伴隨年齡增長的定向腦功能障礙會對認知和智力能力產生嚴重影響，相當一部分老年人經(jīng)歷嚴重的認知下降，對功能性活動產生負面影響，這些人符合癡呆的臨床診斷，通常歸因于阿爾茲海默癥（AD）。結構神經(jīng)影像，包括MRI，對我們老化過程中正?；蚣膊∠嚓P認知改變的潛在形態(tài)學或病理相關變化的理解做出了顯著的貢獻。腦白質高信號（WMH），在T2加權MRI上表現(xiàn)為散在分布的高信號，是老年人最常見的結構神經(jīng)影像學表現(xiàn)。近年來，WMH已成為與認知功能下降強有力的相關因素。研究表明，分布于前腦區(qū)WMH與老化過程中執(zhí)行功能下降相關，而分布于后部腦區(qū)WMH在AD中更為常見。盡管流行病學、觀察性和病理學研究表明，WMH可能來源于缺血，由持續(xù)或間斷性的灌注不足引起，但有新的證據(jù)表明，它們也可能反映淀粉樣蛋白在血管沉積，特別是當它們分布在后部腦區(qū)并存在于AD患者時。文獻的研究結果強調了腦小血管疾病對AD發(fā)病機制的潛在貢獻，并提出了一種機制上的相互作用，但未來需要使用多種成像方式進行縱向研究，以充分了解WMH在AD中的復雜作用。本文發(fā)表在Dialogues in Clinical Neuroscience雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。      思影可提供白質高信號（WMH)分析服務，如有需求請聯(lián)系18580429226

前言

老化是大多數(shù)生物系統(tǒng)不可避免的衰退，最具破壞性的可能是伴隨老化而來的定向腦功能障礙，以及它對認知和智力的負面影響?？偟膩碚f，個體的認知老化存在異質性。有些人的認知能力會突然全面下降，而有些人的認知能力會在某些認知領域出現(xiàn)更微妙的下降軌跡，而其他領域的認知能力會保持甚至改善。從分類的角度來看，當老化相關認知功能下降到足以影響功能性活動時，將這種綜合征定義為“癡呆”，并確定其病因。迄今為止，AD是癡呆癥最常見的診斷原因。其他常見的診斷原因包括腦血管疾病引起的癡呆（即“血管性癡呆”）和路易體癡呆。輕度認知障礙（MCI）的概念在20世紀90年代首次流行起來，用來針對那些有一定程度認知衰退，但不足以影響功能活動，但滿足癡呆正式標準的老年人。輕度認知損傷及其變異常通常被認為是正常認知功能與癡呆之間的“過渡狀態(tài)”。因此，認知老化可以被描述為由跨領域或類別的異質性軌跡組成，包括“正?！薄ⅰ?/span>MCI”及“癡呆”。

AD的臨床診斷主要通過分析患者的神經(jīng)心理特征和病史，并排除其他潛在的原因癡呆。在臨床神經(jīng)科學中，我們對年齡相關認知綜合征的分類系統(tǒng)的依賴表明，至少一定程度表明，存在單一的疾病或病理可以解釋臨床或認知表現(xiàn)。事實上，從病理學上角度，AD是由淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結的存在所定義的，它們出現(xiàn)在海馬并擴散到前后皮質。然而，越來越多的證據(jù)表明，除了定義該疾病的病理特征外，與認知老化不良相關的因素(在未表現(xiàn)癡呆的情況下)可能在AD的發(fā)病和進展中發(fā)揮主要作用。在這些因素中，排在首位的是腦小血管疾病及其可改變的危險因素。例如，流行病學研究證實，高血壓、糖尿病、胰島素抵抗、肥胖/超重和高脂血癥會增加AD的風險。

認知老化的神經(jīng)影像研究

雖然相關流行病學研究在識別老化或AD認知功能減退發(fā)揮重要作用，但對于涉及因果關系的疾病病理機制信息很少。在過去三十年，生物醫(yī)學工程領域為臨床神經(jīng)科學提供了強大的神經(jīng)成像設備，用于直接研究在體老化大腦的形態(tài)和功能特性。隨著硬件、軟件和概念性統(tǒng)計方法的不斷發(fā)展，為神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的獲取、可視化和分析方面的進展繼續(xù)迅速發(fā)展做出了巨大的科學貢獻。特別是結構磁共振成像(dMRI)可用于檢查宏觀結構變化-反映體積差異性、腦實質萎縮或直接病理(如大血管梗死、腫瘤)；或者微結構改變-纖維束完整性及由于髓鞘相關的細微變化而改變的病理。一些研究強調了總體結構或體積變化在認知老化和癡呆中的重要性。腦小血管疾病，即腦白質高信號(WMH)，已經(jīng)成為認知衰老的一個特別強的相關因素，也是本文討論的重點。

腦白質高信號的特征與量化

WMH有時被稱為腦白質疏松或腦白質病，表現(xiàn)為T2高信號。大量臨床和老化研究中對WMH進行了豐富研究，并存在較多爭議，一部分認為WMH是偶然的無臨床意義，一部分認為WMH是認知、運動和情緒功能障礙的主要來源。最初，WMH被描述為“不明原因亮點（unidentifiable bright objects）”，放射醫(yī)師混淆其為人工來源或者老化伴隨產物。實際上，年齡與WMH嚴重程度的相關性最強，大多數(shù)老年人均存在WMH負擔。圖1展示了典型廣泛分布WMH，圖2為2例老年人，一例為輕度WMH，一例是更為嚴重WMH。WMH通常出現(xiàn)在側腦室周圍的白質(如：“室周”WMH)，向深部白質和灰質核團深入(即“深部”WMH)，或作為皮層深部組織中有邊界的點狀球體。值得注意的是，點狀WMH常孤立出現(xiàn)在MRI軸位面，但在三維重建中，通常在同側側腦室同一主干分布。

老年人腦白質高信號嚴重程度的最優(yōu)表征一直備受爭議。部分研究人員認為室周WMH在臨床中不如深部WMH重要。部分研究人員強調了WMH區(qū)域及分布的重要性。這些特征反映在許多視覺評分量表中，例如Scheltens量表，評估WMH的嚴重程度和分布的常用方法。本實驗室開發(fā)了一種局部WMH嚴重程度分析的定量方法。簡單地說，通過考慮每個被試FLAIR圖像的體素強度分布，將高斯曲線擬合到每個大腦半球，并推導出每個半球的均值和標準差，WMH種子點被定義為高于或等于平均值2.5倍標準差。左邊和右邊的種子點被合并，然后每個種子點被傳遞到一個基于平均強度的局部生長算法。該算法使用種子點體素強度作為其起始平均值，并應用10點連接方案(x-y平面，1個在z平面上，1個在z軸下)，搜索并標記落在種子均值5%以內的體素。相鄰體素信號下降低于5%被添加到圖像中，并創(chuàng)建一個新的平均值。該過程不斷迭代，直到所有種子都包含在最終的WMH圖像中。標記為WMH的體素數(shù)量乘以體素維度得到WMH總體積。通過對每張圖像進行空間標準化至解剖圖譜，可得到主要解剖腦葉、基底節(jié)區(qū)及小腦WMH體積。圖3展示了FLAIR圖像三個正交視圖，其中標記WMH并進行局部分割。此外，通過對側腦室分割（圖4），可以計算每個體素至側腦室壁的三維距離。因此，該定量處理方法可以用來導出WMH的總體積、局部WMH體積，以及室周和深部WMH體積。

圖3. 一個被試的局部WMH。

左上角：T2 FLAIR原始圖像。右上和下排:WMH標記，顏色越亮表示體素信號強度越高。

顏色對應大腦各葉(綠色：額葉，棕色：頂葉，深綠色：顳葉，藍色：枕葉，淡紫色：小腦)。

圖4. 高分辨率T1加權解剖掃描的軸向和矢狀正交圖像，疊加腦室分割(紅色)。通過分割側腦室，能夠計算出每個WMH體素與室壁的距離。

WMH相關因素

盡管WMH在老年人中普遍存在，但他們存在一種獨特的放射現(xiàn)象，當粗略檢查WMH下的腦區(qū)域，并無明顯色素沉著異常。我們目前對WMH的性質、臨床重要性和認知影響的理解來自于對臨床和流行病學樣本進行的大量臨床病理相關性和觀察性研究。目前流行的觀點是WMH是慢性灌注不足引起的缺血性損傷導致的小血管疾病的標志物。WMH往往易發(fā)生在“分水嶺”的區(qū)域，延伸到側腦室壁外。事實上，大多數(shù)缺血的主要危險因素已被證明與WMH分布的嚴重程度有關。缺血性起源的進一步證據(jù)來自于死后對WMH的組織的病理檢查。最易發(fā)展為WMH的區(qū)域主要接受來自室管膜下動脈發(fā)出的穿通動脈。這些血管的側支吻合口相對較少，易受到系統(tǒng)灌注不足的損傷。臨床病理相關研究表明，平滑的室周WMH與室管膜下膠質增生和室管膜內襯破壞有關，而深部點狀WMH或不規(guī)則形狀的室管WMH與繼發(fā)于缺血性/動脈硬化改變的纖維破壞有關。一般來說，WMH與膠質細胞增生和髓鞘或軸突丟失，局部腦實質稀薄有關。

通過結合結構神經(jīng)影響數(shù)據(jù)和腦血流測量，如動脈自旋標記(ASL)，研究顯示FLAIR圖像上的WMH區(qū)域與正常表現(xiàn)的白質和灰質相比，血流減少。該發(fā)現(xiàn)補充了近期一項觀察性研究，健康老年人WMH空間分布頻率在正常灌注值較低的區(qū)域更高。研究還表明，在非癡呆老年人的流行病學隊列中，WMH與實際年齡和血管危險因素相關，其中3年期間絕對血壓和血壓波動最高的老年人中WMH最嚴重。這些觀察結果進一步支持灌注減少和大腦自我調節(jié)受損會增加WMH發(fā)展的風險。

WMH在認知老化中的作用

隨著年齡的增長，WMH的嚴重程度和變異性不斷增加，因此應持續(xù)對其臨床或認知相關性的關注。大多數(shù)關于WMH負擔的認知相關研究都是在非癡呆老年人中進行的橫斷面分析，很少考慮到局部特異性?；谶@類研究，最新證據(jù)表明WMH的嚴重程度或數(shù)量增加是典型正常老化的認知能力下降的一個來源。關于老化過程中WMH與早期認知相關性，一項定量綜述表明，WMH的程度尤其與執(zhí)行功能和處理速度任務的較差表現(xiàn)有關，但與流體或固定智力或精細運動功能無關。該結果與最近的一項定量薈萃分析一致，該分析還表明，健康老年人和有心血管疾病史的個體，WMH負擔的嚴重程度與執(zhí)行功能的快速任務表現(xiàn)較差有關。

WMH可能通過破壞腦內連接，影響有效的神經(jīng)元交流。從而影響認知功能。因此，這些病灶分布的局部特異性可能與獨特的認知功能相關。前額葉皮層及其廣泛的皮質-皮質和皮質-皮質下連接被認為在執(zhí)行功能中發(fā)揮著重要作用，這些區(qū)域的損傷可能是老年人執(zhí)行功能下降的主要原因。事實上，與年齡相關的執(zhí)行功能變化似乎部分由分布在額葉區(qū)的WMH負擔增加所介導，老年人前額葉區(qū)域WMH對該區(qū)域功能活動有負面影響。盡管橫斷面觀察了額葉WMH與執(zhí)行功能之間的關系，但很少有研究探討認知正常老年人WMH的縱向進展及其相關變化。研究發(fā)現(xiàn)，在4- 5年的時間內，整體WMH的增加，而不是腔隙性梗死，與執(zhí)行能力和速度的減低有關。綜上所述，研究結果證實了WMH在正常衰老中十分常見，進展顯著，且這種進展，特別是在前部腦區(qū)，可能部分解釋了典型的與年齡相關的執(zhí)行功能下降。

WMH在AD（阿茲海默）中的作用

目前，關于WMH是否在AD的表現(xiàn)及其發(fā)病機制中發(fā)揮作用的問題已提出。相較于非癡呆患者，WMH在AD患者中更為普遍與嚴重，但在人口統(tǒng)計學上與老年人相似。對WMH分布研究發(fā)現(xiàn)，WMH累及后部腦區(qū)越多，包括后側腦室旁，后部胼胝體，尾側累積越多，認知障礙越嚴重。AD中WMH分布最嚴重的區(qū)域，與AD病理分布及代謝功能障礙區(qū)域一致。在基于社區(qū)研究中發(fā)現(xiàn)WMH負荷與遺忘型MCI的診斷存在選擇性相關，即相關性存在于具有發(fā)展為AD最高風險因素被試而非非遺忘型型MCI。對區(qū)域分布的初步研究表明，頂葉WMH負荷對于區(qū)分遺忘型MCI、非遺忘型MCI和對照組的效果最好，進一步提示WMH分布于后部腦區(qū)可能為AD特異性或與AD病理相關。

評估某一時刻的神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)是否對未來AD的臨床病程或進展具有預后價值仍然是一個重要的問題。無癡呆的老年人其WMH負荷增加是發(fā)展為MCI與AD的高危風險因素。研究試圖測量基線WMH嚴重程度及整體腦萎縮程度，作為整體疾病負荷，以探索是否可預測AD患者未來認知功能下降。采用一系列廣義估計方程模型證實基線萎縮程度、WMH嚴重程度及其交互可預測認知衰退的速度。也就是說，基線腦萎縮和基線WMH的嚴重程度越高，AD患者認知能力下降的速度越快，這兩個變量的相互作用表明腦血管疾病與總體疾病負擔之間存在協(xié)同作用。這些發(fā)現(xiàn)與其他研究結果一致，表明萎縮程度的升高和WMH負擔的增加與AD的相關性比單獨的任何一種測量方法都要高。然而，結論存在爭議，有部分研究發(fā)現(xiàn)WMH總負擔基線測量的變異性可預測未來從認知正常或輕度MCI向AD的轉化。

血管危險因素、腦灌注異常、WMH負荷增加與AD的相關性提示血管疾病在AD發(fā)病中起重要作用。血管疾病可能增加風險或降低疾病表現(xiàn)的臨床閾值，即使沒有機制聯(lián)系，但可能存在機制相關。目前關于AD發(fā)病機制假說主要為腦實質Aβ蛋白的異常沉積，研究發(fā)現(xiàn)，血漿Aβ42水平增高且隨時間減低可增加AD的發(fā)展風險，可能反映了腦內老年斑的Aβ肽的沉積及寡聚。然而，最近的文獻表明，Aβ在血管的沉積，主要包括Aβ40，可能是本病的主要病理特征。例如，體外研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血管腔隙在白質而非灰質的嚴重程度與頻率更大，并與皮層及相關動脈Aβ沉積數(shù)量相關。由于血管Aβ可能干擾血管壁功能，不能有效將沉積的Aβ肽通過血管周圍間隙進入大腦脈管系統(tǒng)，AD患者白質所含可溶Aβ4倍于對照組，AD患者WMH負擔的增加可能在一定程度上反映了血管Aβ的病理積累。在鹿特丹隊列中APOE E4等位基因攜帶者，AD及MCI患者中，血漿Aβ40濃度與WMH負荷相關。這類橫斷面研究為循環(huán)系統(tǒng)Aβ40的增加可能導致白質微血管損傷，或微血管白質疾病的積累導致大腦Aβ40釋放到血漿中提供了證據(jù)。縱向研究對于確定血漿Aβ40升高是腦血管疾病的生物標志物還是腦血管疾病發(fā)展的危險因素至關重要。

直接檢驗中樞沉積的Aβ和腦血管病之間的關聯(lián)可為WMH或腦血管病和AD病理之間的聯(lián)系提供了方法，目前存在兩類研究已經(jīng)開始精確地解決這個問題。首先，尸檢發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)AD患者存在腦淀粉樣血管病變(CAA)。腦淀粉樣血管病變反映Aβ在腦小動脈內沉積，表現(xiàn)為腦內微出血，T2*加權梯度回聲MRI可觀察到。重要的是，WMH在微出血或臨床CAA患者中更頻繁，臨床CAA患者WMH呈進行性增加，提示CAA可能引起進行性腦白質改變。近期一份報告指出92%AD患者微出血呈腦葉分布，并主要分布于后部。AD患者微出血的存在及頻率可預測頂枕葉分布的WMH的嚴重程度，考慮到WMH、微出血及AD病理分布的一致性，AD中WMH傾向于后部分布特征可能反映CAA的特異性分布，但是未來研究需要進一步驗證該特異性。

其次，神經(jīng)影像學中最令人興奮的發(fā)展之一是使用碳11標記的親脂性硫黃素- t衍生物(稱為“匹茲堡化合物”或者簡稱為“PIB”)標記體內中樞淀粉樣沉積的能力。PIB甚至可在非癡呆個體中檢測淀粉樣病變，且與腦脊液中的Aβ42水平相關。近期兩篇研究證實，PIB可靠地標記Aβ的血管沉積，并能將臨床診斷為腦淀粉樣血管病變患者與AD患者區(qū)分開來。因此，雖然上述綜述的研究結果表明WMH純粹是由全身或可變的灌注不足引起的缺血性病灶，但多模態(tài)神經(jīng)影像學和病理檢查提示其異質性更大，可能存在AD患者及AD風險的個體后部皮層分布淀粉源性的WMH。這些研究強調了腦實質和血管β淀粉樣蛋白在AD發(fā)病機制中的潛在重要性，并提示二者在機制上存在聯(lián)系。沿著這條研究路線，在AD患者和非AD患者中，確定局部WMH分布、腦微出血及PIB攝取的關聯(lián)至關重要，未來的研究應該在以社區(qū)為基礎的大樣本人群中開展這方面的工作。

腦白質高信號的研究現(xiàn)狀與未來發(fā)展方向

老化和癡呆的結構神經(jīng)影像學研究強調了WMH在正常年齡相關的認知下降和AD中的重要性。目前普遍認為WMH是灌注異常繼發(fā)的缺血性腦小血管病。最近的研究表明，WMH參與了AD的表現(xiàn)和發(fā)病機制，并指出了潛在的淀粉樣蛋白來源，特別是當WMH分布在后部皮層時。關于AD背景下的腦血管疾病存在一致性發(fā)現(xiàn)并提出了幾種可能的病因。首先，AD患者中存在腦小血管疾病是常態(tài)，而不是例外；其次，AD和腦小血管疾病共存患者相較于僅有其一的患者具有更嚴重的認知障礙，不同腦成像標記物似乎相互作用，影響認知縱向過程；第三，腦血管病與AD有共同的危險因素。從病因學角度，AD與腦血管疾病可能是獨立的，但有共同的危險因素。同樣，腦血管疾病可能是降低AD臨床表現(xiàn)閾值或獨立導致認知功能障礙的一種獨立病理類型。另一方面，腦血管疾病可能是AD發(fā)生發(fā)展的因果途徑，或與AD病理發(fā)生協(xié)同作用。這些可能性并非相互排斥，但考慮到危險因素的重疊，AD中腦血管疾病的流行，β淀粉樣蛋白在血管和腦實質的沉積，以及兩者在臨床表現(xiàn)上的相互作用，有初步證據(jù)表明兩者在病因或機制重疊。

很明顯，未來的工作應該集中在解開這些病因的可能性，以便更好地為治療和預防策略提供信息。包括社區(qū)樣本和結合多模態(tài)神經(jīng)影像模式的縱向研究將有助于建立因果關系。例如，雖然已經(jīng)觀察到WMH負擔和AD之間的關聯(lián)，但問題是WMH的沉積或進展是否導致AD需要進一步解決。同樣，隨著采集和分析技術的不斷發(fā)展，研究人員需要跟進并更加精確地回答研究所提出的問題和所研究的神經(jīng)影像信號的性質。WMH是認知老化相關的重要放射學因素，但最可能代表的是異質性的病理，需要通過先進的成像技術和結合的方法進一步闡明。
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