連通性可預測深部腦刺激（DBS）對帕金森的療效

深部腦刺激（DBS）對帕金森病（PD）的療效可能取決于刺激部位與其他腦區(qū)之間的連通性，但是刺激哪些腦區(qū)，以及腦區(qū)間連通性是否能夠預測患者的預后，仍然未知。在這里，我們確定了有效的DBS刺激丘腦底核（STN）所涉及的結構和功能連通性，并在獨立隊列中測試了其預測療效的能力。

方法 :由51名接受STN DBS治療的PD患者組成訓練集，結合公開的人類連接體數(shù)據(jù)庫（彌散纖維束成像和靜息態(tài)功能連接成像），以確定與臨床癥狀改善（統(tǒng)一帕金森病評分表[UPDRS]的運動評分）相關的連通性。然后，在一個由44名來自不同中心的患者組成的獨立隊列中，使用該連通性預測療效。

結果:在訓練集中，DBS電極和分布式腦區(qū)網(wǎng)絡之間的連通性與臨床反應相關，包括與輔助運動區(qū)的結構連接，以及與初級運動皮質(zhì)的功能反相關性（p<0.001）。在一個獨立的患者隊列中，這樣的連通性可以預測治療反應（p<0.01）。結構和功能連通性是臨床改善（p<0.001）的獨立預測因素，在UPDRS改善（平均誤差為15%）的個體患者中，結構和功能連通性是臨床改善和評估治療反應的獨立預測因素。使用正常受試者的連接組數(shù)據(jù)或與我們的DBS患者年齡、性別和疾病均匹配的連接組數(shù)據(jù)，可得出相似的結果。STN(丘腦底核) DBS治療帕金森病的有效性與特定的連通性相關，可以在獨立隊列中預測臨床療效。本文發(fā)表在Annals of Neurology 雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。

簡介：

深部腦刺激（DBS）是治療帕金森病（PD）的一種行之有效的方法，可以改善運動癥狀和生活質(zhì)量。最常見的DBS靶點是丘腦底核（STN），根據(jù)立體定向坐標和術前磁共振成像（MRI）確定。然而，DBS的治療效果可能取決于與刺激部位相連的遠程大腦區(qū)域的調(diào)節(jié)。DBS的這些遠程效應已通過電生理學和腦成像進行測量。此外，它們可能與臨床反應相關。因此，刺激部位與其他大腦區(qū)域的網(wǎng)絡連接可能是DBS反應的重要中介。因此，人們可能基于與刺激部位的連通性來預測治療反應，甚至基于連通性來優(yōu)化DBS刺激靶點。

受這些發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，研究人員努力確定哪些與DBS刺激點相關的連通性是最重要的。例如，連接STN和皮質(zhì)的超直接通路被認為起著關鍵作用。然而，非侵入性地識別人類的腦連接體并不簡單。兩種基于MRI測量連通性的方法似乎很有潛力。彌散纖維束成像是一種無創(chuàng)性的解剖連接測量方法，可以識別DBS電極附近的白質(zhì)束。功能連接是衡量自發(fā)活動相關性的一個指標，可以將DBS刺激部位與包括非侵入性腦刺激靶點在內(nèi)的皮質(zhì)區(qū)域聯(lián)系起來。盡管做出了這些努力，但臨床上對有效治療PD患者的STN刺激，所涉及的連通性模式仍不清楚。

在這里，我們使用擴散纖維成像和功能連通性的高質(zhì)量連接組數(shù)據(jù)集，來計算對帕金森病有效的STN刺激所涉及的腦連通性。大多數(shù)分析使用正常受試者（N=1030）的連接組數(shù)據(jù)，但我們使用了PD患者（N=90）的連接組數(shù)據(jù)，以確保結果是可重復的。盡管PD患者連接組數(shù)據(jù)尚未被廣泛用于DBS療效的研究，但有研究證明它是有價值的。我們研究了兩組接受STN DBS治療的PD患者（n=51和n=44），以驗證連通性可預測獨立數(shù)據(jù)集中的臨床療效的假設。

受試者和方法（Subjects and Methods）

患者隊列和成像

表.所有隊列和子隊列人口統(tǒng)計學信息

所有患者（兩個數(shù)據(jù)集）均因PD接受DBS手術，并接受2個四端DBS電極（model 3389; Medtronic, Minneapolis, MN ）。所有患者均接受了術前MRI和神經(jīng)心理學測試，以排除結構性或嚴重精神并發(fā)癥。在手術過程中，進行微電極記錄以驗證導線的位置。在單變量分析中，記錄并測試了臨床變量，包括年齡、性別、術前疾病持續(xù)時間、術前左旋多巴反應（在統(tǒng)一帕金森病評定量表[UPDRS]-III ON vs OFF上的改善百分比）以及基線時的左旋多巴等效劑量（LEDD）對臨床療效的預測價值。

訓練集（Berlin隊列）由4個亞組組成，分別在不同時間和不同研究中登記。這些亞組在臨床表現(xiàn)和DBS效應方面具有異質(zhì)性，以盡量確保該訓練集的結果具有普遍性。一個亞組由早期PD患者（B1）組成，一個亞組回顧性收集僅評估UPDRS反應的病歷（B2），一個亞組由典型的、年齡平均的受STN刺激的研究人群組成（B3），1個亞組的DBS靶點靠近未定帶尾側，而不是STN本身（B4）。該最終隊列的詳細臨床結果將另行報告。對于Berlin隊列中的所有患者，術后1至2年的DBS反應，以UPDRS運動評分的百分比變化來衡量。

測試集（Würzburg隊列）由一個臨床隊列組成。DBS反應以UPDRS運動評分的百分比變化來衡量，比較DBS術后和術前基線。請注意，在Würzburg和Berlin隊列中，DBS結果測量是不同的，這是為了確保結果的普遍性。所有UPDRS-III評分（兩個數(shù)據(jù)集）均在多巴胺能藥物停藥超過12小時后記錄。

定位DBS位置

DBS定位協(xié)議基本上遵循Horn和Kühn中描述的協(xié)議，并進行了一些修改。簡單地說，術后圖像使用SPM12或BRAINSFit軟件與術前MRI進行線性配準。手動配準每位患者，并在需要時進行完善。

然后，根據(jù)術前MRI檢查，使用高級標準化工具ANTs中實現(xiàn)的SyN方法，將圖像標準化為ICBM 2009b NLIN非對稱空間。使用Lead DBS軟件將DBS電極觸點定位在MNI空間內(nèi)。

評估被激活組織的范圍

激活組織范圍（VTA）的評估基本上遵循McIntyre等人和A?str Eurom等人描述的概念，但使用新的開源管道重新實現(xiàn)這些過程。為了構建DBS電極和周圍組織的體積導體模型，基于DBS電極和皮質(zhì)下核的表面網(wǎng)格，使用Iso2Mesh工具箱生成了一個四面體體積網(wǎng)格。既沒有傳導/絕緣電極材料，也沒有灰質(zhì)區(qū)域被分配到白質(zhì)。皮質(zhì)下灰質(zhì)核由DISTAL圖譜確定。灰質(zhì)和白質(zhì)的電導率分別為0.33和0.14 S/m。對于鉑/銥觸點和電極的絕緣部分，分別使用10⁸ S/m和10^-16S/m的值?；隗w積導體模型，通過將FieldTrip-SimBio 管道集成到Lead-DBS中，模擬DBS產(chǎn)生的電位分布。將施加在有效電極觸點上的電壓作為邊界條件引入。在單極刺激的情況下，將體積網(wǎng)格的表面用作陽極。隨后，通過有限元法（FEM）的推導計算電勢分布的梯度。由于采用了一階有限元法，因此產(chǎn)生的梯度是分段連續(xù)的。將梯度閾值設定為高于常用值0.2V/mm的量級，以定義組織激活的范圍和形狀。

連通性評估

使用2個連接組，評估計算每個VTA（ 激活組織范圍）和大腦其他體素之間的功能和結構連接性。這兩個連接組，一個來自健康受試者（N=1030）的大型標準連接組；另一個較小的連接組（N=90），與我們的DBS患者年齡、性別和疾病相匹配。

正常連接組：

使用3T西門子（Erlangen, Germany ）核磁共振成像（MRI）獲得了1000名健康受試者的靜息態(tài)功能連接數(shù)據(jù)，這是Brain Genomics Superstruct Project 的一部分。處理包括全局信號回歸和6mm半最大值全寬度的空間平滑。對于結構連通性，基于擴散加權成像（DSI Studio)以及來自Massa- chusetts General Hospital 的人類連接體項目中32名受試者的T2加權成像數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是在一臺專門設計的MRI掃描儀上獲得的，其梯度比傳統(tǒng)的MRI掃描儀更強大。使用DSI Studio中實施的廣義q采樣成像算法，計算全腦纖維束成像纖維組。采樣在白質(zhì)掩模內(nèi)進行，該掩模在T2加權結構采集上使用統(tǒng)一分割方法定義，并使用SPM12共同記錄到b0體積。在每個受試者中，20萬根纖維被取樣。然后，如前所述，將纖維束轉(zhuǎn)化為MNI空間。

PD連接組：

90名患者的MRI數(shù)據(jù)來自帕金森病進展標志物倡議（PPMI）數(shù)據(jù)庫（平均年齡=61.38±10.42標準差，28名女性）。該數(shù)據(jù)集的年齡和性別也與我們的整個隊列相匹配（69% vs 68%的女性，平均年齡差異=1歲）。詳細的掃描參數(shù)可在項目網(wǎng)站（www.ppmi-info.orgz）上找到。所有90名患者都進行了彌散加權掃描，但只有74名患者進行了靜息態(tài)功能MRI掃描。功能和結構數(shù)據(jù)的處理與健康受試者相同。

使用上述連接組數(shù)據(jù)集估計每個VTA和大腦其余部分體素之間的連接。對于功能連接性，從1000名（健康）/74名（帕金森病連接組）受試者的每個VTA內(nèi)的體素中取樣時間序列，并與大腦中其他每個體素的時間序列相關聯(lián)。然后在連接組數(shù)據(jù)集中對受試者的這些功能連接性進行平均。對于結構連通性，從連接體組中選擇穿過VTA的纖維，并以2mm的各向同性分辨率投射到大腦的體積空間，表示穿過每個體素的纖維數(shù)量（連接到VTA）。

生成有效連通性的模型

通過對SPM12（p>0.2，2×2×2 mm MNI-152空間）提供的組織概率圖進行閾值化，來定義灰質(zhì)體素圖。計算每個患者VTA與該體積中每個體素的（結構和功能）連通性。功能連接強度表示為1000名受試者的平均R值。結構連接強度表示為VTA和皮質(zhì)體素之間的纖維束數(shù)量。在進行空間關聯(lián)之前，對功能連接圖進行Fisher z變換。同樣，結構連接性按照van Albada的方法轉(zhuǎn)換為高斯分布。這兩種轉(zhuǎn)化（Fisher z或van Albada方法）都沒有改變本文報道的主要結果。圖1總結了識別DBS連通性的方法。

圖1：識別深部腦刺激（DBS）連通性的方法。處理步驟包括：獲取術前/術后成像（A），將DBS電極定位在標準空間（B），根據(jù)刺激參數(shù)（C）計算組織激活體積（VTA），然后使用高質(zhì)量的標準連接組數(shù)據(jù)，計算VTA和大腦其他部分的功能（D）和結構（E）連接。顯示了我們對標準連接組數(shù)據(jù)集的處理流程，并在所有主要分析中使用。對于功能連通性，正相關顯示在暖色中，而負相關（反相關）顯示在冷色中（顏色版本在線提供）。

GPe=外蒼白球；GPi=內(nèi)蒼白球；HCP=人類連接體項目；STN=丘腦底核。

我們使用訓練集來評估不同的方案，以確定連通性對臨床療效的預測能力。首先，通過臨床改善（加權平均圖）對每個VTA的連接體圖進行加權。其次，確定與哪些體素的VTA連通性與臨床結果相關（R圖）。然后，我們創(chuàng)建了與VTA及臨床結果均相關的體素圖（組合圖）。第三個圖是通過用R圖掩蓋加權平均圖來計算的（R>0表示正值，R<0表示負值）。最后，使用我們的標準連接組或PD連接組來計算映射圖。

為了確定哪個方案最適合預測臨床結果，我們采用了訓練集（B1-4）和留一法設計。例如，我們使用隊列B1–B3來生成上述映射圖，然后使用映射圖來預測隊列B4的臨床結果。基于“標準”連通性和患者個體連通性之間的相似性（使用Fisher z變換空間相關系數(shù)測量），進行臨床結果評估。這是獨立完成的結構和功能連接。在Berlin數(shù)據(jù)集（B1-4）中生成預測不同隊列結果的最佳模型，隨后將該模型應用于獨立的Würzburg檢驗數(shù)據(jù)（W）。

最后，我們使用了組合數(shù)據(jù)集（B1-4+ W；n=95），以及結合了結構和功能連接性的一般線性模型（GLM），以測試（1）這兩種連接性是否是臨床結果的獨立預測因子，以及（2）兩種連接性指標的組合可以解釋多少結果變量。最初的GLM僅基于連通性估計進行計算，而第二個GLM包括相關的基線臨床變量。

為了測試個體患者的預后預測是否可靠，同樣的GLM采用了“留一”法解決。換句話說，94名患者的數(shù)據(jù)用于預測第95名患者，并將預測改善與實際改善進行比較。報告了平均預測誤差，并選擇了3名患者作為示例結果。

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北京：
第七十二屆磁共振腦影像基礎班（北京，11.9-14）
第六屆影像組學班（北京，11.25-30）
第三十四屆磁共振腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理班（北京，12.3-8）
上海：
第十四屆任務態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理班（上海，11.30-12.5）
第十一屆腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理提高班（上海，12.15-20）
第七屆影像組學班(上海，12.22-27)

第七十四屆磁共振腦影像基礎班(上海，22.12.28-23.1.2）

我們的DBS隊列包括來自2個獨立數(shù)據(jù)集的95名患者（30名女性，平均年齡=60.2±8.0歲）、68名運動性僵直、19名混合型和8名震顫顯性病例（見表）。平均病程為11.4±4.3年，基線UPDRS評分為43.7±13.4，左旋多巴反應為57.6±18.2%，DBS改善UPDRS為47.2±22.4%。與DBS后12個月相比，基線檢查時LEDD的減少為58.3%（術前為1250.0±595.5，術后為530.7±389.2）。DBS在Berlin隊列亞組中的反應是異質(zhì)的，這是為了確保結果對不同隊列具有魯棒性。

基線UPDRS評分是Berlin（R=0.33，p<0.02）和Würzburg（R=0.35，p<0.02）隊列中DBS反應的唯一臨床變量預測，基線評分越高，預測改善的百分比越大。在Berlin隊列，手術年齡（R=-0.42，p=0.002）和女性性別（t=2.5，p=0.01）是預測因素，但在Würzburg隊列中，這些不是預測因素（兩個變量p>0.8）。疾病持續(xù)時間（p>0.4）、基線左旋多巴反應（p>0.15）和基線LEDD（p>0.1）均不能預測兩個隊列的DBS結局。

在我們的兩個隊列中，DBS的放置位置大致相似（圖2）。使用Berlin隊列（n=51）中的患者特異性電極位置和VTA，我們確定了許多與臨床改善相關的功能和結構連接（圖3）。患者的DBS連接性與這些映射圖匹配得越好，其臨床結果越好。無論是在完整的Berlin數(shù)據(jù)集（B1-4）中，還是在”留一“亞組（例如，使用B1-3來估計B4中的響應）中，這都是正確的。在訓練集中探索了計算這些連接圖的幾種方案（參見Subjects and Methods ）。健康受試者連接組數(shù)據(jù)和組合圖（加權圖和R圖的重疊）解釋了“留一”分析中的最大方差。

圖2：訓練集和測試集的DBS電極位置和隊列信息。左側顯示的Berlin數(shù)據(jù)集（B1-4），用于訓練和交叉驗證（采用留一設計）。最后的模型應用于Würzburg測試集（W，右），進而確認。

圖3：在Berlin訓練集中，連通性對臨床改善的預測能力。顯示了使用標準連接組進行分析的結果。使用加權平均值（第一列）、與臨床結果的相關性（R圖，第二列）以及這兩種圖的組合（第三列），確定與臨床改善相關的功能連接（第一行）和結構連接（第二行）。利用組合圖，使用完整數(shù)據(jù)集（第四列）和留一設計（最后一列），預測每位患者的臨床結果。點的顏色（在線提供的顏色版本）表示圖2中指定的子類別。

然后，使用Berlin數(shù)據(jù)集得出這些連接性圖譜（組合圖、正常連接組），用于預測獨立Würzburg數(shù)據(jù)集的臨床結果（圖4）。在這個獨立的數(shù)據(jù)集中，盡管治療中心、手術醫(yī)生和臨床評估時間存在差異，但是結構連通性（R=0.45，P=0.002）和功能連通性（R=0.34，P=0.03）都是臨床預后的重要預測因素。

圖4：在獨立數(shù)據(jù)集上驗證連接性。將在Berlin訓練集（B1-4組合）生成的功能連通性（頂行）和結構連通性（底行）的連通性圖，在獨立的Würzburg數(shù)據(jù)集中預測臨床結果。

在Berlin訓練集（N=51）、Würzburg測試集（N=44）和完整數(shù)據(jù)集（N=95；圖5）中進行計算，有效DBS的刺激部位的連通性映射圖（組合圖）非常相似。DBS電極與初級運動皮質(zhì)（M1）之間的反相關，以及與輔助運動區(qū)（SMA）、額上回和小腦之間的結構連接，可以預測單獨數(shù)據(jù)集以及合并數(shù)據(jù)集的療效。

圖5：在不同數(shù)據(jù)集中，與臨床反應相關的連接性圖是一致的。組合圖（加權平均圖和R圖）基于Berlin數(shù)據(jù)集（左）、Würzburg數(shù)據(jù)集（中）以及兩個數(shù)據(jù)組合集（右）。

結構（p<0.006）和功能（p<0.007）連通性都是臨床結果的獨立預測因子。結合這兩種連接類型的組合模型，可以解釋DBS反應中26.2%的臨床差異（p<10^-8時，預測改善與真實改善之間的相關性 R=0.51）。將臨床變量（基線時的年齡、性別和UPDRS）添加到該模型中，解釋了DBS反應中43.4%的方差（p<10^-13時,R=0.66）。在最終的模型中，結構連接性、功能連接性、基線UPDRS和性別都是DBS反應的顯著獨立預測因子（p<0.05）。

在最終的分析中，我們探討了基于患者DBS電極的連通性，如何預測個體患者的預后。這是在組合（B1–4+W）數(shù)據(jù)集上完成的，同時忽略了相關患者。這些預測與UPDRS-III的實際改善相比，平均偏差為15.7±14.2%。例如，如果一名患者實際改善了30%，我們的連通性算法可能會預測改善45%或15%。將其他臨床變量（基線時的UPDRS、手術時的年齡、性別）納入分析，幾乎沒有增加僅基于連通性的臨床預測能力（平均誤差=15.1±11.8%）。圖6中顯示了三名患者，他們分別是預測準確的反應佳者、預測準確的反應差者和預測不準確的反應差者。

圖6：基于腦深部刺激（DBS）連通性的個體患者臨床結果預測。使用功能連接（左）和結構連接（中），顯示了3名患者的單個DBS部位與大腦其他部位之間的連接?；趥€體患者的連通性與良好DBS反應的匹配情況，預測臨床反應（右圖）。選擇的例子包括預測準確的良好應答者（頂部），預測準確的不良應答者（中間），以及預測不準確的不良應答者（+32%；底部），第三類受試者經(jīng)抗抑郁治療后，與我們的預測相匹配（-10.4%）。

盡管在Berlin數(shù)據(jù)集的留一分析中，標準連接組表現(xiàn)略好于PD連接組，但使用年齡、性別和疾病均匹配的連接組更為簡便。因此，我們使用該PD連接組重復了所有分析，結果非常相似。例如，使用標準連接組或PD連接組時，受試者的VTA和M1之間的功能連接性高度相關（R=0.97，p<10^-7），并可預測DBS反應的差異（標準連接組 R=0.23，p<0.05；PD連接組 R=0.17，p<0.05）。同樣，在任一連接組中，患者的VTA和SMA之間的結構連接高度相關（R=0.80，p<10^-7），并預測DBS反應的差異（標準連接組 R=0.27，p<0.005，PD組為R=0.21，p<0.05）。最后，在Berlin隊列中使用PD連接組與標準連接組生成映射圖，并在Würzburg隊列中預測療效，結果類似，功能連接性（標準連接組 R=0.34，p<0.03；PD組 R=0.44，p<0.005）和結構連接性（標準連接組 R=0.45，p<0.002；PD組 R=0.38，p<0.011）。

討論

從這項研究中可以得出四個主要結論：

1、STN DBS電極的結構及功能連接模式，與PD患者的臨床預后相關。

2、結構和功能連通性是DBS反應的獨立預測因子。

3、從一個患者隊列得出的連通性，可以在來自不同DBS治療中心的獨立隊列中，預測患者的臨床預后。

4、我們解釋了如何利用連通性來估計個體患者的臨床預后。

有效STN DBS的連通性

目前的研究與之前的研究有三個主要區(qū)別。首先，之前的研究僅關注解剖連接，而當前的研究包括解剖連接和功能連接。解剖連通性（基于擴散MRI）比功能連通性（基于功能磁共振成像）具有更高的空間分辨率，因此更可能識別同一患者相鄰電極觸點之間的差異。然而，數(shù)據(jù)表明，對預測電極位置不同的患者，預測臨床預后時，功能連通性比解剖連通性的預測價值更高。這與其他工作是一致的。

其次，目前的研究使用的是之前收集的連接組數(shù)據(jù)，而不是研究中登記的個體患者的連接數(shù)據(jù)。因此，每個DBS電極的連接性僅取決于相應VTA的位置、大小和形狀。這是一個主要的實際優(yōu)勢，因為DBS患者沒有常規(guī)獲取基于MRI的連通性數(shù)據(jù)。因此，目前的研究可以利用不同中心的大型DBS隊列（n=95），而之前需要患者特異性連接的研究（n<25）要小得多。因為患者數(shù)量有限，且臨床反應存在異質(zhì)性，目前的方法可能對發(fā)現(xiàn)DBS適應癥具有特別的價值。即使沒有獲得單獨的連通性數(shù)據(jù)，這樣的DBS數(shù)據(jù)集也可以進行回顧性分析。

一個有趣的問題是，哪一個連接組數(shù)據(jù)集最適合識別有效DBS的連接模式。來自健康受試者的標準連接組的優(yōu)勢是，受試者數(shù)量多、信噪比高以及使用專為連接成像設計的獨特高功率MRI掃描儀進行采集。這些標準連接組數(shù)據(jù)，在預測患者的中風癥狀方面是有價值的，而目前的研究顯示，其在預測DBS治療的臨床預后方面有價值。相比之下，基于患者的連接組數(shù)據(jù)，可更好地匹配我們的DBS患者的連通性。研究表明，使用標準連接組和基于患者的連接組，結果是相似的。最后，獲取每位患者的連通性數(shù)據(jù)，對個體差異的敏感性最高，但信噪比最低。值得注意的是，我們的結果與之前基于患者特定連通性的STN DBS研究基本一致。未來的工作需要確定如何最好地結合標準連接組、基于患者的連接組和來自個體患者的連通性數(shù)據(jù)。

最后，相比于之前的研究，本研究注重數(shù)據(jù)的再現(xiàn)性。我們利用來自不同DBS中心的獨立隊列，并有意選擇異質(zhì)性隊列，以確保重復性。我們的研究對象由不同的外科醫(yī)生進行手術，有不同的術后成像，并以不同的方式測量DBS反應。這種異質(zhì)性可以被視為一種限制，因為它降低了我們檢測重大結果的能力。然而，盡管存在這種異質(zhì)性，我們的結果還是顯著的，這是一個主要優(yōu)勢，應該會提高其他隊列的重復性。據(jù)我們所知，這是第一項DBS成像研究，用于測試獨立和異質(zhì)隊列結果的可重復性。

多模型證實

本研究中確定的連接性與之前的研究一致。本研究中，與有效STN電極（例如SMA、前扣帶回、內(nèi)側前額葉皮質(zhì)）在解剖上連接并正相關的大腦區(qū)域，在開啟STN DBS時，神經(jīng)影像學的活動增加。假設SMA的激活是通過超直接通路內(nèi)的纖維激活而發(fā)生的。SMA和運動前皮質(zhì)萎縮，也是PD患者DBS預后的預測因素。我們的結果證實了SMA的重要性，并在較小程度上證實了前運動皮質(zhì)和其他額葉區(qū)域在DBS反應中的重要性。

本研究中，與SMA相反，M1與有效STN DBS電極呈負相關。反應良好者的DBS電極（功能）與M1呈負相關。相應地，如果DBS被激活，M1在神經(jīng)影像學上表現(xiàn)出活性降低。這些結果表明，功能連通性可以預測DBS引起的代謝變化的改變。與PD病理生理學相關的其他研究，包括STN和M1之間的異常連接以及STN DBS對M1興奮性的調(diào)節(jié)。

網(wǎng)絡靶向刺激的意義

通過證明連通性可以預測PD患者對DBS的個體反應，提出治療性腦刺激的靶點可能是大腦網(wǎng)絡，而不是單個大腦區(qū)域。因此，療效相似的不同刺激模式，可能以不同的網(wǎng)絡節(jié)點作為靶點。為此，值得強調(diào)的是，在我們的研究中，DBS電極與2個經(jīng)顱磁刺激（TMS）靶點的連通性似乎可以預測DBS效應，研究顯示這兩個TMS靶點可以改善PD、SMA和M1中的運動癥狀。這些皮質(zhì)圖有助于完善TMS皮質(zhì)靶點，或作為刺激分布式網(wǎng)絡的多焦陣列的基礎。

預測和指導DBS

目前的連通性足以預測不同隊列和DBS中心的DBS結果，問題是這些連通性特征是否具有臨床實用性。例如，在DBS反應不佳的患者中，當前算法可能有助于確定電極位置是否合適（可能需要修正導線）或其他可能有效的因素。例如，我們的模型預測癥狀會改善的DBS反應差者，（見圖6，底行），在經(jīng)抑郁癥治療后，其改善程度與我們的預測相符。該病例證明了我們方法的潛力，但也說明了除連通性以外的許多因素會影響DBS反應，包括年齡、PD基線嚴重程度、左旋多巴反應性和疾病亞型。盡管有這些因素，我們純粹基于連通性的模型，可以解釋26%的運動預后差異。添加額外的臨床變量，將我們的模型可解釋的方差增加到44%。有趣的是，在我們的研究中，左旋多巴的反應性并不是DBS結果的預測因子，這與最近的其他研究一致。額外的臨床或影像學變量是否會預示額外的變異仍有待測試。

局限性

我們研究的局限性包括訓練集各亞組之間的異質(zhì)性。然而，這是為了確保結果對不同的隊列具有魯棒性。第二，當前的分析使用的是一般的VTA模型。然而，更先進的VTA建模方法可以進一步改善我們的結果。最后，我們的研究不是為了對比解剖（即，電極/VTA位置）和連通性對DBS結果的預測能力。，但這并不意味著在我們的病例中解剖位置不能預測DBS的預后。需要進一步的工作來解釋解剖位置和連通性對預測預后的貢獻。

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