海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)及其與阿爾茨海默病血漿生物標(biāo)志物的關(guān)系

海馬亞區(qū)對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)病理學(xué)表現(xiàn)出不同的脆弱性，包括淀粉樣蛋白-β沉積的異常積累和神經(jīng)纖維纏結(jié)。這些病理過程廣泛影響亞區(qū)之間的結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系，并可能解釋海馬功能障礙和認(rèn)知缺陷之間的關(guān)聯(lián)。在這項(xiàng)研究中，我們調(diào)查了臨床阿爾茨海默病譜系人群中海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的變化程度。

我們使用灰質(zhì)特異性多室擴(kuò)散模型（皮質(zhì)-神經(jīng)突方向離散度與密度成像,NODDI）來(lái)了解阿爾茨海默病病理對(duì)海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的不同影響。這項(xiàng)橫斷面研究共有 119 名參與者。參與者分為三類，認(rèn)知正常（n = 47）、輕度認(rèn)知障礙（n = 52）和阿爾茨海默?。?/span>n = 19）。擴(kuò)散 MRI、血漿生物標(biāo)志物和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試分?jǐn)?shù)用于確定微觀結(jié)構(gòu)完整性與阿爾茨海默病相關(guān)分子指標(biāo)和認(rèn)知之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于阿爾茨海默病相關(guān)的血漿生物標(biāo)志物，我們研究了淀粉樣蛋白-β、tau 蛋白和神經(jīng)絲輕鏈蛋白；對(duì)于阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，包括連線測(cè)試、Rey 聽覺語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試、數(shù)字廣度測(cè)試以及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估。

認(rèn)知正常受試者和輕度認(rèn)知障礙受試者之間的比較顯示海馬安蒙角 (CA) 4 和海馬齒狀回的顯著微觀結(jié)構(gòu)改變，而 CA 1-3 是阿爾茨海默病臨床后期最敏感的區(qū)域。在微觀結(jié)構(gòu)的成像指標(biāo)中，間隙自由水的各向同性擴(kuò)散的體積分?jǐn)?shù)在組間比較中表現(xiàn)出最大的效應(yīng)大小。關(guān)于血漿生物標(biāo)志物，神經(jīng)絲輕鏈蛋白似乎是與 CA4 齒狀回微觀結(jié)構(gòu)相關(guān)的最敏感的生物標(biāo)志物。 CA 1-3 是認(rèn)知表現(xiàn)和微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)之間具有更強(qiáng)相關(guān)性的亞區(qū)。特別是，在 Rey 聽覺語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中表現(xiàn)不佳與細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)降低有關(guān)。

總體而言，我們的研究結(jié)果支持以下結(jié)論：組織特異性微觀結(jié)構(gòu)成像提供了在阿爾茨海默病不同階段的血漿生物標(biāo)志物和神經(jīng)心理學(xué)結(jié)果中表現(xiàn)出的病理相關(guān)信息。本文發(fā)表在BRAIN雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。

思影曾做過多期關(guān)于NODDI及DWI相關(guān)的文章解讀，可結(jié)合閱讀，增加理解（思影可提供NODDI相關(guān)分析，如有需要請(qǐng)加微信siyingyxf或18983979082咨詢）：

NODDI在臨床研究中的應(yīng)用

利用DTI和NODDI縱向研究揭示輕度腦外傷后的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變

中青年人腦白質(zhì)的年齡效應(yīng)和性別差異：DTI、NODDI 和 q 空間研究

成人煙霧病外觀正常的腦實(shí)質(zhì)的微結(jié)構(gòu)損傷及其與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙
彌散張量成像(DTI)研究指南

白質(zhì)fMRI及靜息態(tài)功能連接

彌散磁共振成像技術(shù)：在腦內(nèi)的應(yīng)用

大腦纖維束預(yù)測(cè)興奮劑復(fù)用

AD與MCI患者白質(zhì)纖維束的減少（基于FBA分析）

結(jié)構(gòu)像和DTI縱向研究：適度飲酒可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降

帕金森認(rèn)知損傷和DTI腦網(wǎng)絡(luò)

成人生命周期中的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)

腦小血管病的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)變化
大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)可控性的發(fā)育增長(zhǎng)支持了腦動(dòng)力學(xué)的多樣性

早期、未用藥帕金森病存在特異的白質(zhì)連接

網(wǎng)絡(luò)中樞節(jié)點(diǎn)受缺血性腦卒中影響的程度預(yù)測(cè)認(rèn)知恢復(fù)
DTI概率追蹤機(jī)器學(xué)習(xí)研究:青少年閾下抑郁患者早期白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化

DTI研究：母親產(chǎn)前抑郁焦慮與嬰兒大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的關(guān)系

癲癇的神經(jīng)行為和臨床共?。喊踪|(zhì)網(wǎng)絡(luò)中斷/損傷的作用

自閉癥、多動(dòng)癥及其正常兄弟姐妹的全腦白質(zhì)纖維束異常

大腦在局部區(qū)域的結(jié)構(gòu)-功能耦合的遺傳度與個(gè)體差異

網(wǎng)絡(luò)連接繪制人腦通路

基于彌散張量成像的人類纖維束連接體方法面臨的挑戰(zhàn)

大腦的擴(kuò)散磁共振成像—理論和概念

成年人群中白質(zhì)高信號(hào)、腦網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知功能的相互作用

肥胖癥，腦體積及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)

語(yǔ)音韻律及其神經(jīng)基礎(chǔ)

DTI在早期腦發(fā)育研究中的應(yīng)用

兒童期到成年早期白質(zhì)發(fā)育的擴(kuò)散磁共振成像研究

大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的發(fā)育

腦小血管病中長(zhǎng)程白質(zhì)纖維的損傷影響失語(yǔ)嚴(yán)重程度

兒童早期大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的影像學(xué)研究

利手與白質(zhì)連接的關(guān)系

學(xué)齡前兒童電子屏幕使用與腦白質(zhì)完整性的關(guān)系

追蹤進(jìn)行性核上性麻痹患者的腦損傷情況

失語(yǔ)癥詞匯產(chǎn)出的白質(zhì)結(jié)構(gòu)連通性：DSI研究

大腦連接在跨哺乳物種中的保留

認(rèn)知控制中的前額葉通路：來(lái)自術(shù)中刺激和纖維追蹤的直接證據(jù)

AFQ（纖維束自動(dòng)量化）技術(shù)預(yù)測(cè)顳葉癲癇術(shù)后療效

新生兒卒中后發(fā)展性傳導(dǎo)性失語(yǔ)的多模態(tài)腦成像研究

離散結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是帕金森病人沖動(dòng)和賭博失范的神經(jīng)底物
結(jié)構(gòu)束的改變預(yù)示著淀粉樣蛋白陽(yáng)性老年人的下游tau蛋白累積
皮質(zhì)下小梗死后相連深皮層的選擇性萎縮
22q11.2缺失綜合征中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的多中心DTI研究
機(jī)器學(xué)習(xí)揭示早產(chǎn)兒腦結(jié)構(gòu)連接與基因變異的關(guān)系

視神經(jīng)炎患者視覺系統(tǒng)的解剖連接及功能網(wǎng)絡(luò)的改變

特發(fā)性震顫與帕金森病白質(zhì)纖維差異

早產(chǎn)兒前兩周的營(yíng)養(yǎng)攝入影響全腦白質(zhì)等發(fā)育
兒童腦外傷后白質(zhì)損傷擴(kuò)散軌跡
兒童多發(fā)性硬化（MS）患者認(rèn)知下降與后側(cè)腦損傷的關(guān)聯(lián)
戒酒早期階段的酒精成癮男性和過量飲酒大鼠的腦白質(zhì)變化
遺傳性言語(yǔ)障礙中的背側(cè)語(yǔ)言通路異常

DCM+HARDI：腦結(jié)構(gòu)和有效連接是生物運(yùn)動(dòng)檢測(cè)的基礎(chǔ)

紋狀體-皮層回路的白質(zhì)纖維連接強(qiáng)度預(yù)測(cè)吸煙者12小時(shí)內(nèi)戒煙效果

兒童和青少年心臟手術(shù)后白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)以及其認(rèn)知能力的改變

中腦邊緣獎(jiǎng)賞通路損傷與自閉癥兒童的社交障礙
遺傳認(rèn)知能力和精神病理學(xué)與大腦白質(zhì)特性的聯(lián)系
精神分裂患者核心認(rèn)知損傷與白質(zhì)的關(guān)系

關(guān)鍵詞

擴(kuò)散磁共振成像; 微觀結(jié)構(gòu); 阿爾茨海默氏病; 海馬亞區(qū); 血漿生物標(biāo)志物

引言

散發(fā)性阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，是癡呆癥最常見的原因之一。阿爾茨海默病進(jìn)展的癥狀階段（從輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 開始）以皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的病理改變和白質(zhì)變性為特征。這些病理改變也被證明與認(rèn)知能力下降有關(guān)。阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)特征包括淀粉樣蛋白-β (Aβ) 在細(xì)胞外神經(jīng)炎斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)中的異常積累，這些纏結(jié)由過度磷酸化的微管相關(guān) tau 蛋白組成。這些病理性蛋白沉淀在臨床癥狀出現(xiàn)之前數(shù)年甚至數(shù)十年就開始了。

許多研究報(bào)告了阿爾茨海默病早期階段 Aβ 和神經(jīng)纖維纏結(jié)的異常沉積，包括海馬在內(nèi)的內(nèi)側(cè)顳葉中。海馬及其海馬旁回網(wǎng)絡(luò)連接被認(rèn)為是支持情景記憶的最重要區(qū)域之一。由于情景記憶是阿爾茨海默病中最早且受影響最嚴(yán)重的認(rèn)知功能之一，因此在阿爾茨海默病研究中，海馬是主要的研究主題。

海馬是一個(gè)異質(zhì)且復(fù)雜的區(qū)域，由功能和解剖學(xué)上相互關(guān)聯(lián)但又截然不同的亞區(qū)組成。這些亞區(qū)包括：下托復(fù)合體（前海馬）、包含 CA1-4（后部區(qū)域）的安蒙角 (CA)、齒狀回 (DG) 和海馬溝。許多組織病理學(xué)研究表明，不同的海馬亞區(qū)之間存在與阿爾茨海默病相關(guān)的不同病理變化?；隗w積、形狀和擴(kuò)散 MRI 的結(jié)構(gòu) MRI 研究中，觀察到與阿爾茨海默病相關(guān)的亞區(qū)之間的差異變化。

阿爾茨海默病的早期階段，神經(jīng)纖維纏結(jié)和 Aβ 蛋白沉淀的積累始于海馬區(qū)。這些病理性蛋白破壞微觀結(jié)構(gòu)組織，導(dǎo)致組織細(xì)胞和骨髓結(jié)構(gòu)惡化，進(jìn)而造成細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的硬化和部分分解。這些微觀結(jié)構(gòu)屏障的改變可能會(huì)影響海馬底層組織的水?dāng)U散分布。這些微觀結(jié)構(gòu)變化通常是宏觀體積變化的前兆，一些研究報(bào)告說這些變化與宏觀體積損失無(wú)關(guān)。在此基礎(chǔ)上，一些研究采用擴(kuò)散張量成像 (DTI) 來(lái)檢測(cè)與阿爾茨海默病相關(guān)的海馬組織微觀結(jié)構(gòu)的病理改變。然而，與宏觀體積變化相比，最近研究對(duì)使用 DTI 衍生的微觀結(jié)構(gòu)指數(shù)來(lái)檢測(cè)海馬阿爾茨海默病相關(guān)變化方面的敏感性提出了質(zhì)疑。

由于灰質(zhì)的異質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)組織，我們認(rèn)為，文獻(xiàn)中的一些差異可能是由于 DTI 在繪制阿爾茨海默病相關(guān)海馬病理改變的方法學(xué)限制。由于 DTI 假設(shè)擴(kuò)散過程是高斯的，它只能提供來(lái)自多個(gè)隔間（例如細(xì)胞內(nèi)空間、細(xì)胞外基質(zhì)、具有各向同性擴(kuò)散率的隔間）的水?dāng)U散的平均測(cè)量值。這些隔間可能會(huì)表現(xiàn)出不同的擴(kuò)散性、形狀和方向；因此，DTI 無(wú)法正確捕捉復(fù)雜白質(zhì)纖維區(qū)域的擴(kuò)散分布，高度異質(zhì)的區(qū)域，如灰質(zhì)和受部分容積效應(yīng)污染的體素。為了解決 DTI 的一些局限性，最近一項(xiàng)研究采用神經(jīng)突方向離散度與密度成像 (NODDI) 來(lái)估計(jì)多室模型對(duì)健康老年人海馬區(qū)域的單個(gè)張量（single tensor scheme）敏感性。據(jù)報(bào)道，與 DTI 相比，NODDI 模型對(duì)與年齡相關(guān)的灰質(zhì)差異的敏感性更高。

本橫斷面研究的目的是闡明阿爾茨海默病前驅(qū)期和癡呆階段海馬亞區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)變化。我們使用組織特異性多室擴(kuò)散模型來(lái)研究阿爾茨海默病相關(guān)病理學(xué)對(duì)海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的不同影響。我們假設(shè)灰質(zhì)特異性多室模型 (Cortical-NODDI) 對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)的海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)在疾病各個(gè)階段的病理改變很敏感。最后，我們研究了海馬亞區(qū) NODDI 衍生的灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)與阿爾茨海默病血漿生物標(biāo)志物的關(guān)系，即 Aβ42 與 Aβ40 的比率、總 tau 和神經(jīng)絲輕鏈蛋白 (NfL)。我們進(jìn)一步假設(shè)這些灰質(zhì)結(jié)構(gòu)指標(biāo)將與阿爾茨海默病的關(guān)鍵認(rèn)知表現(xiàn)顯著相關(guān)。

方法

研究被試

來(lái)自印第安納阿爾茨海默病研究中心 (IADRC) 的印第安納記憶和衰老研究 (IMAS) 的 119 名參與者被納入這項(xiàng)橫斷面研究。參與者包括認(rèn)知正常的對(duì)照組（n = 47）、輕度認(rèn)知障礙患者（MCI；n = 52）和阿爾茨海默病患者（n = 19）。表 1 提供了參與者的人口統(tǒng)計(jì)分布。所有 IADRC 參與者都收到了統(tǒng)一數(shù)據(jù)集 (UDS3) （用于國(guó)家老年阿爾茨海默病研究中心）和 IADRC 使用的其他神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，特別強(qiáng)調(diào)記憶和執(zhí)行功能（詳見神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估部分）。排除標(biāo)準(zhǔn)為明顯的腦血管疾病或畸形；頭部全身化療或放療史；目前的嚴(yán)重抑郁癥；精神分裂癥、雙相情感障礙、發(fā)育障礙、帕金森病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦部手術(shù)、腦部感染或嚴(yán)重頭部損傷的病史；和酒精或非法藥物依賴。所有參與者都根據(jù)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類受試者保護(hù)機(jī)構(gòu)委員會(huì)批準(zhǔn)的程序提供了書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為明顯的腦血管疾病或畸形；頭部化療或放療史；嚴(yán)重抑郁癥；精神分裂癥、雙相情感障礙、發(fā)育障礙、帕金森病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦部手術(shù)、腦部感染或嚴(yán)重頭部損傷的病史；酒精或非法藥物依賴。所有參與者都根據(jù)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類受試者保護(hù)機(jī)構(gòu)委員會(huì)批準(zhǔn)的程序提供了書面知情同意書。

臨床和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估

使用詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)方案對(duì)被試進(jìn)行評(píng)估，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能、語(yǔ)言、空間能力、一般智力能力和精神運(yùn)動(dòng)速度的測(cè)量，以及標(biāo)準(zhǔn)癡呆篩查中的其他測(cè)試。測(cè)試包括但不限于連線測(cè)試 [TMT, Part A, Part B and the Difference (B-A)]、Rey 聽覺語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試 (RAVLT) 的即時(shí)回憶和延時(shí)回憶、數(shù)字廣度測(cè)試（向前和向后）、MoCA、臨床癡呆評(píng)定量表、15項(xiàng)老年抑郁量表和認(rèn)知變化指數(shù)來(lái)評(píng)估自我報(bào)告的主觀認(rèn)知下降。診斷是基于多學(xué)科臨床共識(shí)小組審查，在研究開始時(shí)符合國(guó)家老齡化研究所-阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)工作組 (NIH-AA) 的標(biāo)準(zhǔn)。共識(shí)小組包括神經(jīng)病學(xué)家（M.R.F.、L.G.A.）、臨床神經(jīng)心理學(xué)家（F.W.U.、A.J.S.）、老年精神病學(xué)家和其他學(xué)科和學(xué)員。補(bǔ)充表 1 列出了選定的主要測(cè)試和診斷標(biāo)準(zhǔn)。在所有測(cè)試中沒有可測(cè)量的認(rèn)知缺陷且沒有明顯記憶問題的參與者（認(rèn)知變化指數(shù)自我報(bào)告表的前 12 項(xiàng)總分 < 20被認(rèn)為是認(rèn)知正常的）。MCI 患者對(duì)其認(rèn)知有重大抱怨（由他們自己、線人報(bào)告或由臨床醫(yī)生評(píng)估）。他們還在記憶或其他認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)出明顯的缺陷（比正常值低 > 1.5 SD），而日常功能沒有明顯損害。阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和日常功能顯著下降（由 UDS 功能評(píng)估量表評(píng)估），并符合 NIH-AA 推薦的阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)。表 1 提供了所有組的神經(jīng)心理表現(xiàn)。

血漿流體分析

通過靜脈穿刺收集血樣。使用 10 ml EDTA（紫頂）管收集全血，在 4°C、1962 × g 下離心 15 分鐘。將血漿等分到冷凍管中，直立冷凍并在收集后 2 小時(shí)內(nèi)儲(chǔ)存在 -80°C 冰箱中，直到分析。根據(jù)制造商 (Quanterix) 提供的說明，在 HD-1 分析儀上使用單重單分子陣列 (Simoa) 測(cè)定法測(cè)量血漿 Aβ40、Aβ42、NfL (神經(jīng)絲輕鏈蛋白)和 tau 蛋白總濃度。這些測(cè)量是由對(duì)臨床數(shù)據(jù)不知情的董事會(huì)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員使用一批試劑在一輪實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行的。變異系數(shù)為 6.3-10%。

MRI

影像采集

成像在具有 64 通道射頻接收器頭部線圈的單個(gè) Siemens Prisma 3 T 掃描儀上進(jìn)行。所有被試都接受了T1 解剖加權(quán)、高分辨率 T2 加權(quán)和多殼擴(kuò)散 MRI。T1 加權(quán)成像是使用三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列 (3D-MPRAGE) 獲得，其成像參數(shù)與阿爾茨海默病神經(jīng)成像倡議-2 協(xié)議 (http://adni.loni.usc.edu/ methods/documents/mri-protocols/）。在垂直于海馬主軸的斜面上，使用 0.4 × 0.4 mm² 的高平面內(nèi)分辨率獲取高分辨率渦輪自旋回波 T2 加權(quán)圖像。其他采集參數(shù)如下：切片厚度 = 2.0 mm，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間 = 8310/50 ms，翻轉(zhuǎn)角度 = 122°，視野 = 175 mm²，切片數(shù) = 32，GRAPPA 加速因子為2。使用混合擴(kuò)散成像 (HYDI) 編碼的單次自旋回波平面成像進(jìn)行擴(kuò)散 MRI。HYDI 編碼方案包含三個(gè)零擴(kuò)散加權(quán)（b = 0 s/mm²）和五個(gè)同心擴(kuò)散加權(quán)殼，總共 142 個(gè)擴(kuò)散敏感梯度方向（6個(gè)方向上b = 250 s/mm²，21個(gè)方向上b = 1000 s/mm²、24個(gè)方向上b = 2000 s/mm²、30個(gè)方向上b = 3250 s/mm² 和 61個(gè)方向上b = 5000 s/mm²）。其余采集參數(shù)如下：多波段加速因子 = 3，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間 = 2690/83.6 ms，視野 = 240 mm²，矩陣 = 120 × 120，體素大小 = 2 × 2 × 2 m m³，86 層，擴(kuò)散持續(xù)時(shí)間 (δ) = 20.50 ms 和擴(kuò)散時(shí)間 (Δ) = 39.69 ms。獲得了具有反相編碼極性的額外 b = 0 s / mm² 圖像，用于磁敏性引起的幾何失真校正。

影像處理

首先使用 FreeSurfer在 T1 加權(quán)和高分辨率 T2 加權(quán)圖像上描繪海馬亞區(qū)。然后將各個(gè)亞區(qū)組合成三個(gè)不同的感興趣區(qū)域，然后再轉(zhuǎn)換到擴(kuò)散空間，在那里提取擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指數(shù)。以下是分步詳細(xì)信息。使用 Freesurfer 7.1.1對(duì) T1 加權(quán)和高分辨率 T2 加權(quán)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行海馬亞區(qū)分割。為了盡量減少部分容積效應(yīng)，亞區(qū)組合如下：CA1 和 CA2/3 組合為 CA1-3； CA4 和 GC-ML-DG 合并為 CA4-DG；并且旁下托、前下托和下托合并為海馬下托。左右區(qū)域也被合并。下文描述的統(tǒng)計(jì)分析將雙側(cè)海馬和顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量。對(duì)于每個(gè)受試者，目視檢查亞區(qū)分割質(zhì)量。

對(duì)原始擴(kuò)散加權(quán)圖像 (DWI) 進(jìn)行預(yù)處理，以減少信號(hào)噪聲、吉布斯振鈴效應(yīng)、主體運(yùn)動(dòng)、磁化率引起的幾何失真和 B1 場(chǎng)不均勻性。使用 NODDI 進(jìn)行多室顯微結(jié)構(gòu)成像，已證明對(duì)底層微觀結(jié)構(gòu)更具體。為了實(shí)現(xiàn)灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)在生理上更合理的表示，使用灰質(zhì)優(yōu)化的細(xì)胞內(nèi)內(nèi)在平行擴(kuò)散率 1.1 mm²/s，而不是白質(zhì)特定值 1.7 mm²/s。使用 Dmipy 工具箱獲得神經(jīng)突方向分散度 (ODI)、各向同性體積分?jǐn)?shù) (V_ISO)、細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù) (VF_IC) 和細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù) (VF_EC)，該工具箱是基于python的DIPY 框架上的開源應(yīng)用程序編程接口。

為了從雙側(cè)海馬亞區(qū)提取 NODDI 衍生的微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)，采用了 Nazeri 等人提出的程序管道。簡(jiǎn)而言之，對(duì)于每個(gè)受試者，從分?jǐn)?shù)各向異性圖生成白質(zhì)分?jǐn)?shù)圖。使用高級(jí)歸一化工具中的“Atropos”功能，通過從 1.0 中減去白質(zhì)分?jǐn)?shù)圖和 VISO (CSF) 圖獲得灰質(zhì)分?jǐn)?shù)圖。根據(jù)組織類型（灰質(zhì) = 2，白質(zhì) = 1，CSF = 0）對(duì)三個(gè)二值化組織分?jǐn)?shù)圖進(jìn)行加權(quán)。使用這些加權(quán)圖像，通過添加所有三個(gè)權(quán)重獲得偽 T1 加權(quán)圖像。高質(zhì)量的偽 T1 加權(quán)圖像提高了 T1 加權(quán)空間和擴(kuò)散空間之間的轉(zhuǎn)換精度。然后使用高級(jí)歸一化配準(zhǔn)工具（ANTs)將擴(kuò)散空間中的偽 T1 加權(quán)圖像非線性配準(zhǔn)到 T1 加權(quán)圖像。然后FreeSurfer 生成的雙邊海馬亞區(qū)使用在前向配準(zhǔn)過程中生成的逆變換矩陣轉(zhuǎn)換到受試者擴(kuò)散空間。ODI、VISO、VFIC 和 VFEC （細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)）的區(qū)域（亞區(qū)）平均值是使用 FSL“fslstats”工具計(jì)算的。為了在擴(kuò)散空間上獲得穩(wěn)健的區(qū)域平均值，將單個(gè)灰質(zhì)分?jǐn)?shù)圖縮放為 0.85，然后二值化以生成穩(wěn)健的灰質(zhì)模板。然后在灰質(zhì)模板范圍內(nèi)提取每個(gè)區(qū)域平均值。通過排除±5% 的區(qū)域極值，對(duì)穩(wěn)健的平均值進(jìn)行了縮尾處理。分析流程如圖 1 所示。

圖1圖像處理框架的示意圖。

為了在受試者的 T1 加權(quán)空間中生成雙側(cè)海馬亞區(qū)mask，在 FreeSurfer 中使用了特定于受試者的 T1 加權(quán)和高分辨率 T2 加權(quán)圖像。使用特定于受試者的 DWI 生成 DTI 指標(biāo)-各向異性分?jǐn)?shù) (FA) 和皮質(zhì)-NODDI指標(biāo)-微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)圖（即 ODI、V_ISO、V F_IC 和 VF_EC）。對(duì)于每個(gè)受試者，在 ANTs 中使用 FA 和 V_ISO 圖來(lái)生成偽 T1 加權(quán)圖。偽 T1 加權(quán)圖線性配準(zhǔn)到受試者的 T1 加權(quán)圖像。雙側(cè)海馬亞區(qū)mask映射到受試者的擴(kuò)散空間。對(duì)于每個(gè)受試者，計(jì)算參數(shù)圖的區(qū)域（即亞區(qū)）平均值以進(jìn)行進(jìn)一步分析。

補(bǔ)充圖1：合并單個(gè)被試的海馬亞區(qū)

左圖：Freesurfer分割的海馬亞區(qū)疊加在高分辨率的T1W圖像上；

中圖：CA1 和 CA2/3 組合為 CA1-3； CA4 和 GC-ML-DG 合并為 CA4-DG；旁下托、前下托和下托合并為海馬下托；

右圖：合并后的亞區(qū)疊加到 pseudo-T1W在diffusion空間.

關(guān)鍵詞: CA = cornu ammonis, GC = granule cell of the dentate gyrus, DG = dentate gyrus, T1W = T1- weighted.

統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) 、

表 1 顯示了參與者的人口統(tǒng)計(jì)資料、血漿生物標(biāo)志物特征和神經(jīng)心理表現(xiàn)測(cè)試分?jǐn)?shù)。對(duì)于分類變量（即性別、APOE e4 狀態(tài)和種族），使用 χ² 檢驗(yàn)比較組間差異。對(duì)于非分類變量，使用 Welch 的不等方差 t 檢驗(yàn)比較組間屬性。為了研究海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)的組間差異，使用了具有一般線性模型的多變量協(xié)方差分析 (MANCOVA)。然后進(jìn)行事后檢驗(yàn)以進(jìn)一步了解各組差異。在整個(gè)研究隊(duì)列和每個(gè)組內(nèi)，我們使用偏相關(guān)性進(jìn)一步研究了海馬亞區(qū)中擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)與阿爾茨海默病病理學(xué)的血漿生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)。為了評(píng)估海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)與認(rèn)知能力之間的關(guān)系，使用偏相關(guān)模型來(lái)測(cè)試整個(gè)隊(duì)列的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)。上述分析使用 SPSS（IBM SPSS 第 27 版）中的5000 個(gè)樣本使用 Wild bootstrap 解釋了年齡、性別、教育、APOE e4和顱內(nèi)總體積的影響。為了解釋三個(gè)感興趣區(qū)域的多重比較，使用了 Benjamini-Hochberg 標(biāo)準(zhǔn) (α = 0.05) 的錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate）校正。 P_FDR < 0.05 被認(rèn)為是顯著的。表1 參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、血漿生物標(biāo)志物和認(rèn)知概況

數(shù)據(jù)可用性

本研究中使用的數(shù)據(jù)是通過 NIH-NIA 資助的 R01 項(xiàng)目獲得，該項(xiàng)目通過印第安納阿爾茨海默病研究中心 (IADRC; NIH P30) 收集。因此，我們將遵守 NIH 數(shù)據(jù)共享政策和指南以及 IADRC 概述的數(shù)據(jù)共享計(jì)劃(http://grants.nih.gov/grants/policy/data_sharing/data_sharing_guidance.htm)。

簡(jiǎn)而言之，我們將盡早向已獲得機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)并愿意簽署數(shù)據(jù)共享協(xié)議的合格研究人員提供數(shù)據(jù)。請(qǐng)求者必須同意 NIH 關(guān)于隱私、數(shù)據(jù)安全和道德實(shí)踐的政策，包括不得試圖確定參與者或其親屬身份的要求。主要研究人員將審查匿名人體成像數(shù)據(jù)的請(qǐng)求。將鼓勵(lì)請(qǐng)求者與項(xiàng)目調(diào)查員進(jìn)行協(xié)作分析，但這不是數(shù)據(jù)訪問所必需的。本研究中使用的數(shù)據(jù)處理和分析代碼來(lái)自開源軟件工具，可以免費(fèi)下載（參見“材料和方法”部分）。內(nèi)部開發(fā)的代碼將根據(jù)要求提供，并遵循上述數(shù)據(jù)共享政策。

結(jié)果

臨床特征

參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、血漿生物標(biāo)志物和神經(jīng)心理學(xué)概況總結(jié)在表 1 中。認(rèn)知正常、MCI 和阿爾茨海默病患者在年齡、種族或受教育年限方面沒有顯著差異?？傮w而言，三組的女性參與者都較多。認(rèn)知正常和 MCI的性別分布存在顯著差異，與認(rèn)知正常組相比，MCI 組的男性更多。與認(rèn)知正常組相比，MCI 和阿爾茨海默病 APOE e4 攜帶者較多的組之間的 APOE e4 狀態(tài)存在顯著差異。在血漿生物標(biāo)志物方面，雖然Aβ40 和 Aβ42 中未觀察到組間差異，但 Aβ42/Aβ40 的比值在認(rèn)知正常和 MCI之間以及認(rèn)知正常和阿爾茨海默病患者之間存在顯著差異，阿爾茨海默病和 MCI 患者表現(xiàn)出相對(duì)于認(rèn)知正常參與者較低的 Aβ42/Aβ40 比率值。與 MCI 和阿爾茨海默病患者相比，認(rèn)知正常的 NfL (神經(jīng)絲輕鏈蛋白)顯著降低。在神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試分?jǐn)?shù)方面，TMT-A 和 TMT-B 在三組中均存在顯著差異，MCI 和阿爾茨海默病患者的表現(xiàn)較差。相對(duì)于 MCI 和阿爾茨海默病患者，認(rèn)知正常受試者的 RAVLT 評(píng)分更高。 MoCA 評(píng)分在三組中都存在顯著差異，MCI 患者的表現(xiàn)低于認(rèn)知正常受試者，阿爾茨海默病參與者的表現(xiàn)低于 MCI 和認(rèn)知正常受試者。

海馬亞區(qū)擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)的敏感性

對(duì)三個(gè)臨床分組之間海馬亞區(qū) NODDI 衍生的顯微結(jié)構(gòu)指標(biāo)進(jìn)行了比較?？傮w組間差異分析顯示多個(gè)海馬亞區(qū)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但下托的 VF_IC 除外（表 2）。在 CA1-3 (η_p² = 0.24) 中的 V_ISO 以及 CA1-3 (η_p² = 0.21) 和下托 (η_p² = 0.22) 中的 VF_EC_（_{細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)）} 中觀察到組差異大的效應(yīng)量。為了進(jìn)一步探索海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)的成對(duì)組差異，進(jìn)行事后分析，FDR 校正（圖 2 和表 3）。在阿爾茨海默病臨床的早期階段，VF_IC 表現(xiàn)出 CA4-DG 的顯著變化，與認(rèn)知正常組相比，MCI的 VF_IC 顯著降低（P_FDR < 0.05；Hedge’s g = 0.53）。在疾病后期，在所有亞區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)中觀察到認(rèn)知正常和阿爾茨海默病之間顯著的組差異。在 V_ISO 和 VF_EC 中觀察到最大的效應(yīng)量（P_FDR < 0.001，Hedge’s g > 1）。在比較 MCI 和阿爾茨海默病患者時(shí)，V_ISO 在 CA1-3（P_FDR < 0.001；Hedge’s g = -0.95）和 CA4-DG（P_FDR < 0.001；Hedge’s g = -0.98）中表現(xiàn)出最大的效應(yīng)量。總體而言，在阿爾茨海默病晚期，CA1-3 和 CA4-DG 對(duì)組間差異表現(xiàn)出極大的敏感性，具有大量重要變化和較大的平均效應(yīng)量（平均 Hedge’s g = 1.02 和 1.03）。此外，V_ISO 是最敏感的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)，具有最大的平均效應(yīng)量（平均 Hedge’s g = 1.11）。

表2 各組海馬亞區(qū)擴(kuò)散微結(jié)構(gòu)指標(biāo)的比較

表3 事后分析：成對(duì)組差異

圖2 認(rèn)知正常、MCI 和阿爾茨海默病參與者海馬亞區(qū)皮質(zhì)-NODDI指標(biāo)- ODI、V_ISO、VF_IC 和 VF_EC 的組間差異。使用以年齡、性別、教育水平、APOE e4和總顱內(nèi)體積作為協(xié)變量的一般線性模型進(jìn)行比較。 FDR 使用 Benjamini-Hochberg 標(biāo)準(zhǔn) (α = 0.05) 調(diào)整了三個(gè)感興趣區(qū)域 (即子域) 的多重比較。

*P_FDR < 0.05； **P_FDR< 0.01； ***P_FDR < 0.001。 AD = 阿爾茨海默??； CN = 認(rèn)知正常

擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指數(shù)與血漿生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)

為了了解阿爾茨海默氏癥的生物標(biāo)志物與海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的關(guān)系，首先在所有組中對(duì)海馬亞區(qū)中的彌散 MRI 指標(biāo)與血漿生物標(biāo)志物進(jìn)行了偏相關(guān)分析。由于這些病理蛋白的積累率可能在疾病的不同臨床定義階段不同，因此進(jìn)一步對(duì)每組進(jìn)行了分析。在所有參與者中（表 4），只有 NfL (神經(jīng)絲輕鏈蛋白)與擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)有顯著關(guān)聯(lián)。CA4-DG 的 VISO (r = 0.36 ; PFDR < 0.05) 和 VFEC (r = -0.30; PFDR < 0.05) 顯著相關(guān)。同樣，在認(rèn)知正常的參與者（補(bǔ)充表 2）中，NfL (神經(jīng)絲輕鏈蛋白)與 CA4-DG 中的 VISO 呈正相關(guān)（r = 0.47；PFDR < 0.05）。另一方面，在阿爾茨海默病患者（補(bǔ)充表 4）中，總體 tau 水平與下托（r = -0.98；PFDR < 0.05）和 CA4-DG (r = -0.98；PFDR < 0.05) 的 ODI 呈顯著負(fù)相關(guān)。這些關(guān)聯(lián)在 MCI中并不顯著（補(bǔ)充表 3）。在所有三組中，沒有觀察到任何微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)與 Aβ42/Aβ40 比率的顯著關(guān)聯(lián)。

表4 所有參與者的擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)與血漿生物標(biāo)志物之間的偏相關(guān)分析

擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指數(shù)與神經(jīng)心理表現(xiàn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)

為了了解海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知能力之間的關(guān)聯(lián)，在擴(kuò)散指標(biāo)和神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)之間進(jìn)行了偏相關(guān)分析（表 5）。在 FDR 校正 (α = 0.05) 后，所有亞區(qū)的VF_IC與神經(jīng)心理評(píng)分的關(guān)聯(lián)度最高 (0.20 < r < 0.33)。高 VF_IC 與 MoCA 和 RAVLT中更好的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。特別是，CA1-3 中的VF_IC 與MoCA 相關(guān)系數(shù)最高（r = 0.33；P_FDR < 0.05）。在神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中，TMT 是與微觀結(jié)構(gòu)生物標(biāo)志物最不相關(guān)的指標(biāo)。在各個(gè)亞區(qū)中，CA1-3 被證明是最重要的亞區(qū)，在認(rèn)知表現(xiàn)和微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)之間具有最顯著的關(guān)聯(lián)和最高的效應(yīng)量 (r > 0.45)。在 CA1-3 中，高認(rèn)知能力（即 MoCA 和 RAVLT）與低ODI和V_ISO相關(guān)，并且與VF_IC 和VF_EC 的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)增加有關(guān)。

表5 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試分?jǐn)?shù)與 MRI 指標(biāo)之間的偏相關(guān)分析

討論

臨床特征

本研究使用多殼(multi-shell)擴(kuò)散 MRI 成像探究與阿爾茨海默病相關(guān)的海馬亞區(qū)微觀組織結(jié)構(gòu)的改變。雖然之前已經(jīng)在整個(gè)海馬和海馬亞區(qū)報(bào)告了基于單殼(signle-shell) DTI 分析，但針對(duì)阿爾茨海默病海馬亞區(qū)的多室擴(kuò)散研究非常有限。先進(jìn)的隔室建模可以通過將擴(kuò)散信號(hào)分解成幾個(gè)具有生物學(xué)意義的成分來(lái)提供更具體的病理生理學(xué)解釋。使用這種新穎的神經(jīng)影像技術(shù)，我們觀察到阿爾茨海默病臨床連續(xù)體的分級(jí)變化和海馬亞區(qū)之間的差異變化。

本研究表明，區(qū)域擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)對(duì)阿爾茨海默病的臨床連續(xù)進(jìn)程具有不同的影響。一個(gè)顯著的組間差異（即 CA4-DG 中的 VF_IC）表明了從正常認(rèn)知到 MCI 的早期微觀結(jié)構(gòu)變化。在后期階段，MCI 和阿爾茨海默病之間大約 70% 的海馬亞區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)存在差異，并且認(rèn)知正常受試者與阿爾茨海默病患者之間的所有比較都是顯著的。在檢查阿爾茨海默病前驅(qū)期和臨床階段的擴(kuò)散指標(biāo)后，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)減少，組織分散和各向同性體積分?jǐn)?shù)增加。

我們對(duì)各向同性擴(kuò)散增加的觀察可以解釋以前在 MCI 和阿爾茨海默病中的 DTI 發(fā)現(xiàn)。先前在阿爾茨海默病的海馬中報(bào)道了平均擴(kuò)散率升高，而在 MCI中較小。這種平均擴(kuò)散率的增加可能是由于阿爾茨海默病相關(guān)的樹突丟失、神經(jīng)元收縮、軸突變性或細(xì)胞膜完整性破壞引起了水腫變化，進(jìn)而引起快速各向同性擴(kuò)散增加。

本研究還觀察到海馬亞區(qū)之間的變化，并且 CA的微觀結(jié)構(gòu)似乎對(duì)病理變化高度敏感。雖然 CA4-DG 顯示出早期細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)的減少，但在阿爾茨海默病的后期，CA1-3 和 CA4-DG 的組間差異和與血液生物標(biāo)志物的相關(guān)性具有很大的影響。對(duì)于與神經(jīng)心理學(xué)結(jié)果的關(guān)聯(lián)，CA1-3 表現(xiàn)出最高的敏感性和最大的效應(yīng)量。 CA1 亞區(qū)一直是先前病理生理學(xué)研究的重點(diǎn)，顯示出與阿爾茨海默病顯著相關(guān)的神經(jīng)元和突觸喪失。這種神經(jīng)元損失也與簡(jiǎn)易精神狀況檢查(Mini Mental State Examination)中的認(rèn)知有關(guān)。另一方面，DG （齒狀回）被認(rèn)為是海馬體的神經(jīng)發(fā)生中心，據(jù)報(bào)道它在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中顯示功能失調(diào)。

阿爾茨海默病病理學(xué)的分子生物標(biāo)志物在癡呆之前的早期疾病階段最有用。據(jù)報(bào)道，微觀結(jié)構(gòu)改變與阿爾茨海默病病理學(xué)生物標(biāo)志物-腦脊液呈現(xiàn)出不同程度的相關(guān)。最近的研究表明，基于血液的生物標(biāo)志物在檢測(cè)阿爾茨海默病中的 CNS 淀粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積方面可以達(dá)到與 CSF 生物標(biāo)志物相似的效果。該研究為檢測(cè)海馬區(qū)域顯微結(jié)構(gòu)改變中的血漿生物標(biāo)志物效用提供了支持。組間和組內(nèi)分析表明，血漿生物標(biāo)志物與海馬亞區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。相關(guān)分析表明，NfL 升高與間質(zhì)自由水和細(xì)胞外受阻水成分增加的神經(jīng)退行性變化先關(guān)。本結(jié)果還突出了病理學(xué)對(duì)海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的不同影響。CA4-DG 和下托呈現(xiàn)出NfL和tau蛋白與微觀結(jié)構(gòu)退化的相關(guān)性。另一方面，CA1-3 顯示了血液標(biāo)志物和擴(kuò)散指標(biāo)之間的一些新關(guān)系，盡管它們沒有在多重比較校正中幸存下來(lái)。

本研究表明神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試分?jǐn)?shù)與海馬局部微觀結(jié)構(gòu)改變之間存在顯著關(guān)聯(lián)。與組比較結(jié)果一致（VF_IC最早顯示出可檢測(cè)差異，認(rèn)知正常與 MCI)，VF_IC 是與臨床結(jié)果相關(guān)的最敏感的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)之一。所有海馬亞區(qū)的VF_IC 與大多數(shù)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分有很強(qiáng)的相關(guān)性?？傮w而言，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中表現(xiàn)不佳與細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)降低有關(guān)，這可能與神經(jīng)突密度降低有關(guān)。這些結(jié)果支持神經(jīng)元丟失和突觸障礙與認(rèn)知缺陷密切相關(guān)的假設(shè)。此外，最近一項(xiàng)關(guān)于年輕發(fā)作阿爾茨海默病的研究表明， NODDI灰質(zhì)神經(jīng)密度與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查之間存在關(guān)聯(lián)。

這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，受試者總體上受過高等教育（教育年限≥ 15 年），這可能會(huì)限制結(jié)果在教育水平較低人群的普遍適用性。其次，本研究是橫向研究，報(bào)告的差異是群體效應(yīng)，而不是疾病進(jìn)展導(dǎo)致的個(gè)體內(nèi)部變化。未來(lái)的縱向研究有必要證實(shí)目前的發(fā)現(xiàn)。第三，該研究使用標(biāo)準(zhǔn)分辨率 (2 × 2 × 2 mm³) 的擴(kuò)散 MRI 數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)海馬亞區(qū)等相對(duì)較小結(jié)構(gòu)的微觀結(jié)構(gòu)變化。因此，我們選擇不進(jìn)一步劃分 CA1-3 或 CA4-DG。此外，我們專注于海馬亞區(qū)的主要灰質(zhì)部分。因此，該分析不包括海馬傘和海馬旁回。為了減輕由于有限分辨率引起的部分容積效應(yīng)，我們使用灰質(zhì)特定的多室建模 (multi-compartment modelling )來(lái)（i）實(shí)現(xiàn)灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的生理上合理的表示； (ii) 分離 CSF 和白質(zhì)的部分容積影響。此外，我們?cè)诟叻直媛式馄蕡D像和彌散圖像之間配準(zhǔn)的質(zhì)量保證/控制方面非常注意。由于觀察到的彌散 MRI 參數(shù)圖變化可能反映不同的生理/病理生理過程，因此在解釋和概括這些結(jié)果時(shí)必須謹(jǐn)慎。最后，雖然我們的結(jié)果可能有助于整理與阿爾茨海默病生物學(xué)定義相關(guān)的證據(jù) [即A/T (N) 系統(tǒng)]，該研究側(cè)重于阿爾茨海默病臨床的連續(xù)變化，并根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)而不是 A/T (N) 生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各組進(jìn)行劃分。A/T (N) 系統(tǒng)和微觀結(jié)構(gòu)成像的關(guān)系將成為我們未來(lái)的研究重點(diǎn)，包括代表“T”的磷酸化 tau 以補(bǔ)充現(xiàn)有的血液生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)、“A”的 Aβ42/Aβ40 比率和“N”的 NfL 。

盡管存在局限性，但這項(xiàng)研究的結(jié)果證明了顯微結(jié)構(gòu)成像在檢測(cè)阿爾茨海默病臨床診斷中海馬亞區(qū)細(xì)微變化方面的作用。我們以組級(jí)別和區(qū)域級(jí)別將顯微結(jié)構(gòu)成像與阿爾茨海默病病理學(xué)的分子生物標(biāo)志物聯(lián)系起來(lái)。此外，海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)指數(shù)的變化可以解釋神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果。

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