成人生命周期中的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)：使用高級擴散模型和腦齡預測的縱向和橫斷面的混合研究

人類大腦白質(zhì)的宏觀和微觀結(jié)構(gòu)在整個發(fā)育和衰老過程中都經(jīng)歷了實質(zhì)性的變化。當前的研究者對這些描述整個生命周期的人腦的空間和時間特征的大部分了解來自磁共振成像(MRI)，包括擴散磁共振成像(dMRI)，它能夠以前所未有的靈敏度和細節(jié)對腦白質(zhì)進行可視化和量化。然而，以前絕大部分研究依賴于橫斷面設(shè)計、有限的年齡范圍和基于常規(guī)單殼（即單b值）磁共振成像的擴散張量成像(DTI)。

在本項研究中包括了702個多殼dMRI數(shù)據(jù)集的橫斷面和縱向(平均間隔15.2個月)混合研究，結(jié)合互補的dMRI模型研究了18-94歲(57.12%的女性)健康人的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的年齡軌跡。

結(jié)果表明，傳統(tǒng)DTI指標(各向異性分數(shù)[FA]、平均擴散系數(shù)[MD]、軸向擴散系數(shù)[AD]、徑向擴散系數(shù)[RD])的年齡斜率與以前的研究基本一致，最高性能的高級dMRI模型顯示出與傳統(tǒng)DTI相當?shù)哪挲g預測精度。線性混合效應模型和Wilk’s定理分析表明，RSI模型的‘FA fine’度量和NODDI模型的‘方向分散度’(OD)度量對年齡的敏感性最高。本文結(jié)果表明，高級擴散模型(DKI、NODDI、RSI、SMT-mc、WMTI)提供了與年齡相關(guān)的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化的靈敏測量，它們補充和擴展了常規(guī)DTI提供的白質(zhì)微觀信息。本文發(fā)表于NEUROIMAGE雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。

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DTI在早期腦發(fā)育研究中的應用

兒童期到成年早期白質(zhì)發(fā)育的擴散磁共振成像研究

大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的發(fā)育

中青年人腦白質(zhì)的年齡效應和性別差異：DTI、NODDI 和 q 空間研究?

兒童早期大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的影像學研究

JAMA Pediatrics：學齡前兒童電子屏幕使用與腦白質(zhì)完整性的關(guān)系

引言

人腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)在一生中都在經(jīng)歷不斷的重塑。白質(zhì)宏觀和微觀結(jié)構(gòu)的年齡相關(guān)軌跡通常反映了兒童、青春期和成年早期各向異性的增加和擴散率的減少，以及隨后的各向異性減少和擴散率的增加。由于該領(lǐng)域主要由橫斷面研究占據(jù)主導地位，從設(shè)計上缺乏關(guān)于個體軌跡的信息。因此，雖然過去十年的部分縱向研究顯示，在發(fā)育和衰老過程中，白質(zhì)也發(fā)生了相應的變化。但目前在廣泛的年齡范圍內(nèi)評估個體變化差異的研究并不多見。

研究者們通常使用傳統(tǒng)擴散張量成像(DTI)來研究白質(zhì)特性，該類研究基于包括：各向異性分數(shù)(FA)、平均擴散率(MD)、軸向擴散率(AD)和徑向擴散率(RD)在內(nèi)的DTI指標對年齡的高度敏感。然而，傳統(tǒng)DTI指標存在很多局限性，比如它們無法捕捉受限的非高斯擴散，并且缺乏對不同擴散組織的特異性。這些局限性促使了更高級的擴散磁共振(dMRI)模型的不斷發(fā)展。這些模型包括擴散峰度成像(DKI)，它是為了在擴散信號中添加受限擴散或非高斯性而開發(fā)的；神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(NODDI)，它模擬了三種類型的微結(jié)構(gòu)環(huán)境：細胞內(nèi)、細胞外和負責腦脊液(CSF)所占空間的各向同性水質(zhì)子區(qū)域；白質(zhì)束完整性(WMTI)，它從軸突內(nèi)和軸突外環(huán)境中獲得微結(jié)構(gòu)特征；限制波譜成像(RSI)，它應用線性混合模型來解析長度尺度的波譜，同時獲取幾何信息；多組分球平均技術(shù)(SMT-mc)，這是一種不受纖維交叉和方向分散度影響的微觀擴散各向異性成像方法。

這些模型通?；诰哂卸鄠€擴散權(quán)重的多殼采集，它們大致可以分為“信號”表示方法和“組織”模型。包括DTI和DKI在內(nèi)的信號表示方法描述了體素中的擴散信號行為，沒有關(guān)于潛在組織的假設(shè)。但由于估計參數(shù)缺乏特異性，它們對組織微結(jié)構(gòu)的表征仍然是間接的。組織模型(包括NODDI、RSI、SMT-mc和WMTI)涉及對底層組織幾何形狀的估計，這可能提供了更高的生物學特異性和更精確的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)測量。然而，盡管組織模型的設(shè)計提高了特異性，但它們要求對潛在微結(jié)構(gòu)的假設(shè)是準確的。

在神經(jīng)成像大數(shù)據(jù)帶來的機會的基礎(chǔ)上，最近許多研究者利用機器學習技術(shù)研究了與年齡相關(guān)的大腦變化，例如腦齡預測；根據(jù)神經(jīng)成像數(shù)據(jù)估計大腦的“生物”年齡。預測大腦的年齡，然后觀察預測的年齡和實際年齡之間的差異，可以生成一個用來表示大腦完整性的重要個性化標記，這些標記可能能夠揭示神經(jīng)和神經(jīng)精神障礙的風險。雖然腦齡預測在最近幾年變得更加流行，但大多數(shù)研究都使用了灰質(zhì)特征來預測腦年齡，只有少數(shù)研究專門使用或部分使用了dMRI。并且，RSI和NODDI等高級擴散模型的腦齡預測精度尚不清楚。

本研究包括從573名18-94歲的健康人(擁有702個多殼dMRI數(shù)據(jù)集)獲得的橫斷面和縱向數(shù)據(jù)，主要目的是通過比較不同dMRI指標的相關(guān)曲線參數(shù)(如關(guān)鍵偏轉(zhuǎn)點和變化率以及年齡預測精度)來全面描述成年后與年齡相關(guān)的標準白質(zhì)軌跡，特別關(guān)注基于高級(DKI、NODDI、RSI、SMT-mc和WMTI)擴散模型計算出的相對新的參數(shù)，并比較其和傳統(tǒng)(DTI)擴散模型的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的一致性。

本文首先估計了每個擴散指標在年齡范圍內(nèi)的軌跡。其次，使用三種不同的方法來比較擴散模型的年齡敏感性：

1. 使用包括年齡、性別、時間點在內(nèi)的線性混合效應模型(lme)；

2.對于每個模型，進行了有年齡項和無年齡項的擬合，并使用Wilk’s定理比較了擬合似然度；

3.基于擴散度量使用機器學習來預測年齡，并比較了這些模型的預測精度。之后，研究了lme模型的每個年齡曲線函數(shù)的導數(shù)，以確定每個擴散指標的軌跡變化點?；谙惹坝靡幌盗袛U散MRI指標表征年齡差異和縱向變化的工作，本文預計納入的指標將顯示出與年齡的曲線-線性關(guān)系，不同的軌跡和偏轉(zhuǎn)點可能反映了腦老化不同階段的假定的生物基礎(chǔ)在生命周期中的不同參與度和變化速度。

方法和材料

樣本描述

最初的樣本包括來自兩項綜合研究的754個健康受試者的多殼dMRI數(shù)據(jù)集。在質(zhì)量檢測(QC)后刪除52個數(shù)據(jù)集之后，最終樣本包括來自573個個體的702個數(shù)據(jù)集，包括129名參與者的縱向數(shù)據(jù)(兩個時間點，平均間隔=15.2個月)。人口統(tǒng)計信息匯總在表1和圖1中。

排除標準包括神經(jīng)和精神障礙，以及既往頭部創(chuàng)傷。此研究已得到地區(qū)倫理委員會的批準，所有參與者都提供了書面知情同意。

表1：與研究樣本有關(guān)的人口統(tǒng)計學信息

圖1：完整縱向樣本的時間點1和時間點2之間的間隔，n=258(129名受試者)。直方圖表示數(shù)據(jù)點密度。

MRI采集

圖像采集使用32通道頭線圈的GE MR750 3T掃描儀。dMRI采用自旋回波平面成像(EPI)序列，參數(shù)為：TR=8150ms；TE=83.1ms；翻轉(zhuǎn)角=90°；FOV：256×256 mm；層厚=2 mm，平面內(nèi)分辨率=2 mm。我們得到了b=0、沿60個方向的b=1000s/mm²和沿30個方向的b=2000 s/mm²的10次擴散加權(quán)數(shù)據(jù)的采集。此外，還獲得了7次b=0的反轉(zhuǎn)相位編碼方向的數(shù)據(jù)，用于校正磁化率失真。
dMRI處理

處理步驟包括噪聲校正、gibbs校正（一種新的噪聲校正方法，可以使用dipy或者mrtrix3實現(xiàn)）、使用FSL中的topup和eddy做頭動校正和渦流校正。各向同性平滑是用fslmaths函數(shù)實現(xiàn)的，高斯核為1mm。使用FSL中的dtifit工具估計DTI，并從中排除b=2000殼。利用多殼數(shù)據(jù)，使用MatLab代碼(https://github.com/NYU-DiffusionMRI/DESIGNER)估計DKI和WMTI指標。NODDI度量是使用MatLab(https://github.com/daducci/AMICO)中的AMICO導出的。SMT-mc指標與原始代碼(https://github.com/ekaden/smt)相匹配。RSI指標使用內(nèi)部的MatLab工具進行評估。

基于最近的研究，本文從六個模型(DTI、DKI、NODDI、RSI、SMT mc、WMTI)中選擇了20個標量指標。我們還根據(jù)與我們的采集協(xié)議相關(guān)的可行性和開源腳本的可用性來選擇模型。出于說明性目的，圖2顯示了一個參與者的所有用到的指標。使用從一系列感興趣區(qū)域提取的所有可用指標進行腦齡預測。

圖2：來自一個參與者的擴散指標。

DTI：FA(各向異性分數(shù))、MD(平均擴散系數(shù))、AD(軸向擴散系數(shù))、RD(徑向擴散系數(shù))。

DKI：AK(軸向峰度)、MK(平均峰度)、RK(徑向峰度)。

NODDI：ICVF(細胞內(nèi)體積分數(shù))、ISOVF(各向同性體積分數(shù))、OD(方向分散度)。

RSI：CI(細胞指數(shù))、Fine(FA fine scale/slow compartment)、rD(限制擴散系數(shù))。

SMT mc：exMD(細胞外間隙)、exTr(橫向細胞外間隙)、Intra(軸突內(nèi)擴散率)。

WMTI：Awf(軸突含水率)、aEAD、aIAD(軸向內(nèi)外彌散系數(shù))、rEAD(軸向軸突外彌散系數(shù))。

質(zhì)量檢測步驟

本文實施了嚴格的質(zhì)量控制程序，以確保數(shù)據(jù)質(zhì)量不受運動、噪聲或偽影的影響。本文得出了各種質(zhì)量評估(QA)指標，包括時間信噪比(TSNR)。如果認為數(shù)據(jù)質(zhì)量不滿意，則手動檢查并重新移除離群值?？偣矂h除了52個數(shù)據(jù)，刪減后的數(shù)據(jù)集包括n=702次掃描。之后對這一數(shù)據(jù)集進行相同的目測檢查。作為額外的步驟，人工檢查圖像時間信噪比的Z分數(shù)是否偏離平均值±2.5倍的標準差。在這一步驟之后，最終數(shù)據(jù)集保持在來自573個人的702次掃描。
基于白質(zhì)骨架的彌散統(tǒng)計分析(TBSS)

使用FSL軟件，通過基于白質(zhì)骨架的彌散統(tǒng)計分析(TBSS)對FA數(shù)據(jù)進行體素級的統(tǒng)計分析。首先，使用BET對FA圖像進行腦提取，并使用非線性配準工具FNIRT將FA圖像配準對到FMRI58_FA模板空間，F(xiàn)NIRT使用b-Spline表示配準的空間扭曲場。接下來，創(chuàng)建并細化所有受試者的平均FA圖像，以創(chuàng)建平均FA骨架，該骨架表示組中所有共同的纖維束的平均。然后，將每個受試者對齊的FA數(shù)據(jù)投射到這個骨架上。平均FA骨架的閾值設(shè)為FA>0.2。對所有指標重復此過程。使用概率白質(zhì)圖譜(JHU)，以fslmeants函數(shù)來提取平均骨架和20個感興趣區(qū)域(ROI)的各個指標的值。包括平均骨架值在內(nèi)，每個人獲得了420個特征(20*21)(20個指標，20+1個ROI，加的那個“1”就是平均骨架)。將20個指標分別用于年齡曲線軌跡的擬合、lme分析和Wilk’s定理分析。將所有420個MRI特征用于年齡預測。對573名參與者(不包括縱向測量)進行了額外的體素分析，使用FSL工具的隨機化置換檢驗和無閾值集群增強方法(TFCE)，運行了5000次置換檢驗，以測試每個擴散指標與年齡的關(guān)聯(lián)。
擴散度量的重復性

不同擴散模型的有效性和敏感性主要取決于用于模型擬合的數(shù)據(jù)的豐富性、質(zhì)量和特性。為了評估研究中使用的高級指標的重復性，使用從不同采集方案中獲得的數(shù)據(jù)來估計dMRI模型，這些數(shù)據(jù)來自23個平均年齡為35.77歲的健康受試者。這代表了整個樣本的一個子樣本。比較了以下三種采集方案：1)b=[1000,2000]與[60，30]個方向，與主要分析中使用的采集方案相同；2)b=[1000,2000]與[60，60]個方向；3) b=[1000,2000,3000]與[60，60，60]個方向。對于每個方案，使用與前文敘述的方法的相同的處理數(shù)據(jù)方式，并提取每個指標的平均骨架值。采集方案之間的比較是使用三種采集協(xié)議獲得的每種指標平均骨架值的箱式圖(SI圖4)、年齡作為平均骨架值函數(shù)的自變量的散點圖(SI圖5)以及皮爾遜相關(guān)系數(shù)圖(SI圖6)進行的，其中方案1由方案3分解得出。(僅展示SI圖4供讀者理解)。

圖S4:利用子樣本得到的三種采集協(xié)議獲得的每種指標平均骨架值的箱式圖

統(tǒng)計分析

所有的統(tǒng)計分析都使用3.6.0版本的統(tǒng)計環(huán)境R和Python3.7.0進行。

線性混合效應模型(lme)

為了研究年齡與每個擴散指標的全腦平均骨架值之間的關(guān)系，使用R中的lme函數(shù)進行了lme（線性混合效應模型）分析。在擬合模型時，對每個變量進行了z標準化，并將年齡、正交化的年齡²、性別和時間點(TP)作為固定效應。被試的ID是作為隨機效應輸入的。對于每個擴散度量M，采用以下函數(shù)：

M = A + B×Age + C×Age² + Sex + TP

其中A是截距，B是年齡系數(shù)，C是正交化的年齡二次項的系數(shù)。使用R中的預測函數(shù)從擬合的模型中預測得到年齡曲線，并用于年齡曲線軌跡圖。對殘差進行檢測后發(fā)現(xiàn)結(jié)果符合方差齊性和正態(tài)分布。顯著性閾值設(shè)置為p<0.05，并使用FDR對結(jié)果進行多重比較校正。

為了研究每條年齡曲線在任意點的變化率，我們使用有限差分數(shù)值微分法計算了它們的導數(shù)。為了比較模型的年齡敏感性，我們分別用年齡項和不用年齡項運行了lme的fits函數(shù)(擬合)，并計算了似然比的差異。年齡依賴性的顯著性是使用Wilk’s定理計算的，公式是

其中，L2是從帶有年齡項的模型中獲得的似然比，L1是從沒有年齡項的模型中獲得的似然比。

腦齡預測

使用XGBoost回歸模型進行腦齡預測，該模型包括一種基于決策樹的集成算法，該算法已被用于最近的大規(guī)模腦齡研究。參數(shù)設(shè)置為最大深度=3，estimators參數(shù)=100，學習率=0.1(默認)。對于每個擴散模型(DTI、DKI、NODDI、RSI、SMT -mc、WMTI)，通過10折交叉驗證估計預測年齡，為每個個體進行特定于模型的腦齡估計，以及基于所有擴散特征的多模態(tài)腦齡估計。為了考察每個模型的預測精度，對預測年齡與實際年齡進行了相關(guān)分析，并計算了特定模型的R²、均方根誤差(RMSE)和平均絕對誤差(MAE)。為了在統(tǒng)計學上比較模型的預測精度，對相關(guān)樣本進行Z檢驗，以成對的方式對預測年齡和實際年齡之間的特定模型相關(guān)性進行檢驗，Z檢驗公式如下：

m1和m2代表模型1和模型2，β代表回歸擬合的β值(也就是估計的回歸系數(shù))，σ代表誤差，ρ表示兩組間的相關(guān)性。為了評估不同模型的互補的價值，我們計算了腦齡預測之間的相關(guān)性(圖6)。使用線性模型對這些預測的年齡偏差進行了修正，并將殘差用于相關(guān)性分析。
為了評估每個擴散模型在多模態(tài)模型中的重要性，我們使用了一個額外的預測模型，該模型只包括平均骨架值以減少回歸的輸入中高度相關(guān)的特征的數(shù)量，而后計算了每個模態(tài)貢獻的總權(quán)重的比例，其中，總權(quán)重表示一個特征在所有(決策)樹上都被用于分割數(shù)據(jù)的次數(shù)。又計算了增益值，它表示將一個特征添加到它所在的分支上之后，精度提高的程度。為了評估總體模型性能的顯著性，使用重復10次的分成10份的交叉驗證計算了多模態(tài)模型的平均均方根誤差，并與隨機1000次的置換檢驗的零分布進行了比較。

圖6：不同模型預測腦齡之間的相關(guān)性

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北京：

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第二十二屆腦影像機器學習班（北京，5.28-6.2）

第二十屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（北京，6.4-9）?

第六十二屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（北京，6.11-16）

南京：

更新：第五十八屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（南京，6.10-15）

第二十七屆磁共振腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理班(南京，6.18-23）

重慶：

第五屆影像組學班（重慶，5.19-23）

上海：

第六十一屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(上海，5.7-12）?

更新：第二十八屆磁共振腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理班（上海，5.22-27）

更新：第四屆影像組學班（上海，6.2-6）

更新：第三屆R語言統(tǒng)計班(上海，6.8-12）

數(shù)據(jù)處理業(yè)務介紹：

思影科技功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)處理業(yè)務?

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思影科技嚙齒類動物（大小鼠）神經(jīng)影像數(shù)據(jù)處理業(yè)務?

思影數(shù)據(jù)處理業(yè)務三：ASL數(shù)據(jù)處理
思影科技腦影像機器學習數(shù)據(jù)處理業(yè)務介紹

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招聘及產(chǎn)品：
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目鏡式功能磁共振刺激系統(tǒng)介紹

結(jié)果

擴散度量的重復性

根據(jù)不同采集計劃(方法部分的“擴散度量的重復性”章節(jié)已詳細介紹)獲得的數(shù)據(jù)估算的擴散指標的重復性表明，所有模型指標的平均骨架值之間總體上具有很高的相關(guān)性。NODDI的OD指標和RSI的rD指標的總體重復性最高。重復性最差的是WMTI的radEAD指標。SI圖四已展示部分代表性結(jié)果，其他結(jié)果可詳見原文補充材料SI5-SI7。

年齡軌跡

圖3顯示了線性混合效應模型得出的每個擴散指標的年齡曲線，將該曲線作為年齡的函數(shù)，其中，年齡曲線與lme模型的預測值進行了擬合。圖4在一個曲線圖中以標準化形式顯示了圖3中所有l(wèi)me模型得出的年齡曲線。圖5展示了lme擬合的導數(shù)，提供了每個點（年齡）的估計變化率，包括每個模型曲線的軌跡變化點和轉(zhuǎn)折點的陡峭程度。

圖3：年齡曲線，其中每個擴散度量的標準化(z分數(shù))平均骨架值(y軸)被繪制為年齡(x軸)的函數(shù)。用lme得出預測值擬合線。陰影區(qū)域代表95%的可信區(qū)間。由直線連接的點表示縱向數(shù)據(jù)，其中圓形是第一個時間點，三角形是第二個時間點。男性受試者用粉色表示，女性受試者用綠色表示。

圖4：以標準化形式顯示圖3中所有l(wèi)me模型得出的年齡曲線

圖5：每個擴散模型的導數(shù)，提供每個點的估計變化率。X軸上擬合線在y軸上與0相交的點表示每個指標的年齡軌跡的轉(zhuǎn)折點。

比較年齡曲線

圖3顯示了所有指標的估計年齡曲線。簡而言之，FA在30歲后穩(wěn)步下降，50歲后下降幅度更大。MD、AD和RD遵循相反的變化規(guī)律，在40歲左右前減小，此后軌跡增加。DKI的指標都顯示出曲線形軌跡，NODDI的ICVF指標、RSI的CI指標、SMT mc 的intra指標和WMTI的awf指標也都遵循類似的軌跡。RSI的rD指標、RSI的FA fine指標和WMTI的 axIAD指標遵循從始至終的遞減軌跡。SMT mc的 exMD和exTr指標，以及WMTI的radEAD指標遵循與MD和RD相似的軌跡。NODDI的OD指標和ISOFV指標顯示出隨著年齡的增長，其中OD指標的斜率降低成相對穩(wěn)定的變化。最后，WMTI的 axEAD指標顯示出U形軌跡。
使用lme模型估計年齡敏感性

lme模型的結(jié)果顯示，年齡對所有擴散指標的全腦平均骨架值有顯著的主效應。對年齡項的固定效應估計(β)的檢驗和t檢驗可以解釋與年齡的線性相關(guān)的程度和方向?？傮w而言，RSI的FA fine指標對年齡最為敏感。NODDI的OD指標對年齡的敏感性次之。對年齡最不敏感的模型為DTI的AD指標。在常規(guī)DTI指標中，F(xiàn)A對年齡最為敏感。沒有時間點的主效應通過多重比較校正。
用Wilk’s定理估計年齡敏感性

表3顯示了通過似然值差異估計每個指標的整體年齡依賴性。所有指標均表現(xiàn)出顯著的年齡依賴性，其中RSI的FA fine是最敏感的年齡指標，其次是NODDI 的OD指標和基于DTI的FA指標。WMTI的axEAD是年齡依賴性最小的指標。

表3：沒有年齡項(L1)和有年齡項(L2)的LME模型的似然值。使用Wilk’s定理通過似然值的差異來估計年齡依賴性的顯著性

用腦齡估計年齡敏感度

多模態(tài)和特定于模型的腦齡預測的模型性能如表3所示。SI圖8和9顯示了每個模型的預測年齡和實際年齡之間的關(guān)聯(lián)。圖6顯示了每個模型的預測年齡之間的成對的相關(guān)性。圖7和圖8顯示了模型的年齡預測精度的成對差異。

從表3可以看出，多模態(tài)模型對年齡的預測最準確，而DKI模型表現(xiàn)最差。如圖7和圖8所示，多模態(tài)模型的預測精度顯著高于其他各模型的精度，其中多模態(tài)模型與DKI之間的差異最大。DTI、RSI、WMTI和NODDI之間的預測精度差異在多重比較校正后沒有顯著性。圖6顯示了DTI、RSI、NODDI、SMT和WMTI預測之間的平均相關(guān)系數(shù)r=0.59，而DKI與其他模型的相關(guān)性較低(平均r=0.29)。

表4：每個模型的MRI變量數(shù)(對應于度量特征的總和)、均方根誤差(RMSE)、平均絕對誤差(MAE)、預測年齡與實際年齡之間的相關(guān)性以及R²。

SI圖8：每一種特定模態(tài)的預測年齡和實際年齡之間的關(guān)聯(lián)

SI圖9：多模態(tài)模型的預測年齡和實際年齡之間的關(guān)聯(lián)

圖6：每個模態(tài)和多模態(tài)模型的腦齡預測的相關(guān)矩陣

圖7：基于相關(guān)樣本的z檢驗，顯示模型預測精度

討論

衰老會導致一系列大腦結(jié)構(gòu)的改變，對支撐認知和其他復雜大腦功能的神經(jīng)回路的微觀和宏觀結(jié)構(gòu)特性產(chǎn)生影響。在目前的橫斷面和縱向混合研究中，本文基于先進的和傳統(tǒng)的dMRI模型，比較了成人生命周期中的年齡敏感性和腦白質(zhì)年齡軌跡。本文的綜合分析方法的結(jié)果包括年齡曲線軌跡、線性混合效應模型、Wilk’s定理分析和腦齡預測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有擴散指標的年齡敏感性都很高，性能最高的高級dMRI模型和常規(guī)DTI模型之間具有相當?shù)撵`敏度。并且，將所有指標包含在同一模型中具有一定的好處?；旌闲治龊拖鄳膶?shù)揭示了不同模型之間年齡軌跡的差異，表明它們可能對白質(zhì)老化的不同潛在方面敏感性高。

本文的結(jié)果表明，FA在30歲階段處于平穩(wěn)期，在40歲階段斜率逐漸下降，在衰老期下降加速(圖3)。MD、AD和RD等其他DTI指標顯示，在40-50歲年齡段之前，擴散率下降，隨后其軌跡在一段時間內(nèi)保持穩(wěn)定，而后上升。雖然這些結(jié)果在很大程度上與之前的研究中觀察到的軌跡一致，但本文的研究結(jié)果中的倒U形不那么突出，可能是因為缺乏20歲以下的年輕參與者。有趣的是，基于相對簡單的DTI模型的FA僅利用單殼數(shù)據(jù)，卻取得了年齡敏感性最高的結(jié)果之一，這個結(jié)果支持了DTI提供了白質(zhì)解剖和神經(jīng)病理變化的敏感指標這一結(jié)論。此前，傳統(tǒng)DTI指標中生命周期差異的特征曲線軌跡被認為反映了兒童期、青少年期和成年早期與髓鞘相關(guān)的成熟，以及隨后在成年后期和衰老期間脫髓鞘之間的聯(lián)系。然而，DTI指標不能區(qū)分軸突內(nèi)和軸突外的間隔，而且它們還可能受到個體差異和交叉纖維以及軸突堆積和密度變化的影響。DTI指標的具體生物學解釋基本上取決于局部纖維結(jié)構(gòu)，DTI信號的變化需要仔細的解釋，因為它不能直接推斷出確切的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。除了常規(guī)的DTI外，使用先進的dMRI模型可能會在解釋結(jié)果時提供更多的特異性，并通過分離同時發(fā)生的各種生物源來提高組織病理學的描述精度。

雖然幾個先進的dMRI模型在年齡敏感性方面顯示出與DTI類似的結(jié)果，但它們也顯示了明顯不同的年齡軌跡(圖3)，包括轉(zhuǎn)折點的變化(圖4)，表明了各向異性和擴散率指標在什么年齡時方向發(fā)生變化，以及變化的梯度(圖5)，表明了指標下降/升高的速度。使用每個模型的導數(shù)計算的轉(zhuǎn)折點和變化梯度的變異性，除了提供了在不同生命階段不同指標之間的差異敏感性外，還向我們提供了特定年齡段的估計變化速度。雖然擴散成像不能在細胞水平上直接了解神經(jīng)元的過程，但高級dMRI模型中不同的估計軌跡可能反映了腦老化不同階段假定的生物學基礎(chǔ)的不同的參與程度。因此，指標的特異性差異可能反映每個dMRI模型背后與年齡相關(guān)的病理變化，這能夠幫助我們更好地定位白質(zhì)微結(jié)構(gòu)開始下降的年齡，這對旨在促進健康老化的干預策略具有重要意義。

盡管最近的研究已經(jīng)證實DTI的FA和RD指標是髓鞘的敏感標記物，但在僅以DTI為基礎(chǔ)解釋特定的潛在生物學基礎(chǔ)時必須謹慎。考慮到這一點，將NODDI、WMTI、RSI和SMT mc等組織模型相結(jié)合可能在聯(lián)合反映與大腦老化相關(guān)的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)方面更具有希望。例如，WMTI指標已被驗證能夠反映軸突內(nèi)和軸突外的潛在生物學差異。WMTI的awf指標被發(fā)現(xiàn)與軸突密度有關(guān)，而WMTI的radEAD指標在一定程度上描述了髓鞘化的程度，并與充滿組織間液和大分子的細胞外環(huán)境以及血管和血管周圍間隙有關(guān)。NODDI模型的參數(shù)圖顯示了與已知的腦解剖學一致的組織分布的空間模式。作為先進擴散模型為研究提供可行性的一個例子，NODDI模型可以分離影響FA的兩個主要因素——軸突密度和方向分散度。RSI模型直徑的計算已被證明與大鼠腦內(nèi)無髓軸突和有髓軸突的直徑相一致，這表明了直接的生物學解釋。同樣，組織學分析表明，SMT mc微觀擴散系數(shù)對病理組織改變具有直接敏感性。雖然DKI不是組織模型，但它提供了細胞間隔和細胞膜的特定測量，并且相對不受大分子濃度的影響，潛在地提供了比傳統(tǒng)DTI更具體的組織特性指標。

從理論上講，不同擴散磁共振模型的部分不重疊的假設(shè)和生物物理性質(zhì)提供了一個更全面和完整的觀點，當將多種模型聯(lián)合考慮時，可以更全面地了解大腦發(fā)育、衰老和疾病的多樣化的生物學過程?？傮w而言，本文在結(jié)合不同模型時的年齡預測準確率更高的這一發(fā)現(xiàn)支持了這種觀點。然而，幾個不同指標的相對較高的相關(guān)性和相似的年齡相關(guān)軌跡也表明了一定程度的冗余。還需要進一步的研究來檢驗這種假設(shè)，即結(jié)合大腦宏觀和微觀的各種擴散磁共振模型的多模態(tài)數(shù)據(jù)驅(qū)動的大腦表型方法(例如“指紋”)有助于提高在更具體的臨床應用中和預測中的可行性和精度。我們還需要考慮到，與傳統(tǒng)的DTI相比，高級模型不僅可以提高特異性，而且可能提供與髓鞘和軸突重組相關(guān)的額外信息，同時，高級模型特定地模擬了DTI通常合并的微結(jié)構(gòu)特征，如軸突密度、軸突直徑和軸突方向分散度。還需要進行進一步的研究來驗證和開發(fā)dMRI模型，以更好地反映白質(zhì)的不同生物學和幾何特性。如果對潛在微結(jié)構(gòu)的假設(shè)是有效的，這些先進的模型將為研究腦發(fā)育和老化以及在各種臨床條件下的異常腦生物學做出更大的貢獻。

在考慮一系列擴散模型時，重要的是要注意每種模型的局限性。近年來，NODDI受到了很大的批評，有研究表明NODDI的模型假設(shè)是無效的。NODDI僅提供幾何參數(shù)的估計，沒有任何直接的擴散系數(shù)估計。與DTI一樣，DKI的特異性有限，因為它會受到不同組織微結(jié)構(gòu)特征的影響。因此，研究提出了DKI參數(shù)與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)直接相關(guān)的生物物理模型，也就是WMTI。然而，WMTI中的假設(shè)可能過于簡單化，這可能會導致估計參數(shù)的偏差，從而減少關(guān)于顯微組織的信息。據(jù)說，WMTI參數(shù)估計的精度也會隨著方向分散度(OD)的增加而逐漸降低。

SMT mc模型克服了WMTI和NODDI的局限性，因為它沒有對軸突的取向分布做出假設(shè)。然而，該模型基于神經(jīng)突內(nèi)的有效橫向擴散率為零的假設(shè)，這也是該模型的限制，這一近似假設(shè)可能不適用于無髓鞘軸突和樹突，因為無髓鞘軸突和樹突可能在微觀尺度上發(fā)生軸突波動。與大多數(shù)基于擴散的技術(shù)一樣，RSI也存在分辨率低的問題，作為多模態(tài)成像協(xié)議的一部分，RSI可能最好在補充高空間分辨率序列后使用。盡管每個模型都有局限性，而且它們之間可能存在冗余，但使用擴散模型的組合來評估與年齡相關(guān)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化可能是有利的，這樣便于將重點放在特殊的神經(jīng)解剖學和微結(jié)構(gòu)模式上。例如，WMTI和SMT mc的生物物理模型增加了評估軸突內(nèi)和軸突外空間擴散產(chǎn)生的影響。

還必須解決一些方法上的限制。一個需要注意的問題是對感興趣區(qū)域和整個白質(zhì)骨架進行平均，這一問題因不同區(qū)域與年齡相關(guān)的方向和大小的不同而變得復雜。最近的研究發(fā)現(xiàn)，全腦平均骨架模型的表現(xiàn)優(yōu)于基于感興趣區(qū)的單一度量模型，為在全腦水平上捕獲腦齡預測所需的相關(guān)信息提供了證據(jù)。事實上，之前的研究表明，基于區(qū)域DTI的局部腦老化指數(shù)與全腦的進程相關(guān)，這也得到了遺傳信息方法的支持，該方法表明，很大比例的區(qū)域遺傳力是由整體遺傳因素解釋的。其次，我們使用FA生成白質(zhì)骨架。未來的研究應該考慮基于先進的擴散圖生成白質(zhì)骨架，這種擴散圖更能抵抗交叉纖維。

這項研究的其他優(yōu)點也必須得到說明。TBSS提供個體FA圖的魯棒的非線性配準和骨架，這能夠支持后續(xù)的體素分析和使用一系列白質(zhì)圖譜提取基于ROI的統(tǒng)計信息。這種方法是高度標準化的，這促進了重復性分析和未來的薈萃分析?？梢酝ㄟ^使用臨床上可行的采集協(xié)議獲得的數(shù)據(jù)并使用先進的計算dMRI模型來對研究所包含的dMRI指標進行重測?；诙鄽?shù)據(jù)的高級dMRI模型的組合是一個關(guān)鍵優(yōu)勢，它可能根據(jù)不同b值引起的不同組織反應提供細胞環(huán)境的更詳細特征。

這項研究還包括了一個相對較大的樣本，并受益于所有參與者都接受了相同核磁共振掃描儀的掃描。此外，由于橫斷面研究受到受試者之間的差異和可能存在的隊列效應的限制，目前的研究是橫斷面和縱向混合設(shè)計，其中參試者可以作為他們自己的基線。然而，我們的研究在縱向方面有一些局限性，包括間隔時間較短，以及與橫斷面樣本相比樣本量較小。因此，主要結(jié)果主要是由橫斷面數(shù)據(jù)驅(qū)動的。未來的研究應該著眼于在幾個時間點上采用完全縱向設(shè)計，以便評估個體隨時間變化的差異，最好是在較大的年齡范圍內(nèi)。
總結(jié)：

總而言之，表征白質(zhì)微結(jié)構(gòu)在人類生命周期中的變化對于建立正常神經(jīng)發(fā)育和衰老的可靠模型至關(guān)重要，這可以幫助我們更好地理解偏離健康年齡軌跡的情況。目前的研究表明，雖然先進的和傳統(tǒng)的dMRI模型顯示出類似的年齡敏感性，但多殼擴散成像和先進的dMRI模型有助于在多個、互補的方面測量白質(zhì)特征。在生物組織特異性方面對dMRI模型進行進一步的發(fā)展仍然是理解人類一生中腦白質(zhì)發(fā)育的一個具有挑戰(zhàn)性但很重要的目標。

但要注意的是，雖然先進的dMRI模型為年齡敏感性和年齡軌跡的差異提供了新的見解，但這些指標的生物學解釋需要進一步驗證。需要繼續(xù)開發(fā)和驗證更優(yōu)化的擴散模型，以更好地反映大腦的生物學特性，未來的研究應考慮可能參與調(diào)節(jié)大腦和認知發(fā)育以及衰老的一系列潛在因素的影響，例如產(chǎn)前和圍產(chǎn)期的情況、社會人口因素、教育、生活方式、心臟代謝風險因素和遺傳學。

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