Circulation：胎兒腦體積預測先天性心臟病患兒的神經(jīng)發(fā)育

背景：神經(jīng)發(fā)育障礙在先天性心臟?。?/span>CHD）患兒中很常見，但產后變量僅能解釋預后中30%的差異。為了探討神經(jīng)發(fā)育障礙是否可能開始于子宮，我們分析了胎兒腦體積是否能預測CHD兒童未來的神經(jīng)發(fā)育預后。

方法：采用Bayley嬰幼兒發(fā)育量表（Bayley III）和適應性行為評估系統(tǒng)（ABAS-3），對患有孤立性CHD的胎兒以及匹配的健康對照胎兒進行胎腦MRI檢查和2年神經(jīng)發(fā)育評估。利用分層回歸，評估了CHD組中Bayley III和ABAS-3結果的潛在預測因素，包括胎兒的全腦體積（校正胎齡和性別、社會學特征、出生參數(shù)以及病史）。

結果：CHD(先天性心臟病)組（n=52）的Bayley III認知、語言和運動評分低于對照組（n=26），但兩組的胎兒腦體積相似。在CHD組中，胎兒較大的全腦體積與較高的Bayley III認知、語言和運動評分以及ABAS-3適應性功能評分相關（r=0.32-0.47；P<0.05），但在對照組中無顯著相關性。在單變量分析中，胎兒腦體積預測了10-21%的神經(jīng)發(fā)育預后指標差異。多變量模型還納入了社會階層和產后因素，解釋了18-45%的預后差異。此外，在最終的多變量模型中，胎兒全腦體積是跨腦區(qū)神經(jīng)發(fā)育預后的最一致預測因子。

結論：較小的胎兒腦體積是2年神經(jīng)發(fā)育評估結果的一個有力的獨立預測因子，可能是評估CHD未來神經(jīng)發(fā)育風險的重要影像學生物標志物。未來的研究需要支持這一假設。我們的研究結果支持將胎兒腦體積納入風險分層模型，并將其作為胎兒神經(jīng)保護干預研究的可能結果。本文發(fā)表在Circulation雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。
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腹內側前額葉與腦島皮層變化對兒童到青少年元記憶發(fā)育的影響

臨床前景

創(chuàng)新點：

?在患有先天性心臟?。–HD）的兒童中，MRI顯示的較小的胎兒腦體積，與各腦區(qū)發(fā)育和適應性功能的2年神經(jīng)發(fā)育評估結果較差相關。

?包括全腦體積、社會人口學和醫(yī)學數(shù)據(jù)在內的預測模型，可解釋CHD組神經(jīng)發(fā)育結果中45%的差異。

?與其他社會人口學和醫(yī)學/外科變量相比，胎兒腦體積是神經(jīng)發(fā)育領域最一致的預后預測因子。

臨床意義：

?這些發(fā)現(xiàn)表明，較小的胎兒腦體積可能是CHD未來神經(jīng)發(fā)育風險的重要成像生物標志物。

?雖然我們的結果產生于假設，但其支持測試胎兒干預措施的有效性，以保護大腦并改善CHD兒童的發(fā)育軌跡。

神經(jīng)發(fā)育障礙在先天性心臟?。?/span>CHD）患兒中很常見。CHD幼兒的認知、語言或運動發(fā)育受損的風險更大，而學齡兒童通常在執(zhí)行功能、注意力、視覺空間技能和社會認知方面存在缺陷。鑒于發(fā)育障礙的高患病率和嚴重影響，2012年美國心臟協(xié)會發(fā)表聲明，建議對所有嬰兒期接受心臟手術的兒童進行神經(jīng)發(fā)育評估。

早期識別神經(jīng)發(fā)育受損高風險的CHD兒童，可能有助于改善其預后。然而，包括Boston Circulatory Arrest Trial 和Single Ventricle Reconstruction Trial 在內的大規(guī)模前瞻性隊列研究，它們的預測模型表明，出生后測量的社會人口學、遺傳學和醫(yī)學因素僅能預測27-30%的結果差異。此外，專注于改變手術方法的干預研究只能輕微改善臨床結果。

對患有CHD的新生兒和胎兒進行的磁共振成像（MRI）研究證實了，心臟手術前患兒的腦發(fā)育發(fā)生了改變，且子宮內CHD胎兒的腦體積較小。由于出生后的神經(jīng)影像學異常與神經(jīng)發(fā)育的不良結局有關，反映產前腦部MRI顯示的胎兒大腦發(fā)育紊亂，可能也與隨后的神經(jīng)發(fā)育障礙有關。建立胎兒腦發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育結局之間的關聯(lián)，為將胎兒腦功能紊亂作為神經(jīng)發(fā)育障礙機制，提供了初步證據(jù)。

我們的縱向研究，調查先天性心臟病胎兒的腦MRI與出生后神經(jīng)發(fā)育之間的關系。在這項研究中，我們前瞻性地登記了患有CHD的胎兒和不患有CHD的胎兒，以評估胎兒腦體積與2年神經(jīng)發(fā)育評估之間的關系。我們假設胎兒腦體積可以解釋CHD組中大部分的神經(jīng)發(fā)育預后差異。

方法研究設計和參與者

我們分析了一項前瞻性胎兒腦MRI和神經(jīng)發(fā)育縱向研究的數(shù)據(jù)。胎兒MRI的合格標準和方法發(fā)表在之前的研究中。簡言之，研究納入了患有孤立性CHD的胎兒和有CHD家族史的健康胎兒。納入標準為孕婦 18-45歲和胎兒18-30周。排除標準包括母嬰兩方面因素。母親排除標準為多胎妊娠、CHD、MRI禁忌癥或被臨床醫(yī)生認為不合適的（例如考慮終止妊娠）。胎兒排除標準為Hoffman及其同事定義的輕微/輕度CHD、19例心外畸形、腦畸形、已知基因異?；蚺R床發(fā)現(xiàn)的先天性感染。為了符合當前的神經(jīng)發(fā)育研究，受試者還必須有至少一個可用的胎兒腦MRI數(shù)據(jù)，并且該兒童必須神經(jīng)發(fā)育評估。如果參與者出生后在進行神經(jīng)發(fā)育評估之前被診斷出有基因異常，則將其排除。由于安全問題以及新冠肺炎的未知影響，本研究于2020年3月結束注冊。波士頓兒童醫(yī)院機構審查委員會批準了該研究，家長提供了書面知情同意書。數(shù)據(jù)、分析方法和研究材料將被提供給其他研究人員，以便其復制研究結果或程序。
MRI圖像獲取及處理

雖然縱向研究包括多個胎兒腦MRI，但本研究分析了胎兒腦MRI的首次掃描數(shù)據(jù)。我們通過3-T西門子MRI掃描儀獲取了多平面重復T2加權單激發(fā)快速自旋回波序列，并使用超分辨率體積重建和基于圖譜的半自動分割軟件處理圖像，以計算區(qū)域和全腦體積；細節(jié)如前所述（圖1）。全腦體積包括所有腦實質，并排除腦脊液。檢查了15例磁共振成像。

注解圖1：28周時，在軸向（左）、冠狀面（中）和矢狀面（右）重建胎兒大腦MRI，第二行：大腦結構分割圖示。

紅色=胎兒皮質；靛藍=白質；黃色=皮質下灰質核團；綠色=間腦；紫色=腦干；天藍色=小腦。

2年神經(jīng)發(fā)育（ND）評估

兒童于18-24個月大時接受神經(jīng)發(fā)育評估。通過調查問卷確定了患者及其家庭的人口學特征。貝利嬰幼兒發(fā)展量表第三版（Bayley-III）是一種發(fā)育標準，由一名臨床心理學家（AS）實施。某些情況下，心理學家可能會無視孩子的健康狀況。然而，在一些情況下，由父母透露了他們孩子的心臟狀況，這可能是臨床護理的一部分（占CHD組的33%）。計算認知、語言和運動領域的綜合得分（平均值±標準差：100±15）和子量表得分（10±3）。父母接受了適應性行為評估系統(tǒng)第三版（ABAS-3）評估，這是一種居家觀察的適應性功能標準問卷，從中我們計算了整體適應性功能的綜合得分（GAC：一般適應性綜合得分）。為了評估可能與神經(jīng)發(fā)育結果相關的臨床因素，通過圖表審查提取出生參數(shù)（如出生體重）、心臟解剖和神經(jīng)（如中風/癲癇發(fā)作）數(shù)據(jù)。
統(tǒng)計分析

為了解釋妊娠期間胎兒大腦的顯著增長和MRI檢查時的不同胎齡，以及子宮內出現(xiàn)的大腦結構的性別差異，對MRI大腦總體積進行了性別、線性和胎齡校正。全腦體積殘差反映了個體全腦體積與線性回歸期望值之間的差異。對于給定胎齡和性別，大腦體積小于線性回歸預測值的胎兒，其總全腦體積殘差為負值，而根據(jù)回歸方程，大腦體積大于預期值的胎兒，其全腦體積殘差為正值。所有分析都使用了全腦體積殘差，為簡單起見，隨后統(tǒng)稱為“全腦容量”（total brain volume）。通過相關性和相互作用模型評估了各組（CHD組和對照組）全腦體積改變對神經(jīng)發(fā)育預后的潛在影響。

對于回歸模型，我們基于先前的研究，考慮了幾個神經(jīng)發(fā)育預后的潛在臨床預測因素：主護理人員的教育、白人、男性、單心室解剖、左心發(fā)育不全綜合征（HLHS）或大動脈轉位（TGA）、體外膜肺氧合（ECMO）、心臟解剖（心臟雙心室與單心室手術，有/無弓形障礙）、出生體重、出生時胎齡、住院時間、中風、癲癇發(fā)作、總支持時間、體外循環(huán)氧合（ECMO）、首次手術年齡大于30天。當預測因子具有高度共線性時，擇一個因素用于回歸模型。例如，由于該隊列中胎齡的變異性有限，出生體重可能反映母體環(huán)境的信息，因此選擇將出生體重納入研究，而不是胎齡；來自單心室重建試驗的數(shù)據(jù)表明，出生體重可能與神經(jīng)發(fā)育結果有更大的關聯(lián)。類似地，將心臟類別作為心臟解剖分類的單一變量，因為它捕捉了心室狀態(tài)和系統(tǒng)性流出道梗阻，并且與神經(jīng)發(fā)育結果相關。

對于CHD(先天性心臟病)組的分層回歸模型，我們從胎兒全腦體積（主要變量）開始，然后分階段考慮其他候選變量，以反映數(shù)據(jù)可用的順序。第一階段包括胎兒全腦體積，第二階段包括人口學特征（主護理人員的教育、種族和胎兒性別），第三階段包括心臟分級，第四階段包括出生體重，第五階段包括產后醫(yī)學變量（首次手術年齡、總支持時間、中風或癲癇發(fā)作、ECMO和住院時間）。為了進入模型，需要各階段的候選變量改進Akaike信息標準（Akaike Information Criterion ，AIC），偏相關系數(shù)R²為正值。于給定階段進入模型的變量，在后續(xù)階段被保留。為了以圖形方式顯示分層回歸結果，我們通過將校正R²除以校正后的正R²之和，然后用模型的總校正R²進行分級，來計算每個變量對總校正R²的相對貢獻。

我們還采用了兩種回歸分析方法，以解決分析方法可能會放大胎腦MRI預測價值的可能性，這是為了早期引入了模型，并保留在后續(xù)階段。對于第一種替代方法，“替代層次回歸”，我們根據(jù)臨床可用的順序引入所有變量：第1階段：人口學特征；第2階段：心臟分級；第3階段：胎兒全腦體積；第4階段：出生體重；第五階段：產后醫(yī)學變量。對于第二種替代方法“逐步向前選擇”，我們應用了逐步向前選擇回歸模型，該模型基于AIC的顯著改善，不限制變量的順序。

結果

人口學和醫(yī)學特征

在90名符合隨訪條件的受試者中，78名受試者（CHD=52，對照=26）完成了評估（保留率87%；圖2）。在CHD組，與未隨訪者相比，接受隨訪的受試者出生時的胎齡更高（38.6±1.6周 Vs 37.1±2.4周，P=0.04）。在對照組中，隨訪者的母親年齡較大（32.5±4.1歲 Vs 26.5±3.0歲，P=0.01），且受過大學教育的比例更高（69% Vs 0%，P=0.01）。其他胎兒/母親特征和腦體積，在隨訪組與未隨訪組之間具有可比性。

注解圖2：CHD組和對照組受試者的招募及保留。

該圖描述了兩組受試者的招募、排除標準，以及神經(jīng)發(fā)育評估。

表1 人口統(tǒng)計學和醫(yī)學特征。

表1顯示了人口統(tǒng)計學和醫(yī)學特征。未對任何受試者進行母體高氧治療。在CHD組中，32%的患者患有單心室心臟病，8%的患者接受了胎兒心臟干預，63%的患者接受了新生兒手術。表S1報告了每位參與者的診斷和心臟干預。首次住院時間的中位數(shù)為21天。CHD組的出生體重略低于對照組，但兩組的母親、胎兒和產后特征具有可比性。胎腦MRI檢查的胎齡范圍為20-37周。兩組在全腦體積方面沒有差異，MRI顯示沒有胎兒出現(xiàn)實質性腦損傷。

神經(jīng)發(fā)育評估

于2016年6月至2020年3月，進行神經(jīng)發(fā)育評估，于2020年5月前得到所有問卷的反饋。兩組的平均評估年齡具有可比性（CHD，22.9±4.3個月；對照組，24.1±4.2；P=0.24）。在Bayley III上，CHD組的認知、語言和運動綜合得分低于對照組（d=?6.8, ?12.9, ?9.7分；所有P<0.05，表2）。CHD組的語言和運動綜合方面的得分低于對照組的標準平均值（CHD=17%，21%；對照組=4%，0%）。在所有子量表（即表達性語言、接受性語言、粗大運動、精細運動）中，CHD組的得分顯著低于對照組。與對照組相比，CHD組的適應性功能（由GAC測量）更差，盡管這種差異沒有達到統(tǒng)計學意義（P=0.06）。

表2 神經(jīng)發(fā)育結果

胎兒腦MRI和神經(jīng)發(fā)育預后的聯(lián)系

我們分別研究了CHD組與對照組的全腦體積和神經(jīng)發(fā)育預后之間的關系，然后評估了組間的相互作用。在CHD組中，較大的全腦體積與較高的Bayley III和ABAS-3 GAC得分相關（r=0.32-0.47；P<0.05；圖3，表3）。相比之下，對照組的全腦體積與任何結果指標均無相關性。在Bayley III粗運動和ABAS-3 GAC評分方面，CHD組的大腦總體積與神經(jīng)發(fā)育結果的相關性更強。

表3 CHD組腦容量殘差與神經(jīng)發(fā)育結果之間的相關性

注解圖3：胎兒全腦體積殘差與神經(jīng)發(fā)育預后之間的關系。

CHD組顯示為紅色，對照組顯示為藍色。全腦體積是指校正性別和胎齡（線性項和二次項）后的胎兒全腦體積殘差。顯示了組內相關性。交互項顯著性顯示在右下角*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001

胎兒腦體積和神經(jīng)發(fā)育的分層回歸

分層回歸模型確定了與CHD組Bayley III和ABAS-3低評分有關的危險因素。第一階段（單變量），全腦體積解釋了10-21%的發(fā)育差異，考慮所有其他風險因素后，略降至6-21%（表4，圖4）。最終的分層模型，包括全腦體積和其他重要的風險因素，解釋了神經(jīng)發(fā)育評分中18-45%的差異。被解釋差異的最高百分比出現(xiàn)在粗運動領域（45%），全腦體積解釋15%的差異。對于適應性功能，全腦體積是唯一有意義的預測因子，可解釋21%的差異。不同的臨床因素對發(fā)育的影響程度不同。例如，護理人員的教育程度分別占表達性語言和接受性語言得風差異的5%和9%，而心臟分類占粗運動得分差異的25%。無論是基于臨床的替代分層回歸方法，還是基于AIC的逐步向前選擇方法，胎兒大腦可解釋方差率都沒有明顯變化。具體來說，這兩種模型中，全腦體積預測了神經(jīng)發(fā)育評分差異的6-21%（表S2和S3）。

表 4. 預測 CHD 組神經(jīng)發(fā)育結果的最終分層回歸模型

注解圖4：條形圖描述了在各神經(jīng)發(fā)育域的分層回歸模型中，由每組預測因子的方差解釋率。

第一階段包括胎兒全腦體積殘差，第二階段可以添加人口統(tǒng)計信息（護理者教育、種族或胎兒性別），第三階段可以添加心臟分級，第四階段可以添加出生體重，第五階段可以添加產后醫(yī)學變量（總維持時間、中風或癲癇發(fā)作、ECMO或住院時間）。

ECMO=體外膜肺氧合

討論

最近的報告顯示，患有CHD(先天性心臟病)的胎兒大腦發(fā)育不良，但尚未研究胎兒大腦發(fā)育對出生后神經(jīng)發(fā)育的影響程度。本研究試圖通過一組孤立性CHD胎兒和一組對照組（社會人口學上具有可比性），來評估胎兒腦體積是否能預測2年的神經(jīng)發(fā)育。胎兒全腦體積與CHD組所有神經(jīng)發(fā)育評分相關，而與對照組無關。預測模型包括全腦體積以及社會人口學和醫(yī)學數(shù)據(jù)，解釋了CHD組神經(jīng)發(fā)育結果中45%的變異。這些發(fā)現(xiàn)表明，CHD胎兒較小的腦體積可能是未來神經(jīng)發(fā)育風險的重要影像學生物標志物。這些發(fā)現(xiàn)強調了進一步研究的必要性，以評估胎兒腦體積作為成像生物標記物的作用、其機制，以及作為胎兒神經(jīng)保護干預試驗結果標記物的有效性。

這項研究首次揭示了，CHD胎兒腦MRI測量值與神經(jīng)發(fā)育結局之間的直接關系。在分層回歸模型中，僅胎兒腦體積就可以預測神經(jīng)發(fā)育評分差異的10-21%。值得注意的是，在考慮了其他產前和產后風險因素后，它仍然是重要的預測因子。盡管在所有領域的發(fā)育中都觀察到了這些關聯(lián)，但兩歲仍然是發(fā)育軌跡的早期階段；因此，無法明確胎兒腦體積與長期功能之間的關系。對這一群體的研究正在進行中，以確定這些關聯(lián)是否在學齡期持續(xù)存在。值得注意的是，胎兒腦體積是預測適應性功能的唯一變量，它解釋了21%的變異。鑒于功能性結果（如自我護理、溝通和社交技能）的缺陷通常會貫穿一生，這一發(fā)現(xiàn)尤其令人感興趣。

我們的研究結果建立已有文獻的基礎上，這些文獻提出了胎兒大腦健康與出生后神經(jīng)發(fā)育之間的關系。Williams及其同事發(fā)現(xiàn)，子宮內CHD胎兒腦血管阻力與Bayley III神經(jīng)發(fā)育評分相關。一項針對高危胎兒（包括12例CHD）的探索性研究發(fā)現(xiàn)，胎兒大腦的超聲測量值與基于問卷調查的神經(jīng)發(fā)育之間存在關聯(lián)。最后，在其他人群中，如早產兒和患有CHD的較大兒童，腦部MRI測量值與長期大腦結構和神經(jīng)發(fā)育有關。

本研究采用分層回歸方法進行分析，首先評估胎兒腦體積預測值（即感興趣的變量），然后依次添加產前、出生和產后數(shù)據(jù)。采用這種方法是為了確定神經(jīng)發(fā)育風險的生物標志物，這些生物標志物可在無法獲得出生和出生后的醫(yī)學數(shù)據(jù)時，用于產前咨詢或產前醫(yī)療。兩種替代方法，即基于臨床的替代層次回歸模型和逐步向前選擇模型產生了類似的結果。

雖然本研究不是為了確定導致胎兒大腦和神經(jīng)發(fā)育受損的潛在機制，但現(xiàn)有文獻提出了幾種可能性。發(fā)育中的胎兒大腦高度依賴于氧/營養(yǎng)物質的輸送，可能特別容易受到生理障礙的影響。心臟解剖結構異常可直接減少向胎兒大腦輸送的氧/營養(yǎng)物質；事實上，低耗氧量與CHD患者的大腦體積較小有關。胎兒腦血流動力學的重要性得到了不同研究的支持。先前的研究（與本研究所用隊列相同）發(fā)現(xiàn)，診斷為HLHS和TGA的胎兒在產前腦氧/營養(yǎng)傳遞中斷的程度最大，局部腦體積的減少最為顯著。單心室狀態(tài)也與較小的全腦體積有關。雖然本研究無法通過診斷來解釋差異，但III類和IV類（單心室解剖）患者的粗大運動評分最低。值得注意的是，在目前的研究中，對神經(jīng)發(fā)育結果，胎兒腦體積的可解釋方差率高于心臟類別。

胎盤異常也可能影響發(fā)育中的大腦，母體因素（如先兆子癇、糖尿病）會影響胎盤發(fā)育和功能，從而導致生理發(fā)育障礙。此外，社會經(jīng)濟因素可能通過改變胎盤的母體環(huán)境（如吸煙或糖尿?。┗蛲ㄟ^社會決定因素（如護理、家庭環(huán)境）導致不利的母嬰環(huán)境。無論機制如何，我們的數(shù)據(jù)表明，胎兒腦體積可能是有用生物標志物，未來可用于不同生理途徑的胎兒神經(jīng)保護試驗。

除了生理環(huán)境，遺傳因素也是導致先天性心臟病胎兒腦發(fā)育不良的潛在因素。遺傳可能會改變心臟和大腦的發(fā)育，例如通過單基因疾?。ㄈ?/span>CHARGE）、拷貝數(shù)變異（如DiGeorge）或具有較溫和表型的基因變異。目前的研究排除了心外或基因異常的兒童。然而，通用基因檢測并不是這項研究的一部分。影響心臟和大腦發(fā)育的新生突變或罕見變異可能仍存在于我們的隊列中，并有助于大腦體積和神經(jīng)發(fā)育之間的關聯(lián)。

對照組為胎兒腦體積和神經(jīng)發(fā)育之間的關系提供了更多的見解。該組由有CHD家族史的健康胎兒組成，他們與CHD組的社會人口學特征相似，腦體積相似。在對照組中，腦體積與神經(jīng)發(fā)育無關，而在CHD組中，腦體積與神經(jīng)發(fā)育有關。由于社會人口學變量具有可比性，且CHD家族史可能會提供兩組之間遺傳背景和子宮/母親因素的某些重疊，我們的研究結果該假設一致，即胎兒循環(huán)障礙直接或間接解釋胎兒腦體積與神經(jīng)發(fā)育結局之間的關系。先前的研究支持了這一假設，即胎兒腦氧/營養(yǎng)物預期輸送量最低的胎兒，其腦發(fā)育障礙最嚴重，特別是對缺氧敏感的腦區(qū)。

最后，本研究強調了CHD神經(jīng)發(fā)育障礙的多因素病因。多變量模型解釋了45%的神經(jīng)發(fā)育結局差異，而產后研究最多只能解釋30%的差異。根據(jù)現(xiàn)有文獻，心臟解剖結構、母親教育和住院時間都有助于構建神經(jīng)發(fā)育結果的預測模型。心臟解剖結構與較差的運動得分相關，而母親教育程度較低與較差的語言技能相關。明顯的腦損傷，如癲癇或中風，與神經(jīng)發(fā)育結果的顯著惡化無關；然而，患者沒有進行常規(guī)術后腦電圖或神經(jīng)影像學檢查。考慮到CHD病人群中隱匿性腦損傷的高發(fā)病率，我們觀察到的發(fā)病率可能代表一個下限，改進檢測方法可能會產生更大的預測價值。盡管如此，在本研究中，胎兒腦體積是神經(jīng)發(fā)育結果的最一致預測因子。

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