帕金森病(Parkinson disease, PD)的影像學(xué)生物標(biāo)志物對監(jiān)測臨床試驗(yàn)進(jìn)展越來越重要，也有潛力改善臨床護(hù)理和管理。本文旨在明確臨床醫(yī)生和研究人員在PD的臨床過程中使用的診斷和進(jìn)展影像學(xué)生物標(biāo)志物的時(shí)間相關(guān)性。對磁共振成像(彌散成像、神經(jīng)黑色素敏感成像、鐵敏感成像、T1加權(quán)成像)、正電子發(fā)射斷層掃描/單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描多巴胺能、血清素能和膽堿能成像以及代謝和腦血流網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)成像生物標(biāo)志物在臨床前、前驅(qū)癥狀、早期和中晚期都進(jìn)行了描述。本文發(fā)表在JAMA Neurology雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。
觀察：
臨床前和前驅(qū)癥狀階段進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，潛在有用的疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物包括：紋狀體的多巴胺能成像、代謝成像、黑質(zhì)自由水、神經(jīng)黑色素敏感、鐵敏感成像和T1加權(quán)結(jié)構(gòu)磁共振成像?？蓞^(qū)分非典型帕金森病的疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物有代謝影像學(xué)、自由水影像學(xué)和T1 -加權(quán)影像學(xué);多巴胺能成像和其他分子成像跟蹤前驅(qū)癥狀患者的進(jìn)展，而其他已建立的進(jìn)展生物標(biāo)志物需要在前驅(qū)癥狀隊(duì)列中進(jìn)行評估。早期PD的進(jìn)展可以通過紋狀體的多巴胺能顯像、代謝顯像和黑質(zhì)的自由水和神經(jīng)黑色素敏感顯像來監(jiān)測。中晚期PD患者的進(jìn)展可通過黑質(zhì)前部自由水顯像、黑質(zhì)R2*和代謝顯像進(jìn)行監(jiān)測。皮質(zhì)厚度和皮質(zhì)皺褶也可能是進(jìn)展的有用標(biāo)記物或預(yù)測因子。多巴胺能成像和自由水成像檢測超過1年進(jìn)展，而其他模式檢測超過18個(gè)月或更長時(shí)間的進(jìn)展。進(jìn)展生物標(biāo)志物的可靠性隨疾病階段而變化，而疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物在臨床前、前驅(qū)期、早期和中晚期PD患者中相對一致。
結(jié)論和相關(guān)性：
帕金森病各階段的影像學(xué)生物標(biāo)志物可在臨床試驗(yàn)中作為預(yù)后指標(biāo)，在與常規(guī)臨床評估的多模式結(jié)合中具有潛在的作用。本文為在臨床試驗(yàn)和臨床護(hù)理環(huán)境中實(shí)施診斷和進(jìn)展生物標(biāo)志物時(shí)考慮疾病分期提供了一個(gè)極為重要的模板。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種帕金森病神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物。然而，特定的生物標(biāo)志物可能更適合評估PD進(jìn)展的不同階段的神經(jīng)退行性過程。本文目的是闡明基于磁共振成像(MRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)神經(jīng)成像生物標(biāo)志物的時(shí)間相關(guān)性。
首先將描述在臨床前、前驅(qū)、早期和中晚期將PD患者與健康對照組和非典型帕金森綜合征(即疾病狀態(tài))區(qū)分開的生物標(biāo)志物?？偨Y(jié)每個(gè)階段疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。將對以下生物標(biāo)志物進(jìn)行描述:
(1)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能、血清素能和膽堿能系統(tǒng)的PET和SPECT;
(2)代謝顯像(18F標(biāo)記氟脫氧葡萄糖PET)或腦血流網(wǎng)絡(luò)顯像;
(3)結(jié)構(gòu)MRI標(biāo)記物，包括彌散成像、自由水成像、神經(jīng)黑色素敏感成像、鐵敏感技術(shù)和T1加權(quán)方法(皮質(zhì)厚度、基于體積的形態(tài)測量[VBM]和基于形變的形態(tài)測量)(Box)。
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Box. 每種生物標(biāo)志物的神經(jīng)成像方法：T1加權(quán)結(jié)構(gòu)MRI方法標(biāo)記皮層和皮層下體積變化和腦萎縮的方法?基于體積的形態(tài)測量法?基于形變的形態(tài)測量法?皮層厚度 |
多巴胺能PET/SPECT
臨床前和前驅(qū)PD
紋狀體膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)的PET/SPECT成像顯示約50%特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behavior
disorder, iRBD)患者存在多巴胺能缺陷(圖1a)。非顯性富亮氨酸激酶2(LRRK2)變體攜帶者與非攜帶者相比，DAT結(jié)合減少，氟多巴吸收減少(圖1B)。使用外推方法，估計(jì)在運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前數(shù)年，DAT、氟多巴和泡狀單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (VMAT2)成像開始下降。然而，這一估計(jì)應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)樗嵌嘧兊?，與發(fā)病年齡和使用的示蹤劑等因素有關(guān)。此外，突觸前多巴胺能失神經(jīng)的PET標(biāo)記物有作為臨床前和前驅(qū)疾病狀態(tài)標(biāo)記物的潛力，但有一定局限性(圖2A;表)。
圖1.神經(jīng)影像生物標(biāo)志物。綜述了神經(jīng)成像技術(shù)。
A，對照組和早期、中期和晚期帕金森病SPECT成像。
B，對照組和早期和晚期PD患者的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)熒光成像。
C，新發(fā)帕金森病患者4年縱向自由水成像。
D，健康對照組和PD患者的神經(jīng)黑色素敏感成像(病程4年)。
E，在特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙患者的鐵敏感成像中未發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)小體形成低強(qiáng)度。
F，用基于形變的形態(tài)測量法測量PD患者的萎縮分布。
+表示僅1篇文章顯示該效應(yīng)或不同研究的結(jié)果不一致;++， 2 - 3篇單中心隊(duì)列文章中顯示該效應(yīng);+++，3篇或3篇以上的文章中或在多中心隊(duì)列中一致顯示該效應(yīng);?，未顯示生物標(biāo)志物的影響?；疑礁癖硎緵]有相關(guān)研究。
aSN為黑質(zhì)前部；MRI，核磁共振成像；NA,不適用；PET，正電子發(fā)射斷層掃描；pSN，黑質(zhì)后部；SN,黑質(zhì)；SPECT，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描。
表. 疾病狀態(tài)和帕金森病(PD)進(jìn)展的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物
縱向紋狀體DAT成像顯示，與健康對照相比，iRBD（特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙）患者在3年內(nèi)多巴胺能功能下降(圖1A)。同樣，在低鉀和DAT缺乏的個(gè)體中，4年內(nèi)DAT結(jié)合逐漸減少。然而，一些研究表明，隨著時(shí)間的推移，DA成像的變化與臨床功能的變化之間的關(guān)系很差，這使得紋狀體DA成像的解釋復(fù)雜化。此外，藥物對DA成像可能存在的急性和慢性混淆效應(yīng)仍未解決，并且在臨床試驗(yàn)中作為進(jìn)展生物標(biāo)志物有潛在的顯著局限性(表)。雖然，通常認(rèn)為多巴胺能標(biāo)記物和黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞計(jì)數(shù)之間存在關(guān)系，但這可能只適用于輕微的細(xì)胞損失，而成像標(biāo)記物和紋狀體多巴胺含量之間的相關(guān)性可能更強(qiáng)。最近，有研究表明，紋狀體DAT結(jié)合與酪氨酸羥化酶黑質(zhì)細(xì)胞計(jì)數(shù)或紋狀體酪氨酸羥化酶免疫標(biāo)記無關(guān)。
早期PD
+表示僅1篇文章顯示該效應(yīng)或不同研究的結(jié)果不一致;+++，3篇或3篇以上的文章中或在多站點(diǎn)隊(duì)列中一致顯示該效應(yīng);?，未顯示生物標(biāo)志物的影響。
MRI為磁共振成像;MSA，多系統(tǒng)萎縮;NA,不適用;PET，正電子發(fā)射斷層掃描;PSP，進(jìn)行性核上癱;SN,黑質(zhì);SPECT，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描
新發(fā)PD患者的前2年氟多巴吸收下降比隨后3年更快。在帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物計(jì)劃(PPMI)隊(duì)列中，紋狀體DAT結(jié)合在1年內(nèi)發(fā)生了較大變化，而在2 - 4年之間幾乎沒有變化。此外，紋狀體多巴胺能標(biāo)志物呈指數(shù)下降，并在診斷后5年內(nèi)基本達(dá)到平臺期。此外，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明PET/SPECT多巴胺能功能成像對診斷后2年以上的進(jìn)展不敏感。一些研究表明，中腦多巴胺能標(biāo)記物能超越這個(gè)時(shí)限，也可能更好地與臨床功能相關(guān)。
中晚期PD
DA PET/SPECT是中晚期PD患者良好的疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物。然而，不太可能適用于追蹤中晚期進(jìn)展 (圖2)。
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非多巴胺能PET成像臨床前和前驅(qū)期PD
血清素能和膽堿能系統(tǒng)和神經(jīng)炎癥標(biāo)記物等非多巴胺能PET模式對疾病狀態(tài)敏感，并與非運(yùn)動PD病理生理學(xué)相關(guān)。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在非顯性LRRK2變體攜帶者中上調(diào)，而在顯性LRRK2變體攜帶者和特發(fā)性PD患者中下調(diào)，這可能是一種代償或保護(hù)機(jī)制。與對照組相比，非顯性A53T α-突觸核蛋白(SNCA)攜帶者在腦干和皮層下區(qū)域的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合減少(圖1B)。皮質(zhì)中非顯性LRRK2變體攜帶者膽堿酯酶活性增加。相反，iRBD（特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙）患者胃腸道外周膽堿酯酶活性降低，同時(shí)有心臟交感神經(jīng)失能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素能活性降低的證據(jù)，甚至早于紋狀體多巴胺缺乏的發(fā)展。血清素能PET和膽堿能PET在前驅(qū)和臨床前PD的不同模型中都有變化，但它們作為早期疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物的潛力尚不清楚。此外，轉(zhuǎn)位蛋白(TSPO) PET發(fā)現(xiàn)非顯性LRRK2變體攜帶者和iRBD攜帶者小膠質(zhì)細(xì)胞激活，提示神經(jīng)炎癥在前驅(qū)期PD中可能有作用。TSPO配體有幾個(gè)具有挑戰(zhàn)性的局限性：低信噪比以及在第二代配體的情況下，結(jié)合在很大程度上受到與疾病無關(guān)的多態(tài)性的影響。
使用氟脫氧葡萄糖PET的代謝成像或使用PET、SPECT和灌注MRI的腦血流網(wǎng)絡(luò)成像顯示PD相關(guān)模式(PDRP)也應(yīng)用于前驅(qū)期PD。特別是，PDRP檢測iRBD患者的疾病狀態(tài)，并與Lewy體癡呆轉(zhuǎn)化相關(guān)。此外，PDRP存在于LRRK2和GBA攜帶者中。尚未確定PDRP在臨床前和前驅(qū)癥狀階段追蹤進(jìn)展的能力。
早期PD
血清素能成像顯示早期PD患者(病程小于5年的患者)的結(jié)合減少，且與疾病嚴(yán)重程度或病程無關(guān)。此外，PD早期血清素能去神經(jīng)與多巴胺周轉(zhuǎn)增加和左旋多巴反應(yīng)減少相關(guān)。膽堿能失神經(jīng)也發(fā)生在早期PD(病程小于3年)，但在伴有癡呆的PD中更為明顯。這些標(biāo)記物在追蹤進(jìn)展(圖2B)或鑒別診斷非典型帕金森癥方面的效用尚不清楚。
最近一項(xiàng)關(guān)于新發(fā)帕金森病的大型多中心研究表明，PDRP（PD相關(guān)模式，PD-related
pattern）可檢測多巴胺能治療前疾病狀態(tài)以及非典型帕金森病。此外，PDRP在早期PD(病程小于2年)的進(jìn)展超過24個(gè)月，這表明它也是早期PD的一個(gè)良好進(jìn)展標(biāo)志。一個(gè)關(guān)鍵的限制是多巴胺能治療的急性效應(yīng)顯著減少PDRP（PD相關(guān)模式，PD-related pattern）。
中晚期PD
與對照組相比，中晚期PD(病程分別為5-10年和10年或更長)的血清素能轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合減少。在輕中度PD患者中，血清素能的病理程度與認(rèn)知能力下降相關(guān)。LRRK2變體攜帶者的皮層和丘腦的膽堿能活性增加，但特發(fā)性PD患者膽堿能活性受到不同程度的影響(病程為7年)。這可能是因?yàn)?/span>PD膽堿能病理與認(rèn)知障礙、姿勢和步態(tài)障礙等臨床癥狀密切相關(guān)。PD的去甲腎上腺素能活動減少，并與RBD和認(rèn)知障礙的存在相關(guān)。此外，在進(jìn)一步開發(fā)和利用色氨酸能和膽堿能示蹤劑時(shí)，應(yīng)考慮PD的多變性和臨床亞型。
除了PDRP, PD相關(guān)的認(rèn)知模式也會隨著時(shí)間的推移而發(fā)展，PDRP（PD相關(guān)模式，PD-related pattern）通常比PD相關(guān)的認(rèn)知模式提前幾年發(fā)展。這些獨(dú)立的代謝網(wǎng)絡(luò)值得關(guān)注，特別是那些患有中晚期PD的患者。
彌散成像臨床前和前驅(qū)PD
黑質(zhì)彌散成像(SN)測量前驅(qū)期PD的早期神經(jīng)退行性變(Box)。使用單張量彌散成像，iRBD（特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙）患者的黑質(zhì)、中腦和腦橋部分各向異性發(fā)生改變。最近，一種先進(jìn)的2室擴(kuò)散模型，自由水成像應(yīng)用在iRBD中，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)后部中自由水增加。這是非常有趣的，因?yàn)樵缙?/span>PD患者這個(gè)區(qū)域的自由水也增加，這強(qiáng)調(diào)了iRBD患者的黑質(zhì)后部自由水表明早期神經(jīng)退行性過程，是潛在的良好靶點(diǎn)(圖2A)。
早期PD
彌散張量成像發(fā)現(xiàn)新發(fā)和早期PD的整個(gè)SN或后/尾亞區(qū)的部分各向異性降低，盡管研究顯示了相互矛盾的結(jié)果。10項(xiàng)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，彌散張量部分各向異性與SN沒有顯著關(guān)聯(lián)。相比之下，新發(fā)和早期PD患者的后SN中自由水增加，并在多個(gè)研究和多個(gè)中心重復(fù)發(fā)現(xiàn)了一致結(jié)果。此外，基底神經(jīng)節(jié)、中腦和小腦的自由水顯像可將PSP（進(jìn)行性核上癱）和MSA（多系統(tǒng)萎縮）與PD區(qū)分開。自由水成像是一種很有前途的疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
在多中心PPMI隊(duì)列的新發(fā)PD中，后部SN自由水從基線到1年、2年和4年逐漸增加，1年自由水變化預(yù)測4年Hoehn和Yahr量表變化(圖1C)。此外，后部SN的自由水是早期PD患者的一個(gè)強(qiáng)有力的進(jìn)展標(biāo)志。自由水成像反映神經(jīng)退行性變和/或神經(jīng)炎癥，其他先進(jìn)的彌散成像模型可能同樣顯示神經(jīng)炎癥。
中晚期PD
中晚期PD患者的彌散成像一般顯示前側(cè)和喙側(cè)SN在疾病后期受損。單張量彌散成像顯示晚期PD患者(病程10年)除尾部SN外，喙側(cè)/前部SN的部分各向異性降低。在中晚期PD患者(病程7年)中也有類似發(fā)現(xiàn)，PD患者的前、后部SN的自由水均增加。與對照組相比，中期PD患者(病程3年)喙側(cè)SN的部分各向異性沒有差異。此外，Meynert基底核彌散成像被證明是認(rèn)知障礙的前兆和預(yù)測因素，提示其他黑質(zhì)外區(qū)域可能指示臨床亞型的疾病狀態(tài)。
中晚期PD患者(病程為7年)的自由水成像顯示，3年后，前部SN區(qū)自由水縱向增加，后部SN區(qū)自由水無增加。本研究表明，應(yīng)在前部SN而非后部SN監(jiān)測晚期PD患者進(jìn)展的影響(圖2B)。
神經(jīng)黑色素敏感MRI臨床前和前驅(qū)PD
對iRBD（特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙）患者使用神經(jīng)黑色素敏感MRI進(jìn)行的多項(xiàng)研究顯示，SN的神經(jīng)黑色素信號減少，特別是腹外側(cè)段與后部SN自由水的增加。另外，藍(lán)斑/次藍(lán)斑復(fù)合體可能是一種早期非多巴胺能標(biāo)記物。信號減低識別iRBD的靈敏度為82.5%，特異性為81%。此外，SN腹側(cè)或后側(cè)和藍(lán)斑的神經(jīng)黑色素敏感MRI有希望作為疾病狀態(tài)的前驅(qū)癥狀標(biāo)記物(圖2A)。
早期PD
早期PD患者(病程1.5年)的神經(jīng)黑色素成像顯示后部(即腹外側(cè)層)SN信號減少。此外，后部SN的神經(jīng)黑色素敏感MRI似乎也是PD的一個(gè)強(qiáng)大的早期標(biāo)記物。初步證據(jù)表明，盡管與PD相比，敏感性和特異性都不是最佳的(圖3)，SN和藍(lán)斑的神經(jīng)黑色素信號檢測出MSA和PSP的一些差異。
神經(jīng)黑色素敏感MRI已被證明可以追蹤輕度至中度PD患者(病程1至5年)的1-5年的進(jìn)展，以及最近的一項(xiàng)縱向研究從早期和晚期PD的神經(jīng)黑色素信號中提取體積，證明了神經(jīng)黑色素敏感MRI在早期和晚期PD患者中是一個(gè)有前途的進(jìn)展生物標(biāo)志物。
中晚期PD
與對照組相比，中晚期PD患者(病程為4至6年)的神經(jīng)黑色素信號降低(圖1D)。此外，PD晚期患者(病程10年)SN的前內(nèi)側(cè)和腹側(cè)節(jié)段信號減少。自由水顯像和神經(jīng)黑色素敏感顯像檢測到SN從腹外側(cè)到前內(nèi)側(cè)的神經(jīng)退行性變模式與SN中已確定的細(xì)胞丟失的神經(jīng)病理模式一致。總之，中晚期PD患者的疾病狀態(tài)的結(jié)構(gòu)影像學(xué)標(biāo)記物顯示前部SN和后部SN神經(jīng)退行性變。神經(jīng)黑色素敏感MRI也能追蹤晚期PD的進(jìn)展。
鐵敏感MRI
臨床前和前驅(qū)PD
R2 *弛豫成像、磁敏感加權(quán)成像(SWI)和定量敏感映射(QSM)等鐵敏感技術(shù)在iRBD中顯示出前景。QSM顯示iRBD患者雙側(cè)SN鐵含量增加。相比之下，一項(xiàng)研究顯示，黑質(zhì)R2 *映射并沒有將iRBD患者與對照組區(qū)分;然而，這可能是由于2mm3的分辨率和使用的成像序列。R2*成像顯示非顯性LRRK2和Parkin攜帶者的SN中鐵含量增加。SWI還突出了SN背外側(cè)致密部的黑質(zhì)小體形成。PD中有背外側(cè)黑質(zhì)高信號(DNH)信號丟失，約60%的iRBD患者可檢測到(圖1E)。雖然這些成像方法很有前景，但還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)它們作為前驅(qū)疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物的有效性。
早期PD
早期(病程小于1年)和中晚期PD患者SN的R2*和QSM與健康對照組有顯著差異。一項(xiàng)關(guān)于早期PD患者(病程為9個(gè)月)的SWI研究發(fā)現(xiàn)DNH信號缺失是一個(gè)極好的診斷標(biāo)記，準(zhǔn)確率高達(dá)94%。另一項(xiàng)SWI研究在更大的首發(fā)PD患者隊(duì)列中復(fù)制了這一發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)88%的患者有DNH信號丟失。此外，在早期和新發(fā)PD中，R2*成像、SWI和QSM似乎是強(qiáng)大的疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物。為了鑒別診斷，SWI顯示殼核低信號，可以通過量化來區(qū)分MSA。然而，一些研究表明MSA和PSP在殼核中的重疊，限制了臨床應(yīng)用的效用。一些研究也報(bào)告了PSP在幾個(gè)大腦區(qū)域存在SWI差異;然而，還需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
總的來說，沒有足夠的證據(jù)表明鐵敏感技術(shù)可以追蹤早期PD患者的進(jìn)展(圖2B)。隨訪2年后，早期PD患者紋狀體和黑質(zhì)R2*弛豫率迅速升高。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)早期PD患者2年后蒼白球和尾狀核的R2*增加。相比之下，另一組新發(fā)PD在3年隨訪后R2*無縱向變化。同樣，在早期PD(病程0.5個(gè)月)和中期PD(病程3年)患者中，R2*或QSM進(jìn)展率與對照組相比沒有差異。作者認(rèn)為，這些不一致可能是由于神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)退行性變可能會延長弛豫時(shí)間。
中晚期PD
SN的R2*和QSM在中晚期PD患者中顯示出作為疾病敏感的生物標(biāo)志物的前景。對10項(xiàng)大多數(shù)研究對象為中期PD患者的鐵敏感MRI序列(SWI，多回波數(shù)據(jù)圖像組合MRI，液體衰減逆轉(zhuǎn)恢復(fù)MRI,T2加權(quán)MRI)研究進(jìn)行的meta分析發(fā)現(xiàn)，DNH缺失導(dǎo)致在區(qū)分PD患者和對照組時(shí)的敏感性和特異性分別為97%和94%。在中晚期PD患者中，一種新型的先進(jìn)SWI序列在區(qū)分PD患者和對照組方面也具有較高的敏感性和特異性。此外，SN鐵敏感技術(shù)是晚期PD的可靠疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物。
一項(xiàng)研究使用R2*映射對中期PD(病程5年)患者進(jìn)行了3年以上的觀察，發(fā)現(xiàn)SN弛豫時(shí)間增加。在一組早期PD(病程0.5年)、中期PD(病程3年)和晚期PD(病程10年)的個(gè)體中，發(fā)現(xiàn)SN致密部和SN網(wǎng)狀部有明顯的進(jìn)展模式。只有PD晚期患者致密部R2*的增長速度高于健康對照組。相比之下，只有晚期PD患者網(wǎng)狀部的R2*有縱向下降趨勢。在本研究中，QSM未檢測到任何疾病階段的進(jìn)展，提示R2*可能是PD晚期患者更敏感的進(jìn)展標(biāo)志物。
T1加權(quán)結(jié)構(gòu)磁共振成像
臨床前和前驅(qū)PD
基于T1的結(jié)構(gòu)磁共振成像方法（如皮質(zhì)厚度和VBM）為前驅(qū)期PD患者提供了敏感的疾病狀態(tài)測量。VBM顯示iRBD患者海馬體積減少。此外，iRBD患者額葉、顳葉、扣帶回和枕葉皮質(zhì)厚度減少，伴有輕度認(rèn)知障礙的患者有明顯萎縮。有必要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，特別是在沒有認(rèn)知障礙的iRBD患者中。
早期PD
基于T1的結(jié)構(gòu)方法對無癡呆新發(fā)或早期PD患者的疾病狀態(tài)敏感。使用PPMI中基于形變的形態(tài)測量和獨(dú)立成分分析可識別新發(fā)PD患者腦萎縮，這預(yù)測了4.5年的運(yùn)動進(jìn)展(圖1F)。皮質(zhì)厚度和VBM應(yīng)用于另一個(gè)隊(duì)列新診斷的PD患者的研究發(fā)現(xiàn)皮層下和皮層區(qū)域萎縮，在認(rèn)知障礙個(gè)體中更為明顯。此外，最近的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究將機(jī)器學(xué)習(xí)與體積測量相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了PSP和MSA高精度鑒別，這是基于T1的方法的潛在有益臨床應(yīng)用(圖3)。
結(jié)構(gòu)成像可以追蹤無癡呆早期PD患者的疾病進(jìn)展，盡管它需要進(jìn)一步的探索。在基于張量的形態(tài)測量中，與對照組相比，新發(fā)PD患者的前額葉和扣帶回皮層以及尾狀核和丘腦3年多內(nèi)下降更快。與健康對照組相比，無認(rèn)知障礙的輕度PD患者(病程2年) 18個(gè)月后的用皮質(zhì)厚度計(jì)算的額葉萎縮更嚴(yán)重。相比之下，另一項(xiàng)對無認(rèn)知障礙的輕度PD患者(病程2年)進(jìn)行了18個(gè)月隨訪的研究顯示，其全腦萎縮或腦室擴(kuò)張方面與對照組沒有差異。此外，在無認(rèn)知障礙的PD中，萎縮相關(guān)的結(jié)構(gòu)性MRI的進(jìn)展效應(yīng)需要進(jìn)一步驗(yàn)證(圖2B)。
中晚期PD
在無癡呆的中晚期PD患者中，T1加權(quán)MRI模式有不同和相互矛盾的結(jié)果(圖2A)。健康對照組和無癡呆的晚期PD(病程14年)患者之間的VBM沒有差異。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中期PD患者(病程為3.5年)額葉灰質(zhì)減少。目前，基于T1的結(jié)構(gòu)MRI生物標(biāo)志物在無癡呆的PD患者中的效用尚不清楚。更一致的研究方法可能有助于改善這種情況。相比之下，輕度認(rèn)知障礙和癡呆患者的結(jié)構(gòu)變化更明顯。在輕度認(rèn)知障礙和癡呆患者中，額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)以及海馬有一致的灰質(zhì)萎縮。
中晚期PD患者(病程5年)的縱向皮質(zhì)厚度研究顯示無認(rèn)知障礙PD患者枕回和梭狀回萎縮。認(rèn)知障礙患者在輔助運(yùn)動區(qū)、顳葉、頂葉和枕葉皮質(zhì)有更大更廣泛的萎縮。最近一項(xiàng)使用皮質(zhì)表面測量的研究顯示，與早期和中期PD患者(疾病持續(xù)時(shí)間小于5年)相比，晚期PD患者(疾病持續(xù)時(shí)間大于5年) 雙側(cè)額葉和頂葉區(qū)的皮質(zhì)皺褶喪失更快。此外，目前的證據(jù)表明T1加權(quán)MRI方法對更晚期的神經(jīng)退行性疾病過程更敏感。T1加權(quán)MRI方法作為進(jìn)展的生物標(biāo)志物仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
結(jié)論及其對臨床護(hù)理的啟示
總之，在臨床試驗(yàn)中選擇影像學(xué)生物標(biāo)志物作為預(yù)后指標(biāo)時(shí)，考慮疾病分期是至關(guān)重要的(表)。如果在臨床前和前驅(qū)階段進(jìn)行臨床試驗(yàn)，DA成像和其他分子成像可以用于追蹤進(jìn)展。需要進(jìn)一步的研究來評估臨床前和前驅(qū)隊(duì)列中的其它影像學(xué)進(jìn)展生物標(biāo)志物。早期PD患者(診斷后不到2年)的進(jìn)展情況可通過紋狀體DA成像、代謝成像和后部SN自由水或神經(jīng)黑色素敏感成像進(jìn)行監(jiān)測。中晚期PD患者的進(jìn)展情況可通過前部SN自由水顯像、SN的R2*和代謝顯像進(jìn)行監(jiān)測。DA成像和自由水成像檢測過超過1年的進(jìn)展，而其它方法檢測超過18個(gè)月或更長時(shí)間的進(jìn)展 (表)。皮質(zhì)厚度和皮質(zhì)褶皺也可能追蹤更晚期的進(jìn)展。可區(qū)分非典型帕金森病的疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物是代謝影像學(xué)、自由水影像學(xué)和T1 -加權(quán)影像學(xué)。對于這些新興生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用，使用統(tǒng)一的方法和配體進(jìn)行更大規(guī)模的多中心研究將有助于建立規(guī)范的范圍和標(biāo)準(zhǔn)化，這將有利于獲得聯(lián)邦機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。此外，美國食品和藥物管理局生物標(biāo)志物鑒定計(jì)劃要求生物標(biāo)志物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的嚴(yán)謹(jǐn)性，包括質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)操作程序、性能報(bào)告(如平均值、范圍、置信區(qū)間、敏感性、特異性和準(zhǔn)確性)、建議截止點(diǎn)以及操作者之間和操作者內(nèi)部的可變性。此外，其它重要的標(biāo)準(zhǔn)還包括生物標(biāo)志物如何與臨床結(jié)果相關(guān)或預(yù)測相關(guān)的臨床結(jié)果。聯(lián)邦機(jī)構(gòu)將更有可能批準(zhǔn)一種藥物作為減緩臨床進(jìn)展和進(jìn)展的生物標(biāo)志物的疾病改善劑。
最后要考慮的是在臨床試驗(yàn)或臨床護(hù)理中要關(guān)注的疾病機(jī)制。例如，自由水成像反映了神經(jīng)退行性變和/或神經(jīng)炎癥，并與PD小鼠模型中的突觸核蛋白病理有關(guān)，為多巴胺能和其它神經(jīng)元亞型提供了健康的標(biāo)志。在非多巴胺相關(guān)的疾病進(jìn)展治療中，彌散成像可能是比DA成像更好的標(biāo)記物。神經(jīng)黑色素成像也反映了SN內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的完整性，這是DA神經(jīng)退行性變的另一個(gè)標(biāo)志。非運(yùn)動特征是帕金森病的重要臨床表現(xiàn)，非多巴胺能成像模式將更好地解決成像問題。目前正在考慮其它PET示蹤劑在tau用于PSP診斷和淀粉樣蛋白用于PD癡呆診斷中潛在作用。同時(shí)，結(jié)構(gòu)(MRI)、功能(DA和代謝成像)以及潛在的其它模式(炎癥、其它神經(jīng)遞質(zhì))的多模態(tài)組合將為疾病診斷和治療提供更有力的解釋。未來的臨床試驗(yàn)和臨床管理應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和患者護(hù)理中考慮這些特點(diǎn)。
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