLORETA電流密度值高于HC。其中，額葉上回（BA10）的δ和β1、枕中回（BA19）的θ和γ、楔前（BA7）的α1、中央后回（BA3）的β2、額葉上回的γ這些頻段上，HC的eLORETA電流密度值顯著高于病人。相反，病人eLORETA電流密度值在楔前的δ、額葉上回的θ、α1和β2、中央前回（BA4）的α2、額葉內(nèi)側(cè)回（BA8）的β1、中央后回的γ頻段顯著高于HC。       

    HC在中央后回（α2和β2）、楔狀體（BA18，β1）和顳上回（BA39，β1）、額葉內(nèi)側(cè)回（α2和γ）以及楔前葉（θ）也顯示出高于病人的eLORETA電流密度值。相反，病人在中央前回（α2）和額葉上回（δ?β2）的值高于HC。但這些差異均無統(tǒng)計意義。

圖1。每個頻段-體素eLORETA電流密度差值（HC組平均值減去TD組平均值）。紅色表示HC中的電流源密度高于TD，藍(lán)色則相反。

3.2.HC與病人的網(wǎng)絡(luò)差異

      功能連通性分析（圖2）顯示，HC在額頂區(qū)的δ和β1、額中央的θ以及頂葉中心區(qū)域的β2和γ頻段，LPS值比病人更高。相反，病人額頂區(qū)的δ，θ，α1和γ以及頂葉中心區(qū)域的β1頻段LPS下降比HC更為明顯。

3.3.GTS與cTD絕對平均功率的源分析

      圖3顯示GTS病人的δ、α1、α2和β2 頻段的eLORETA電流密度值高于cTD病人，而cTD病人的θ、β1和γ頻段的 eLORETA電流密度值高于GTS病人。其中，GTS的右背側(cè)扣帶回皮質(zhì)（PCC；BA31R）和左側(cè)中顳區(qū)（BA21）在β2頻段上，eLORETA電流密度值顯著高于cTD。相反， cTD的BA10區(qū)在β1頻段上，eLORETA電流密度值明顯高于GTS。

       同時還發(fā)現(xiàn)，左眶區(qū)δ頻段（BA47，GTS較高）、BA10區(qū)θ頻段（cTD較高）、BA47區(qū)α1頻段（GTS較高）和BA10區(qū)（cTD較高）γ頻段也存在組間差異。這些差異均無統(tǒng)計意義。

圖2。每個頻段下LPS值（HC組-病人組的差值）顯著增加（粗線）或降低（細(xì)線）的功能連通圖。

圖3。各頻段-體素eLORETA電流密度差值（GTS組平均減去cTD組平均）。紅色表示GTS中的電流源密度高于cTD，藍(lán)色則相反。

3.4.GTS和cTD的網(wǎng)絡(luò)差異     

    與cTD病人相比，GTS病人的功能連接性分析（圖4）顯示額顳區(qū)的δ、顳頂枕區(qū)的β2和額葉雙極的γ這些頻段的LPS（滯后相位同步）更大。相反，與cTD相比，GTS病人額顳和顳-顳的θ和額顳、額枕的β2有更明顯LPS降低。在α1、α2和β1頻段沒有檢測到明顯的LPS差異（圖4）。

圖4。LPS值（GTS組減cTD組）顯著增加（粗線）或減少（細(xì)線）的功能連通圖。

3.5.抽動時的腦振蕩活動

       ERSP(事件相關(guān)頻譜擾動)分析顯示，兩組病人在抽動發(fā)作期間感覺運(yùn)動區(qū)均出現(xiàn)雙側(cè)的α和β頻段失活且無顯著差異。相反，與cTD相比，GTS病人在抽動發(fā)作前，PCC（BA31）和SMA（BA6）的γ頻段激活和β2頻段失活，抽動發(fā)生后左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC；BA9）的γ、β頻段激活。cTD在抽動發(fā)生后PCC的δ、α1和α2頻段失活（圖5）。

圖5。抽動期腦振蕩活動組間差異（GTS組平均減去cTD組平均）。在額葉、運(yùn)動前區(qū)和頂葉區(qū)，特別是在后扣帶回皮質(zhì)（PCC）、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）和輔助運(yùn)動區(qū)（SMA）中，功率有顯著差異（白色※表示校正后顯著）。

3.6.抽動期間跨ICA解析源的連接動力學(xué)

       與抽動相關(guān)的一些ROI連接無顯著性差異，而一些區(qū)域表現(xiàn)為連接分析的主節(jié)點，包括左側(cè)DLPFC、PCC和SMA（圖6）。在重疊邊緣的時頻點上取GTS-cTD的差值，以確定ROI連通性大小。抽動發(fā)作前，GTS病人額葉-枕葉連通性比cTD病人更強(qiáng)，而在抽動后感覺運(yùn)動區(qū)-中央后部區(qū)域的連通性也降低的更多。特別地，θ、β2和γ頻段的結(jié)果表明，GTS病人的DLPFC、SMA和PCC之間具有更強(qiáng)連接，而cTD病人感覺運(yùn)動區(qū)域內(nèi)α1、α2、β1和β2頻段以及SMA-PCC之間的γ頻段顯示出更強(qiáng)的連接。

圖6。19×19解剖ROI連通性分析結(jié)果。突顯了組差異顯著的頻段和ROI（校正后p<0.05）。實心黑線代表抽動發(fā)作開始。

3.7.相關(guān)性分析       

   相關(guān)性分析顯示δ頻段在額-頂-顳區(qū)域的功能連通性與YGTSS評分呈負(fù)相關(guān)，即功能連通性越弱（LPS值越低），臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重（YGTSS評分越高）。此外，還發(fā)現(xiàn)β2頻段在感覺運(yùn)動區(qū)內(nèi)的功能連通性與YGTSS呈正相關(guān)，即功能連通性越強(qiáng)（LPS值越高），YGTSS的運(yùn)動成分越嚴(yán)重（得分越高）。另外，TD伴發(fā)疾病病人的FPN連接異常程度更高。最后，γ頻段在額葉-頂葉-顳區(qū)內(nèi)的功能連通性與前兆性沖動之間存在顯著的負(fù)相關(guān)（圖7）。

圖7。GTS（黑點）和cTD（灰點）病人在不同頻段的LPS值與YGTS評分和前兆性沖動百分比顯著相關(guān)的散點圖。

 

4.討論     

    這是第一個針對TD兒童的大范圍腦連通性的EEG研究。數(shù)據(jù)表明，在GTS和cTD中，FPN和感覺運(yùn)動區(qū)的異常連接是導(dǎo)致不同嚴(yán)重程度和發(fā)病頻率的抽動和相關(guān)伴發(fā)疾病的原因。而功能連接和神經(jīng)振蕩活動在FPN和感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)中的特定異常（通過研究源絕對平均功率、抽動期間的腦振蕩活動、抽動期間跨源的動態(tài)連接并與標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較）解釋了GTS和cTD之間的特殊差異。        

   靜息態(tài)連通性分析顯示，與HC相比，病人在δ、β和γ等頻段和FPN的特定ROI具有數(shù)量不同活躍源，包括DLPFC、SMA、PCC和感覺運(yùn)動區(qū)域。有趣的是，病人在連通性模式上表現(xiàn)出頻段特異性的變化，尤其是δ、θ、β2和γ頻段在額顳區(qū)、顳頂枕區(qū)和額極區(qū)的表現(xiàn)。盡管本研究的連通性范式不允許區(qū)分皮層信息流，但病人的連通性模式與HC明顯不同。病人表現(xiàn)出從額葉區(qū)域（包括DLPFC和SMA）到后部區(qū)域（包括感覺運(yùn)動區(qū)域和PCC）的單一梯度連通性模式損傷，而HC在上述區(qū)域中似乎有α、β和γ頻段的雙向信息流。       

    病人不同ROI和頻段范圍的靶向性同CSTC網(wǎng)絡(luò)一致。尤其是，由于CSTC輸出的反常，病人的α振蕩中幾乎不受影響，因此可能存在有害的α頻段相關(guān)門的抑制控制。在這一點上，α調(diào)制的缺乏可能是基底神經(jīng)節(jié)到腦皮層的神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺能和5-羥色胺能）傳遞惡化導(dǎo)致大腦皮層興奮性GABA調(diào)節(jié)損傷所引起的。事實上，基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)惡化的γ波傳遞被認(rèn)為是抽動障礙的臨床指標(biāo)。當(dāng)GTS患者試圖抑制抽動時，前額葉和皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)之間的α波相干性會增大，這表明α振蕩在抽動病理生理中的重要性。因此，考慮到行為背景，在基底節(jié)-小腦-顳葉-皮層系統(tǒng)中，α波無法參與抑制活動（其后果是其他頻段振蕩異常）是導(dǎo)致TD患者運(yùn)動學(xué)習(xí)和運(yùn)動抑制能力減弱的重要原因。TD患者一旦一旦有了這些現(xiàn)象，就可能迅速而堅定地獲得相對自動和非自愿的行為（即抽動）。此外，由α調(diào)制能力變差導(dǎo)致的不同頻段間調(diào)制障礙與病人無法從默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN）活動切換到任務(wù)模式活動的現(xiàn)象緊密相關(guān)。這可能決定了抽動的產(chǎn)生和持續(xù)（其標(biāo)志是cTD和GTS中感覺運(yùn)動區(qū)域之間β2頻段連通性的增強(qiáng)）、抑制抽動的能力、伴發(fā)疾病和抽動運(yùn)動程度（其標(biāo)志物是GTS中δ頻段上FPN連通性減弱，非cTD病人）。       

    這些發(fā)現(xiàn)表明，可能是由CSTC網(wǎng)絡(luò)受損導(dǎo)致的兩組病人的FPN功能減退，進(jìn)一步導(dǎo)致了GTS患者無法抑制侵入性和重復(fù)性運(yùn)動和想法。然而，其他基底神經(jīng)節(jié)，也許是小腦，也可能導(dǎo)致cTD和GTS患者的特異性連通性差異。這些機(jī)制值得通過經(jīng)顱磁刺激-腦電和功能性神經(jīng)成像方法進(jìn)一步研究。抽動期間YGTSS和腦振蕩活動的相關(guān)性以及伴發(fā)疾病的存在表明，FPN連接受損程度與抽動嚴(yán)重程度、較強(qiáng)的前兆性沖動和情感調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。因此，抽動障礙病人運(yùn)動抽動癥狀程度取決于感覺運(yùn)動區(qū)運(yùn)動輸出損傷的嚴(yán)重程度，這與感覺運(yùn)動區(qū)內(nèi)異常β頻段同步呈現(xiàn)出相關(guān)性，而CSTC環(huán)路的損壞導(dǎo)致了異常運(yùn)動輸出（異常β同步）。事實上，CSTC網(wǎng)絡(luò)對β振蕩產(chǎn)生和運(yùn)動控制起了很大的作用。此外，β頻段連通性受損可能與感覺門控減少有關(guān)，后者與皮層運(yùn)動抑制現(xiàn)象減少所引起的高皮層興奮性相關(guān)，表現(xiàn)為α波無法參與抑制活動，并且可能與CSTC受損有關(guān)。       

    FPN連通性受損會導(dǎo)致除抽動障礙外的伴發(fā)疾病。鑒于純（簡單）GTS并不常見，伴發(fā)疾病的存在說明具有潛在遺傳因素。然而，反向伴發(fā)疾病（即伴隨GTS的強(qiáng)迫癥或多動癥）也不常見。因此，這種差異有可能因為有特殊的容易受到環(huán)境因素的影響的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制。其中，包括多巴胺能和γ-氨基丁酸能在內(nèi)的一些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能存在明顯的功能障礙。這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的不平衡可能是行為選擇（導(dǎo)致抽動表現(xiàn)）和行為異常的原因。然而，盡管這一領(lǐng)域已經(jīng)有了重大進(jìn)展，但尚未完全闡明其潛在的神經(jīng)病理機(jī)制和功能障礙的起始部位。無論如何，仔細(xì)評估伴發(fā)強(qiáng)迫癥在臨床上是否與原發(fā)性強(qiáng)迫癥或抽動相關(guān)強(qiáng)迫癥相似具有病理生理學(xué)和治療意義。       

    對于前兆性沖動的神經(jīng)生物學(xué)也可以進(jìn)行類似的推理。事實上，有更高前兆性沖動的病人在FPN的γ振蕩受損更明顯地出現(xiàn)在抽動發(fā)作前，這與前兆性沖動和抽動之間的時間關(guān)聯(lián)一致。這種γ頻段受損很可能是前兆性沖動神經(jīng)生物機(jī)制的一種副現(xiàn)象，因為GTS病人抽動發(fā)生時異常島葉輸出過度活躍，引起對先兆感覺的意識增強(qiáng)從而導(dǎo)致抽動發(fā)作。然而，扣帶回皮質(zhì)和SMA也與沖動和沖動控制有關(guān)。可以假設(shè)，γ神經(jīng)傳遞受損反映了額葉-頂葉運(yùn)動控制的抑制性不足（由于丘腦去抑制導(dǎo)致的額葉皮質(zhì)過度活躍）或不同競爭性運(yùn)動程序之間的轉(zhuǎn)換不足。因此，由CSTC受損引起的期望運(yùn)動程序（目標(biāo)定向行為）和習(xí)慣（自動反應(yīng)）之間的差異可能在CSTC網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)運(yùn)動回路中產(chǎn)生必然的激活，從而產(chǎn)生一種沖動。       

    靜息狀態(tài)功能連通性結(jié)果與先前研究發(fā)現(xiàn)的GTS和cTD病人異常神經(jīng)振蕩和連通性情況一致。事實上，考慮到額顳葉、顳頂枕和額極區(qū)域內(nèi)的δ、θ、β2和γ頻段之間的關(guān)系，目前的研究結(jié)果指出抽動障礙病理生理的關(guān)鍵特征是腦網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定性。詳細(xì)地說，在許多ROI對和頻段范圍上沒有明顯的組間差異，GTS和cTD擁有相似的與抽動相關(guān)的皮質(zhì)振蕩。相反，正常群體的左側(cè)DLPFC、PCC和SMA是分析θ、β2和γ頻段的主要節(jié)點。具體而言，快速神經(jīng)振蕩發(fā)生在抽動發(fā)作之前，并且在包括DLPFC和SMA在內(nèi)的前額中樞區(qū)域有前兆性沖動，而在后部區(qū)域（PCC和感覺運(yùn)動區(qū)）中，低頻信號占主導(dǎo)地位，其反映了抽動發(fā)作。這些研究結(jié)果與先前有關(guān)抽動發(fā)生、表達(dá)的FPN區(qū)域功能相關(guān)性的數(shù)據(jù)一致。此外，與抽動表達(dá)有關(guān)的θ-γ頻段耦合激活與作為TD病理生理特征的丘腦-皮質(zhì)節(jié)律紊亂模型一致。總的來說，這些結(jié)果表明在自發(fā)性抽動發(fā)作過程中，額葉運(yùn)動區(qū)的寬頻振蕩活動增強(qiáng)。然而，GTS和cTD病人存在各自獨特的抽動發(fā)作時的連通性動態(tài)調(diào)節(jié)障礙，GTS組的額葉區(qū)域和cTD組的后部區(qū)域存在抽動表現(xiàn)相關(guān)的較強(qiáng)的連通性。GTS額葉連通性受損，很可能是運(yùn)動執(zhí)行前感覺加工受到干擾的表現(xiàn)，因為它發(fā)生在抽動之前。這一結(jié)果表明，抽動的產(chǎn)生可能依賴于前額葉、額葉和中央頂葉區(qū)域之間的信號傳輸。相反，對于cTD病人來說，感覺運(yùn)動區(qū)域內(nèi)存在與病人的額頂葉連通性受損一致的局部高連通連通性（PCC是一個共同的節(jié)點），可能代表著運(yùn)動執(zhí)行的病理性增強(qiáng)，因為它跟隨著抽動現(xiàn)象。

4.1.優(yōu)勢和局限性       

    本研究有兩個主要新發(fā)現(xiàn)。首先，只有GTS病人有明顯的抽動癥狀相關(guān)的FPN連通性受損。這可能是TD的病理生理核心。與cTD病人相比，這種差異可能解釋了GTS病人有更明顯和時間持續(xù)性的抽動、更高的復(fù)雜抽動發(fā)生率以及并存的運(yùn)動和聲音抽動。FPN連接異常可能反映了CSTC環(huán)路功能異常導(dǎo)致的從額葉到感覺運(yùn)動/顳葉區(qū)的抑制控制不佳。目前尚不清楚FPN連接異常是CSTC網(wǎng)絡(luò)惡化的結(jié)果，還是只是抽動障礙的主要特征。前額葉激活與抽動嚴(yán)重程度的相關(guān)性和背側(cè)前額葉皮質(zhì)肥大支持第一個猜測。相反，作為FPN功能連接受損的代償，GTS病人DMN功能連通性增加。事實上，更高的DMN連接性與較低的抽動嚴(yán)重程度相關(guān)，因此表明DMN是在FPN連通性失效之后形成的用來執(zhí)行運(yùn)動抑制的機(jī)制。因此，本研究假設(shè)一旦FPN連接失效程度超過某個閾值，就會發(fā)生抽動。換言之，當(dāng)運(yùn)動表現(xiàn)所涉及區(qū)域的額葉區(qū)域的抑制性控制不足，使得CSTC網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)動回路的異常功能變得明顯時，就會發(fā)生抽動。因此，除了感覺運(yùn)動和CSTC網(wǎng)絡(luò)改變外，FPN連接異?？赡苤饕獙?dǎo)致了GTS病人的抽動癥狀，盡管這一說法值得進(jìn)一步的證實性研究。       

   第二， FPN連接異常也可能導(dǎo)致GTS病人伴發(fā)疾?。?span>ADHD或強(qiáng)迫癥）的發(fā)生。事實上，伴發(fā)疾病的病人表現(xiàn)出最顯著的FPN連接異常?？紤]到伴發(fā)疾病是由于聯(lián)合和邊緣環(huán)路CSTC通路異常引起的，上述CSTC連接異?？赡芙忉屃?span>GTS病人ADHD或強(qiáng)迫癥的發(fā)病率。FPN惡化與伴發(fā)疾病之間的相關(guān)性進(jìn)一步證實了當(dāng)FPN連接異常程度超過一定閾值時，伴發(fā)疾病發(fā)生的假設(shè)。換言之，當(dāng)額葉區(qū)域?qū)ι婕俺閯右酝馄渌憩F(xiàn)的區(qū)域（例如邊緣、感覺和執(zhí)行區(qū)域）的（缺陷）抑制控制使得CSTC網(wǎng)絡(luò)運(yùn)動回路異常變得顯著時，就會出現(xiàn)這種伴發(fā)疾病。然而，FPN連接異常可能導(dǎo)致TD伴發(fā)疾病的說法值得進(jìn)一步研究。       

    本研究仍有幾個不足：     

    首先，小樣本量可能會限制目前研究結(jié)果的一般化。然而，GTS和cTD特異的功能連通性模式仍可以作為診斷標(biāo)志物，并有望在更大的人群中使用相同的方法來進(jìn)行研究。       

    第二，采用了一種相對簡單的方法（包括采用帶有單個電極和傳感器位置的半真實頭部模型，而不是真實的頭部模型）和腦電圖記錄設(shè)置。雖然這些結(jié)果的空間分辨率很低，但發(fā)現(xiàn)并確定的與抽動現(xiàn)象有關(guān)的重要節(jié)點區(qū)域與以往研究發(fā)現(xiàn)的抽動發(fā)生和前兆性沖動相關(guān)區(qū)域基本一致。此外，與其他神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)相比，腦電的優(yōu)勢在于它能夠捕捉抽動的動態(tài)變化。不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)cTD和GTS病人的大腦連通性受損模式不同。       

    第三，皮層下信號源的作用仍然是值得懷疑的，因為用頭皮記錄識別大腦深層區(qū)域仍在爭論之中。雖然可以通過在腦電分析中使用波束形成器的方法來解決。       

    第四，考慮到在臨床上與原發(fā)性強(qiáng)迫癥或抽動相關(guān)強(qiáng)迫癥相似的伴發(fā)疾病強(qiáng)迫癥可能具有病理生理學(xué)和治療意義，因此伴發(fā)疾病可能產(chǎn)生的影響值得在較大樣本中進(jìn)行進(jìn)一步研究，特別是對有或沒有伴發(fā)疾病的病人進(jìn)行比較。最后，需要充分理解神經(jīng)元和行為波動背后的機(jī)制以確定兩者是獨立的還是直接或間接相關(guān)的。這可以通過描述振蕩和認(rèn)知-運(yùn)動表現(xiàn)之間的動態(tài)特征來解決（例如，分析試驗-試驗相關(guān)性）。 

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