生物電磁學為人類神經(jīng)科學貢獻了一些最常用的技術，如腦磁圖（magnetoencephalography, MEG），腦電圖（electroencephalography, EEG），經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和經(jīng)顱電刺激（transcranial electric stimulation, TES）。它們在技術設計和實際用途方面的巨大差異給人的印象是，這些是完全不同的技術。在這里，我們回顧，討論和說明亥姆霍茲互惠性（Helmholtz reciprocity）的基本原則，該原則為所有四種技術提供了共同點。我們表明，在亥姆霍茲于1853年發(fā)現(xiàn)互惠性150多年后，互易性對于理解這四種經(jīng)典工具在神經(jīng)科學中的優(yōu)勢和局限性非常重要。我們通過解釋亥姆霍茲互惠性的概念來構建這個案例，為所有四種方法提供這一原理的方法論解釋，最后，通過臨床研究說明它在實際中的應用。本文發(fā)表在The Neuroscientist雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。
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經(jīng)顱交流電刺激(tACS)：使大腦節(jié)律同步以提高認知能力
AJP：rTMS急性神經(jīng)可塑性對抑郁癥治療結果的預測價值
AJP：斯坦福加速智能神經(jīng)調控療法治療難治性抑郁癥
經(jīng)顱電刺激促進睡眠振蕩及其功能耦合增強輕度認知障礙患者的記憶鞏固
Trends in Neurosciences：通過腦振蕩的夾帶調節(jié)人類記憶
經(jīng)顱磁刺激治療老年抑郁癥
相位相關TMS對腦電皮層運動網(wǎng)絡的影響
Biological
Psychiatry：解析電休克療法的網(wǎng)絡機制
前庭電刺激（GVS）的數(shù)據(jù)分析及在神經(jīng)康復中的應用
通過腦電圖/腦磁圖觀察到的大腦活動來指導經(jīng)顱腦刺激
Trends
in Neurosciences：基于信息的無創(chuàng)經(jīng)顱腦刺激方法
從組水平到個體水平的精神分裂癥譜系障礙無創(chuàng)腦刺激
PNAS：大腦區(qū)域間耦合的增加和減少會相應增加和減少人類大腦中的振蕩活動 Theta-burst經(jīng)顱磁刺激治療創(chuàng)傷后應激障礙
亞屬連接預測經(jīng)顱磁刺激位點抗抑郁療效
睡眠、無創(chuàng)腦刺激和老化的大腦研究
Nature Medicine：經(jīng)顱交流電刺激可以改善強迫癥
The
Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大腦連接性
皮質成對關聯(lián)刺激決策反應抑制：皮質-皮質間和皮質-皮質下網(wǎng)絡
我們是如何感知行動的影響的？—關于中介感的任務態(tài)fMRI研究
使用刺激設備在神經(jīng)回路調控層面對精神疾病進行治療
AJP：基于環(huán)路神經(jīng)調節(jié)的癥狀特異性治療靶點
TMS-EEG研究：大腦反應為卒中后的運動恢復提供個體化數(shù)據(jù)
皮質運動興奮性不受中央?yún)^(qū)mu節(jié)律相位的調節(jié)
TMS–EEG聯(lián)合分析在人類大腦皮層連接組探索中的貢獻
人類連接體的個體化擾動揭示了與認知相關的可復現(xiàn)的網(wǎng)絡動態(tài)生物標記物
重復經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生抗抑郁效果的基礎：全腦功能連接與與局部興奮度變化
實時EEG觸發(fā)的TMS對抑郁癥患者左背外側前額葉皮層進行腦振蕩同步刺激
Nature子刊：卒中的可塑性調控:一種新的神經(jīng)功能恢復模型
對PTSD和MDD共病患者的TMS臨床治療反應的腦網(wǎng)絡機制的探索
創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）的功能連接神經(jīng)生物標記
MDD患者rTMS治療與亞屬扣帶回（SGC）亢進的關系
AJP:經(jīng)顱磁結合腦網(wǎng)絡研究：精神分裂癥的小腦-前額葉網(wǎng)絡連接
經(jīng)顱交流電刺激（tACS）有助于老年人工作記憶的恢復
Biological Psychiatry: 經(jīng)顱磁刺激前額皮層增強人類恐懼記憶的消退
JAMA
Psychiatry：經(jīng)顱直流電刺激背外側前額葉減少特質焦慮對威脅刺激的反應
tACS結合EEG研究:創(chuàng)造力的神經(jīng)機制
AJP:使用ASL灌注導向的經(jīng)顱磁刺激治療強迫癥
NEJM:Waving
Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
Biological
Psychiatry: 利用腦成像改善經(jīng)顱磁刺激治
θ短陣快速脈沖刺激治療青年抑郁癥的神經(jīng)機制
1. 引言
為了研究人腦，科學家通常依靠生物電磁學的非侵入性方法，如腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）和腦電圖（electroencephalography, EEG）以及經(jīng)顱腦刺激技術。MEG與EEG密切相關，兩者都能夠以毫秒級的高時間分辨率對神經(jīng)元活動進行無創(chuàng)，多通道測量。因此，它們非常適合研究大腦動力學。先前的綜述提供了對MEG和EEG及其應用的全面介紹和概述。同樣，已經(jīng)發(fā)布了MEG和EEG信號分析指南以及此類分析的結果，這里將不涵蓋。相反，我們希望關注一個迄今為止受到較少關注的話題——即MEG / EEG與通過經(jīng)顱電（transcranial electric stimulation, TES）或磁（transcranial magnetic stimulation, TMS）刺激進行神經(jīng)刺激之間的理論和實踐關系。 從理論上講，這兩套技術都通過亥姆霍茲互惠定理從根本上聯(lián)系在一起，我們將在下面更詳細地描述該定理。通過考慮這個定理，我們將看到MEG / EEG一方面和TMS / TES是同一枚硬幣的不同方面，因為它們受相同的物理原理控制。實際上，作為臨床或認知神經(jīng)科學家手中的工具，這種密切的關系通過它們的互補作用變得清晰起來：MEG / EEG允許記錄神經(jīng)活動，而TMS / TES允許操縱神經(jīng)活動。在各自的角色中，所有這些技術最終都基于相同的物理定律 - 麥克斯韋方程組。
在以下各節(jié)中，我們將從理論原理到實際含義，列出MEG / EEG和TMS / TES之間的密切關系。我們將從對這些方法的簡短介紹開始，然后描述它們對正向和逆向建模的密切關系的重要性（參見方框1了解這些術語的定義），最后討論它們在基本認知和臨床應用中協(xié)同使用的實際例子。
方框1
亥姆霍茲互惠
MEG
/ EEG和TMS / TES之間親密關系的核心可追溯到亥姆霍茲的互惠定理。雖然它基于基本物理定律，并且對這些技術的實際使用具有重大影響，但基本思想相對簡單。在這里，我們在TES和EEG的背景下介紹這個定理?？紤]一個簡單的TES場景，其中電流通過右側（陽極紅）和左側（陰極藍）顳葉腦區(qū)的兩個電極貼片注入和放電。圖1顯示了大腦中電流強度和電流方向的計算分布，在三隔室（皮膚，顱骨，大腦）頭部模型中計算。重要的是，相同的分布具有第二個同樣有效的解釋，因為它表示具有這種特定電極配置（僅兩個電極）的EEG記錄的靈敏度曲線（稱為主場[leadfield]）。更準確地說，某個體素中的向量（由位置，方向和幅度/長度描述）說明了如果單位強度為1的假設神經(jīng)元源朝向錐體的方向，將測量兩個電極之間的電位差。對于任何方向的電流，可以計算到該矢量場上的投影以產(chǎn)生測量的電位。例如，垂直于錐體方向的電流定向不會在兩個電極之間產(chǎn)生可測量的差異電位（投影等于零）。
圖 1. 亥姆霍茲互惠定理的圖示。同一矢量場一方面表示由兩個經(jīng)顱電刺激（transcranial electrical stimulation, TES）電極（紅色片：陽極，藍色片：陰極）誘導的電流分布，另一方面，這兩個電極對任何給定位置的電流源的靈敏度曲線。
因此，相比于靠近tDCS片（紅色）的皮質結構，皮質下區(qū)域（深綠色）中的神經(jīng)源更難以通過經(jīng)顱直流電刺激/經(jīng)顱交流電刺激（transcranial direct current stimulation/transcranial alternating current stimulation, tDCS / tACS）激發(fā)，并且更深結構中的神經(jīng)發(fā)生器相互喚起電極之間較小的電位差異。雖然更深的結構只能被更強的電流激發(fā)，但除非使用復雜的干擾技術，否則這種刺激將同時激發(fā)更強的表面源。同樣，MEG / EEG對皮質下腦區(qū)的神經(jīng)活動不太敏感，與皮質源相比，這些源的定位不太準確。另一個重要的互惠涉及MEG和TMS：由于與頭皮正交的源（即徑向源）在頭部外幾乎沒有可測量的磁場，這些源可以相互地不通過磁刺激被激發(fā)或抑制。
亥姆霍茲互惠的概念與正向和逆向問題的概念有關，這些概念與本文的其余部分同樣相關。在EEG/MEG的背景下，前向問題是指在大腦中具有給定方向的特定位置的偶極子，估計EEG電極和/或MEG傳感器在頭部和/或頭部外的位置的電位和/或磁場的問題。逆問題是指估計大腦中電流源分布的問題，該分布在頭部或/和頭部外部產(chǎn)生給定的電位或/和磁場模式。亥姆霍茲已經(jīng)指出，EEG/MEG逆問題的解決方案并非唯一，也就是說，無限數(shù)量的電流分布可以導致相同的電位或/和磁場模式。因此，EEG/MEG源定位方法采用額外的約束來產(chǎn)生獨特的解決方案。
2. MEG/EEG和TMS/TES
MEG / EEG傳感器以毫秒級的時間分辨率靜默（silently）和非侵入性地采樣由大腦中的神經(jīng)元活動引起的磁場或電勢。記錄的信號與底層神經(jīng)元電流之間的直接關系不受中間過程（如神經(jīng)血管耦合）的影響，從而導致大規(guī)模神經(jīng)元活動信息的豐富動態(tài)表示。雖然MEG / EEG對神經(jīng)元活動產(chǎn)生的信號進行非侵入性記錄，但TMS / TES的目標是通過向大腦注入磁場或電流來控制神經(jīng)元活動的調節(jié)。
將MEG / EEG與神經(jīng)刺激技術相結合有幾個優(yōu)點。首先，它允許研究人員通過MEG / EEG提供的全腦覆蓋、高時間、良好的空間分辨率來評估和監(jiān)測神經(jīng)刺激對神經(jīng)活動的影響。其次，神經(jīng)刺激設置可以針對特定目標進行優(yōu)化，并調節(jié)特定的神經(jīng)活動模式（如大腦振蕩）以探測它們與認知過程的（因果）相關性。第三，神經(jīng)刺激具有顯著的轉化相關性，特別是對于治療神經(jīng)和精神健康障礙。在這里，MEG / EEG和神經(jīng)刺激可以結合起來，以幫助優(yōu)化刺激方案，確定作用機制，并更有力地評估治療效果。
MEG和EEG信號甚至可以在TMS / TES期間同時記錄，但當前同時TMS / MEG除外。雖然EEG記錄可以在相位TMS期間暫時中斷，但可以防止EEG放大器飽和，此方面正在等待新一代MEG傳感器（見框2）。雖然不如TMS強，但TES在EEG和MEG記錄期間也會產(chǎn)生相當強的偽影，但現(xiàn)代EEG放大器和現(xiàn)代SQUID（superconducting
quantum interference device，超導量子干涉器件）傳感器可以容忍通常施加的電流（<4
mA）。然而，從EEG和MEG信號中去除TES / TMS偽影并非易事，因為偽影的幅度受到許多有節(jié)律和非節(jié)律過程的調節(jié)，例如心跳，呼吸，頭部運動和電極阻抗的變化。
方框2
光泵磁強計（Optically Pumped Magnetometers, OPM）：新型腦磁圖（Magnetoencephalography, MEG）技術
最近開發(fā)的OPM是傳統(tǒng)基于SQUID的MEG系統(tǒng)的有前途的替代品。OPM不依賴于超導性來運行，因此不需要液氦。因此，基于OPM的MEG系統(tǒng)維護起來更容易，成本更低。典型的設計使用光電二極管來測量激光穿過充滿氣體的玻璃小室（gas-filled glass cell）后的強度。光傳輸對光電二極管可以檢測到的環(huán)境磁場的變化很敏感。近年來，OPM的靈敏度顯著提高，現(xiàn)在與SQUID傳感器的靈敏度相似。OPM傳感器的尺寸也可以顯著減小，因此現(xiàn)在可以集成到移動系統(tǒng)中——類似于EEG（見圖2）。重要的是，OPM受益于傳感器和大腦之間距離的縮短，導致當前OPM系統(tǒng)（少于50個傳感器）與具有100多個傳感器的SQUID系統(tǒng)的性能相當。盡管OPM具有明顯的優(yōu)勢，但它們受到相對較低的信號帶寬（約150 Hz，而SQUID的帶寬約為幾kHz）和一些技術挑戰(zhàn)（例如相鄰傳感器之間的串擾）的限制，在高密度全頭皮OPM系統(tǒng)中需要考慮上述挑戰(zhàn)。
圖 2. 50通道光泵磁力計（optically pumped magnetometer, OPM）系統(tǒng)示例
EEG / MEG-TES研究的另一個重要考慮因素是刺激參數(shù)的優(yōu)化，包括TES電極位置。通過使用基于真實體積導體模型的計算模型，可以改善特定目標區(qū)域或目標網(wǎng)絡的刺激，理想情況下，計算模型來自個體解剖學磁共振成像（magnetic resonance
imaging, MRI），計算機斷層掃描（computed
tomography, CT）等和/或基于EEG / MEG，功能MRI（functional MRI,
fMRI），正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission
tomography, PET），近紅外光譜（near infrared
spectroscopy, NIRS）等的個體功能測量（見圖3）?，F(xiàn)代多通道TES系統(tǒng)提供了進一步的自由度來控制感應電流的路徑，焦點和方向，從而以最佳方式刺激目標區(qū)域。這是一個有前途和積極的研究領域，將時空詳細的電生理記錄與多功能神經(jīng)刺激技術相結合，產(chǎn)生令人興奮的前景。
圖 3.（A） 枕陽極（紅色圓圈）和額陰極（藍色圓圈）的經(jīng)顱電刺激（Transcranial electrical stimulation, TES）電場，在六室（皮膚、顱骨、顱骨致密體[compacta]、顱骨海綿體[skull spongiosa]、腦脊液、灰質和各向異性白質）有限元模型中計算。大小歸一化錐體用于表示矢量方向，并且它們被顏色編碼以呈現(xiàn)矢量場振幅。根據(jù)亥姆霍茲互惠性，偶極子源（黑色箭頭）的兩個電極之間的腦電圖（electroencephalography, EEG）電位差可以通過偶極矩和電場矢量在同一位置的點積來確定，因此場景（B）將產(chǎn)生最大和（C）零電位差。
雖然目前還不可能同時使用TMS-MEG，但TMS已經(jīng)通過利用更持久的刺激效應（即后效應）與MEG結合使用。在這些類型的研究中，TMS通過興奮性或抑制性TMS方案刺激目標區(qū)域，該方案應導致神經(jīng)活動的持續(xù)變化，可持續(xù)數(shù)小時。例如，行為和神經(jīng)效應可以通過比較刺激前后的兩個MEG療程來評估，這種方法可用于任何神經(jīng)刺激技術。
在下一節(jié)中，我們將從方法論的角度討論MEG / EEG和TMS / TES之間錯綜復雜的關系。
3. EEG和MEG的逆問題：源分析（Source Analysis）
在過去的幾十年中，EEG和MEG源分析已成為重建具有最高時間和適當空間分辨率的神經(jīng)元網(wǎng)絡的突出技術。所謂的EEG和MEG逆問題旨在重建sources——主要是在大腦灰質中——這是頭部表面測量的電位和場分布的基礎。已經(jīng)證明在沒有對源進行任何額外先驗的情況下，逆問題的解決方案不是唯一的 ——也就是說，容積導體內部的無限數(shù)量的源分布可以導致容積導體外部的一個相同的電勢和/或磁場模式。因此，EEG和MEG源定位方法對基礎的源分布采用額外的約束，以產(chǎn)生獨特的逆解。這些反演方法的分類可以分為焦點電流建模、波束成形和分布式電流建模。在焦點電流建模中，少量偶極源（dipolar sources）被擬合到測量的EEG和/或MEG數(shù)據(jù)上。下面介紹的第一個應用示例了癲癇患者在平均EEG和MEG尖峰活動開始時的這種局灶性電流建模結果（圖6中的目標黑錐體），下面將更詳細地討論。當源數(shù)量未知或電流分布可能具有較大的空間范圍時，焦點電流模型不合適。空間濾波或波束成形（beamforming）方法，例如在第二個示例中用于估計吞咽行為期間的神經(jīng)源（見圖7），在單個位置或小區(qū)域優(yōu)化估計，同時抑制來自其他區(qū)域的串擾。在分布式電流模型中，電流由大量具有固定位置和可能方向的聚焦基本源離散化。例如，這種方法已應用于以下第三個示例（見圖8）中情緒面部處理的源重建中，稱為電流密度重建。然后，結合有關解的全局屬性的先驗信息，例如最小范數(shù)估計（minimum norm estimation, MNE）。應該提到的是，分層貝葉斯建模形成了幾種反轉方法的超類（superclass）。重要的是，所有逆方法都可用于識別激活神經(jīng)元群體的位置和方向，這些群體可以被定義為神經(jīng)刺激的靶點。
4. 靶向多通道腦刺激的逆問題
諸如TES之類的腦刺激技術允許調節(jié)（即激活或抑制）大腦網(wǎng)絡內的神經(jīng)活動和功能連接。TES包括經(jīng)顱直流（transcranial direct current stimulation, tDCS）或交流電刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS），是一種非侵入性方法，通過膜極化的變化來操縱大腦興奮性，并根據(jù)刺激的極性，持續(xù)時間和強度在大腦中誘導持久（幾分鐘甚至數(shù)小時）的變化。在經(jīng)典的tDCS中，通過至少一個電極（陽極）將小電流（例如，0.5-4 mA）施加到人頭上，并在另一個電極（陰極）處除去。圖3A顯示了這種經(jīng)典tDCS排布的仿真。這種電流可以增加或減少感興趣區(qū)域的皮質興奮性，這取決于其極性。傳統(tǒng)的雙極性tDCS排布假設所謂的“陽極刺激”增加了下層皮質區(qū)域（圖3A，枕部區(qū)域）內的興奮性。然而，最近的研究表明，這種設置中的皮質電流模式相當廣泛，通常在非目標大腦區(qū)域中具有最大刺激，并且靶點位置和靶點方向均與最佳刺激有關。這里的靶向是指神經(jīng)刺激靶向的大腦區(qū)域中神經(jīng)元的主要空間取向。沿該主要方向注入tDCS電流對于最大化刺激效果非常重要。例如，在皮質區(qū)域，錐體神經(jīng)元通常垂直于皮質表面方向。在皮質下大腦結構（如海馬體和杏仁核）中，神經(jīng)元的首選方向通常不存在，使得靶點方向的概念變得毫無意義。例如，Mills及其同事在初級運動皮層的手部表示（hand representation）上使用不同的TMS線圈方向顯示了對靶點位置和方向的敏感性，同時記錄了對側手部肌肉的運動誘發(fā)電位（motor-evoked potentials, MEPs）。他們的結果表明，電流的方向是至關重要的，也就是說，不僅位置重要，而且相對于大腦的方向以及由此產(chǎn)生的電流方向也很重要，線圈在大約50°處對準矢狀面（parasagittal plane）的MEP響應最大，產(chǎn)生最大的感應電流，以大約直角向前流動到中央溝。在使用TMS和MEP與tDCS相結合的類似實驗中，Rawji等人表明，電流的方向對于tDCS后效應也很重要。因此，如圖3A所示的tDCS刺激配置將在大腦內部產(chǎn)生一個電場，該電場方向主要平行于靶點（黑色箭頭），其位置和方向如場景（B）所示。因此，這種特定的電極排布將對這個特定的平行定向靶點產(chǎn)生強烈的興奮作用。然而，對于具有幾乎相同位置但現(xiàn)在與電場正交方向的靶點，如圖3C所示，這種電極配置的刺激幾乎沒有影響（即，電場矢量和目標力矩之間的點積幾乎為零）。因此，適當?shù)拿闇室馕吨?/b>（1）注入的電流不僅在感興趣區(qū)域處最大（強度），（2）在其他區(qū)域（焦點）最小，而且還（3）主要定向平行（激勵）或反平行（抑制）到靶點方向（方向性）。由于這種靶向的復雜性和多通道tDCS（multichannel tDCS, mc-tDCS）硬件的復雜性，計算機優(yōu)化方法，即解決mc-tDCS逆問題的新方法已成為靶向腦刺激的重要工具。最近，已經(jīng)推導出了這種優(yōu)化方法的統(tǒng)一，并且已經(jīng)顯示出焦點強度的權衡，即優(yōu)化方法可以在焦點強度尺度上進行排序，焦點方法在尺度的一側，基于強度的優(yōu)化方法在另一側，說明靶點的聚焦和最大刺激強度不能用同一種方法實現(xiàn)。最后，關于刺激強度，Agboada等人表明，它與刺激結果非線性相關，這可能與細胞內鈣的增加有關：較大的刺激強度增加鈣水平以誘導長時增強（long-term potentiation, LTP）樣可塑性，而較低的刺激強度導致長時抑制（long-term depression, LTD）樣可塑性。
請注意，簡單情況下，平行于靶點方向的注入電流會導致興奮，而反平行導致僅對tDCS產(chǎn)生抑制。其他刺激方法和方案將涉及其他作用機制。例如，tACS采用具有快速交流方向的電刺激。rTMS 快速連續(xù)地應用單個脈沖。這兩種方法都被認為會導致頻率特異性共振效應，可用于改變神經(jīng)元節(jié)律的振幅。
5. 亥姆霍茲互惠性、生物電磁前向問題和頭部建模
為了提高性能，將上述逆向和優(yōu)化方法與現(xiàn)代前向建模方法相結合至關重要。EEG和TES以及MEG和TMS前向問題通過亥姆霍茲的互惠原則密切相關，這意味著其中一個精度的任何改進也將相互導致另一個的改進。對于TES和EEG的互惠性，這在圖3中可視化，TMS和MEG的互惠性在圖4中可視化。更明確地，Wagner和其他人能夠通過分析數(shù)值結果，與簡化的容積導體中的分析推導前向電位進行比較，估計計算復雜性，甚至推導出一個代數(shù)證明，甚至對現(xiàn)實的頭部容積導體模型也有效，來證明亥姆霍茲互惠關系提供了TES和EEG前向問題之間的直接聯(lián)系。對于磁前向問題，Nolte和Vallaghe等人已經(jīng)解決了這種基于互惠的關系。因此，在下文中，我們將把源分析的生物電磁前向問題與非侵入性腦刺激的仿真結合起來。與EEG逆問題相反，EEG前向問題解決方案的存在性和唯一性已被證明。根據(jù)現(xiàn)有的輸入數(shù)據(jù)，提出了不同的前向建模方法，從EEG中用于簡化的多層球頭模型和MEG中的重疊球體的準分析解，到MEG中一個腦室（compartment）的真實形狀頭部模型或三個各向同性腦室（3CI：皮膚，顱骨，大腦），用于EEG中與邊界元法（boundary element method, BEM）或有限元法（finite element method, FEM）相結合。不同前向建模方法之間的比較不僅可以驗證一種方法與另一種方法的比較，還可以確定模型誤差和數(shù)值誤差以及計算性能。盡管3CI頭部模型在幾何上單獨準確地表示了顱骨和皮膚表面，因此與更簡單的多層球體模型相比，已經(jīng)減少了模型誤差，但它們仍然基于相當粗糙的均勻化和頭部容積傳導的近似（即不同組織內的電導率）。首先，在標準3CI建模中，大多數(shù)情況下使用標準文獻值作為電導率參數(shù)。然而，對于EEG和TES，眾所周知，顱骨電導率在個體之間差異很大，可以從非侵入性神經(jīng)生理學數(shù)據(jù)中估計。圖5說明了準確的顱骨電導率建模的相關性。
圖 4. 在四面體多室球有限元模型中計算的圓形線圈 （A） 和八字形線圈 （B） 的經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）誘導的電流密度矢量場，通過該模型在切割平面上可視化。根據(jù)亥姆霍茲互惠性，在（圓形）磁力計線圈（C）和的（八字形）切向梯度計（D）偶極子源（黑色箭頭）的磁腦圖（magnetoencephalography, MEG）磁通量直接遵循容積導體中相同位置的偶極矩和場矢量之間的點積。
圖 5. 頭部模型具有（A）五個組織隔室：皮膚，顱骨，腦脊液，灰質和白質。（B、C）軀體感覺皮層中主要面向切向的源的等電位線，其中（B）中的基礎模型的顱骨電導率比（C）中的高10倍。與（C）相比，（B）中的電位峰值和谷值之間的較小距離由黑色箭頭表示。（D）基于彌散張量磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的白質室各向異性分數(shù)。頭部模型中丘腦偶極子源的容積電流，具有（E）各向同性和（F）1:10白質電導率各向異性。
由皮膚、顱骨、腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）、灰質和各向異性白質 （D） 構建的 5 室頭模型（A）的軀體感覺皮層中的切向源將在模型表面上生成 EEG 等電位線，如（B）和（C）所示。B和C之間的唯一區(qū)別是，與（C）相比，（B）的顱骨電導率建模高出十倍，導致（B）中的表面電位要高得多，并且（B）中的正電位波峰和負電位波谷之間的距離更小，如黑色箭頭所示。在EEG逆問題的背景下，忽略單個顱骨電導率的方差將主要導致深度定位誤差（因為波峰和波谷之間的距離隨著源深度的增加而增加）。除了顱骨電導率建模外，準確的CSF電導率建模的重要性在仿真和實驗中得到了證明。例如，圖5E和F說明了高CSF電導率對丘腦源產(chǎn)生的容積電流的影響，導致CSF室中的振幅容積電流和電流通道更高，從而降低EEG表面電位幅度。最后，區(qū)分灰質和白質電導率并模擬白質電導率各向異性可以進一步提高生物電磁前向建模的準確性。在這里，也如圖3所示，術語各向異性是指材料（這里的白質）的性質，以允許與各向同性相反的不同方向上的變化，即平行于白質束的電導率高于兩個垂直方向。為了說明白質電導率各向異性容積導體效應，圖5的下面一行顯示了具有各向同性的丘腦偶極子源（E）的體積電流與1：10各向異性（白質束垂直：平行）白質室（F）的容積電流，在穿過模型的冠狀切面上可視化。因此，各向異性白質電導率導致返回電流平行于白質纖維束流動，這可以通過高度各向異性的錐體束對容積電流的較大影響來具體觀察到，如圖5D-F中的黑框所示。還要注意（D）中彌散張量MRI對錐體束的相應高各向異性分數(shù)。還可以得出結論，源越深，它被各向異性白質組織包圍的次數(shù)越多，各向異性對電場結果的影響就越大。
圖3顯示了六室各向異性（six-compartment anisotropic, 6CA：頭皮，顱骨致密體[skull compacta]，顱骨海綿[skull spongiosa]，CSF，灰質和各向異性白質）FEM頭模型中陽極（枕電極）和陰極（額電極）的模擬TES電場（electric field, EF）。該圖顯示了重要的TES效應：首先，在頭皮隔室中主要發(fā)現(xiàn)了切向EF方向。其次，EF方向在低導顱骨隔室中主要是徑向的。第三，高CSF電導率和各向異性白質電導率對顱內隔室中的EF方向有相當大的影響。最后，EF振幅隨著與刺激電極距離的增加主要呈現(xiàn)（但不僅如此）下降趨勢。
可以使用基于T1加權（T1-weighted-, T1w-），T2w-MRI和擴散加權MRI的（半）自動處理流程構建逼真的個性化頭部模型。這允許使用現(xiàn)實的個性化頭部模型來測量通常用于認知和臨床神經(jīng)科學研究的樣本量，并具有合理的時間投入和計算資源。逼真的個性化頭部模型的構建和TMS/TES刺激的仿真可以在開源工具箱中找到，例如SimNIBS和ROAST。更具體的開源工具箱是關于生物電磁前向問題的主題，如DUNEuro，OpenMEEG和BEM-FMM。
在下一節(jié)中，我們將介紹四項研究，這些研究結合了MEG/EEG和TMS/TES，并對其協(xié)同使用的廣泛范圍進行了采樣。
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6. 神經(jīng)刺激與MEG/EEG聯(lián)合的應用
在過去十年中，將高密度EEG/MEG神經(jīng)影像學與靶向TMS/TES腦刺激相結合的研究數(shù)量呈指數(shù)級增長。因此，認知和臨床神經(jīng)科學中的應用范圍已大大擴展。選取以下四個例子來概述方法、方法組合和應用的范圍。這一具體選擇部分反映了作者研究興趣的臨床方向，絕不代表對該領域眾多優(yōu)秀研究的任何優(yōu)越性。
功能神經(jīng)影像學的進步不斷增加我們對導致腦部疾病的神經(jīng)回路病理改變的理解。這種先進的知識導致對大腦刺激方法的興趣增加，以調節(jié)已識別的異常神經(jīng)元活動模式。反過來，腦刺激的臨床治療效果也可以告訴我們潛在的疾病機制，并允許我們評估分布式網(wǎng)絡中受刺激的大腦區(qū)域的因果關系，而不僅僅是純粹的相關性關聯(lián)。
6.1 聯(lián)合tDCS/MEG/EEG在藥物核心局灶性癲癇潛在治療策略中的應用
例如，EEG和MEG源分析和連通性研究可以從根本上有助于理解癲癇發(fā)生（epileptogenesis），癲癇發(fā)作產(chǎn)生（seizure generation）和癲癇發(fā)作傳播（seizure propagation）背后的病理機制。因此，它可能為新的治療方案鋪平道路，包括非侵入性（例如，TES）和侵入性形式，如癲癇手術。雖然對于某些患者，必須假設非局灶性的病理機制，但其他人具有相當局灶性的致癇網(wǎng)絡，在局灶性皮質切除術后有合理的機會變得無癲癇發(fā)作。
通過優(yōu)化的多通道TES進行個體靶向可以改善治療效果并減少負面副作用。圖6舉例說明了局灶性癲癇的個體化治療程序：使用平均EEG/MEG尖峰活動開始的反向（局灶電流）源建模來定位藥物抵抗性局灶性癲癇患者的致癇區(qū)（頂行的黑色圓錐）。針對焦點-強度連續(xù)體（focality-intensity continuum）的更焦點側的靶點位置和方向的tDCS優(yōu)化導致注入和放電電流的分布（如頂行所示），并在大腦中引起局灶性但低強度的電流密度分布（如底行所示）。由于這種局灶性刺激減少了副作用，因此可以更頻繁地在更長的時間內應用。針對目標區(qū)域最大強度的tDCS優(yōu)化將增加效應大小，但也會導致周圍區(qū)域更強的共同激活，從而產(chǎn)生更多副作用。在該示例中，高密度EEG和MEG的組合提供了出色的靶標信息，作為高度局灶性多通道刺激靶向的先決條件（另見圖10），從而說明了個體化tDCS腦刺激如何改善治療結果。
圖 6. 單被試的靶向多通道經(jīng)顱直流電刺激（multichannel transcranial direct current stimulation, mc-tDCS）作為抑制性刺激，用于因Broca區(qū)域附近的局灶性皮質發(fā)育不良而導致的藥劑抵抗性癲癇患者。（a）乘法器電流定向方法（Alternating direction method
of multipliers, ADMM）優(yōu)化的mc-tDCS蒙太奇，用于刺激致癇區(qū)，通過腦電圖（electroencephalography, EEG）和腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）尖峰活動的局灶源建模重建（黑錐）。電極由?1至+1 mA的優(yōu)化電流著色。注入電流的總和等于2 mA，滿足安全約束。優(yōu)化的mc-tDCS電流密度分布在（b）皮質表面上，同時在（c）目標區(qū)域的縮放軸向磁共振成像（magnetic resonance imaging,
MRI）視圖上可視化?；颊叩哪X表面顏色表示以mA / m2為單位測量的電流密度的分布。
6.2 聯(lián)合tDCS/MEG在檢測腦卒中吞咽困難潛在新治療策略中的應用
吞咽依賴于高度復雜的感覺運動功能，需要廣泛分布的神經(jīng)網(wǎng)絡活動。因此，吞咽紊亂（口咽吞咽困難oropharyngeal dysphagia，OD）是經(jīng)常主訴后的表現(xiàn)也就不足為奇了。OD 的自發(fā)恢復與未受影響半球的吞咽相關區(qū)域的代償性變化有關，皮質興奮性增強，運動表現(xiàn)擴大，作為皮質可塑性的替代物。
在一項隨機對照試驗中，Suntrup-Krueger及其同事發(fā)現(xiàn)，與假刺激相比，對未受影響的運動皮質吞咽網(wǎng)絡的興奮性tDCS刺激導致吞咽功能的更大改善。事實上，在干預 4 天后，真實的（verum）tDCS 在原發(fā)性和繼發(fā)性臨床結局方面比假刺激顯著改善。在一組患者亞組中進行的治療前后MEG測量顯示，由于標準治療，兩組在alpha和beta波段中均顯示事件相關去同步化（event-related desynchronization, ERD）增加（圖7，上圖），但verum組僅顯示beta波段的附加效應（圖7，底部）。因此，通過興奮性tDCS促進吞咽網(wǎng)絡活動的重組加速了急性中風后吞咽困難的康復。
圖 7. 經(jīng)顱直流刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）真假刺激組的 alpha 和beta 頻率范圍內，圖中顯示與吞咽相關的激活在 alpha 和beta頻率范圍內組平均的源分布。顏色條表示相對于靜息態(tài)的功率變化。負值表示與事件相關的振蕩活動不同步。
底部：經(jīng)顱直流電真刺激后，beta頻率范圍內與吞咽相關的事件相關去同步化顯著增加的區(qū)域（p < 0.05）。
這個例子表明，即使是非個體化的大腦刺激也可以調節(jié)高度自動化和復雜的大腦功能，如吞咽，從而在臨床實踐中保持標準化使用的前景。
6.3 tDCS/MEG聯(lián)合用于檢測潛在新型腦刺激靶點治療情緒和焦慮癥
腹內側前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex, vmPFC）是被確定為情緒和焦慮障礙的患者最廣泛報道的異常結構之一。在兩項獨立的fMRI和MEG研究中，Junghofer及其同事測試了帶有頭法外參考（extracephalic reference）的新型tDCS蒙太奇對優(yōu)化的vmPFC刺激的影響（見圖8頂部），并表明健康參與者中，與不愉快的情緒場景相比，興奮性相對于抑制性的刺激放大了愉快情緒場景的處理。在一項后續(xù)研究中，Winker等人可以將這些發(fā)現(xiàn)復制并推廣到情緒面部處理中，因為興奮性與抑制性vmPFC-tDCS導致與恐懼面孔相比，快樂的處理增強，這與模糊面部表情的幸福感評級增強一致（見圖8底部）。由于vmPFC的激活似乎增強了對厭惡刺激的誘人性，因此興奮性vmPFC-tDCS可能會改善遠離愉快信息靠近不愉快信息的偏見，這在患有情緒障礙的患者中通常報告。tDCS和MEG的結合還可以揭示一些關于vmPFC在焦慮中的潛在因果作用的新見解，因為抑制性vmPFC刺激誘導了恐懼泛化的“焦慮樣”感知和神經(jīng)模式。這個例子顯示了神經(jīng)刺激與MEG相結合可以測試定義的目標區(qū)域對神經(jīng)或精神疾病中可能受到干擾的認知和情感過程的假定因果作用。關于亥姆霍茲互惠的另一個方面，這個例子還說明了，對于特殊靶點，頭外tDCS參考如何規(guī)避所謂的“電參考問題（electric reference problem）”，這對于腦電刺激（tDCS）和腦信號的電記錄（EEG）來說也是相互固有的。
圖 8. 使用頭外參考對腹內側前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex, vmPFC）進行興奮性（陽極）重復經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS），與右半球視覺流中的恐懼面孔相比，導致相對增強的快樂處理，而抑制性刺激導致相反的模式。因此，興奮性vmPFC刺激增強了對情緒模糊（變形）面部表情的評估。
6.4 同時應用TMS/EEG證明精神分裂癥丘腦皮質回路的固有功能障礙
精神分裂癥患者通常在休息和各種認知任務期間表現(xiàn)出誘發(fā)gamma波段活動和gamma同步性缺陷。通過利用TMS /高密度EEG方案的組合，Ferrarelli和同事旨在排除動機，注意力或認知能力受損的潛在共同影響。事實上，精神分裂癥患者在TMS后的前100毫秒內在刺激的額中區(qū)域顯示出異常的gamma振蕩（見圖9左），其振幅和同步性顯著降低（圖9中間）。此外，反向EEG源建模顯示，患者的TMS誘發(fā)的大腦激活不會從受刺激的大腦區(qū)域傳播。由于事件相關的EEG對直接皮質TMS的反應不受動機、注意力或認知能力的影響，也不通過外周傳入通路傳遞，這些發(fā)現(xiàn)說明了精神分裂癥患者丘腦皮質回路的固有功能障礙。這個例子說明了神經(jīng)刺激和MEG / EEG的組合如何允許定向排除潛在的協(xié)變量，這在許多情況下使用其他方法（例如相關方法）要困難得多甚至不可能。
圖 9. 左圖：皮質表面經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）產(chǎn)生的電場強度估計值，以及TMS影響灰質體積的估計值。中心：患者的TMS誘發(fā)振蕩活動中，全腦場功率降低的時間和位置。右圖：精神分裂癥患者事件相關譜擾動（event-related spectral perturbation, ERSP）減少和試驗間相干性值的拓撲圖。
7. 討論與結論
上面的例子給人的印象是TMS/TES與MEG/EEG的組合如何產(chǎn)生協(xié)同效應。他們還說明了MEG / EEG如何結合不同的腦刺激方法，例如，用于測試潛在的新治療策略或發(fā)現(xiàn)/證明病理神經(jīng)機制。然而，盡管靶向腦刺激的使用越來越成功，但關于不同腦刺激方法的作用機制，關于它們對刺激參數(shù)（如持續(xù)時間，重復，強度，頻率和方向）的依賴性以及關于生理、心理狀態(tài)和特征調節(jié)刺激效果的知識仍然相當稀缺。
在這里，我們證明了由于亥姆霍茲的互惠性，EEG和TES以及MEG和TMS在方法論上彼此密切相關，電和磁模式是互補的。例如，MEG對朝向顱內表面（橈骨）的神經(jīng)源幾乎無法探測，并且這些源也不能受到TMS的刺激，而EEG對徑向源特別敏感。雖然對于徑向靶點標準4×1 TES蒙太奇是聚焦刺激性的，因此處于焦點強度尺度的焦點側，但靶點和陰極遠處的陽極的第二個標準最大化了靶點強度，因此處于尺度的強度側。MEG對切向源具有更高的靈敏度，這也可以通過TMS有效刺激。因此，MEG和EEG以及tDCS和TMS的互補靈敏度特點激發(fā)了電和磁模式的組合。
雖然我們在這里主要關注互惠問題，但應該指出的是，用于治療目的的腦刺激的長期影響可能不僅與靶向大腦區(qū)域的直接調節(jié)有關，而且還可能由更一般的機制引起，例如更遠區(qū)域的調節(jié)以及由神經(jīng)遞質和基因表達的變化介導的影響。
展望未來，我們預計硬件開發(fā)和改進的靶向方法將提高神經(jīng)刺激的有效性，因為科學家繼續(xù)努力更好地控制和理解刺激效應。現(xiàn)在已經(jīng)確定刺激效果的建模（理想情況下考慮個體解剖結構）很重要。然而，刺激效果取決于許多因素。圖10列出目標感興趣區(qū)域（左；例如，反向EEG / MEG建模），靶向過程（中心；例如，前向建模）和刺激裝置（右）的先驗信息的不同復雜程度或準確性。例如，多通道TES優(yōu)化可以提高刺激的有效性，但前提是單個靶標的位置和方向是眾所周知的。因此，在刺激靶點比聚焦靶點更具區(qū)域性或只能粗略重建的許多情況下，標準雙貼片TES在靶區(qū)上方，陰極遠離（甚至頭外）是合理的，如果靶區(qū)具有顯著的徑向取向成分，則具有高強度。因此，刺激裝置的選擇和刺激靶向方法取決于靶點的可用先驗信息。然而，在所有情況下，準確報告刺激參數(shù)（如持續(xù)時間、強度、線圈/電極位置和方向）對于提高再現(xiàn)性和促進薈萃分析非常重要。
總之，MEG / EEG和TMS / TES的互補使用具有巨大的潛力，不僅可以提高我們對大腦認知過程的理解，還可以開發(fā)治療神經(jīng)和精神疾病的新方法。
圖 10. 先驗靶點信息和刺激靶向/設備復雜性的相互契合的說明。如果靶點位置或靶點網(wǎng)絡只是粗略已知的（例如，前額葉皮層的腹側區(qū)域），則使用基本TES / TMS設備的標準靶向方法完全足夠，而更高的復雜程度甚至可能產(chǎn)生不利影響。如果單個靶點位置和靶點方向定義非常明確（如上面的癲癇示例），則應應用最佳的靶向方法和刺激裝置。
總結：
本文從電和磁的關系入手，通過亥姆霍茲互惠性（Helmholtz reciprocity）的基本原則，將腦電和腦磁，電刺激和磁刺激聯(lián)系起來。文中闡述了上述技術的原理，頭部建模、靶向定位的重要性，以及相關技術在腦機制理解，以及癲癇、腦卒中、焦慮癥、精神分裂癥等疾病治療中的應用。
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