妊娠對靜息狀態(tài)大腦活動、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、神經(jīng)代謝物濃度和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響

雖然動物研究已經(jīng)證明了一種獨特的與生殖相關(guān)的神經(jīng)可塑性，但人們對懷孕對人類大腦的影響知之甚少。本文通過一項全面的孕前隊列研究來調(diào)查懷孕是否與靜息狀態(tài)下的大腦活動、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、神經(jīng)代謝物濃度和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)懷孕會導(dǎo)致神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的有選擇性并且穩(wěn)定的變化，這種變化在默認模式網(wǎng)絡(luò)中最為明顯。這些神經(jīng)變化與妊娠激素相關(guān)，主要是孕晚期的雌二醇，而與其他因素如滲透效應(yīng)、壓力和睡眠沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。此外，這些變化與母胎結(jié)合、筑巢行為和對嬰兒線索的生理反應(yīng)有關(guān)，并且是母胎結(jié)合障礙的預(yù)測指標。這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦結(jié)構(gòu)和功能存在與妊娠相關(guān)的選擇性改變，這可能促進與圍產(chǎn)期中關(guān)鍵的母嬰二元體的相關(guān)過程。本研究發(fā)表在Nature Communications雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。

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懷孕 導(dǎo)致人類大腦結(jié)構(gòu)的長久改變

介紹

懷孕是一個非常極端的生物過程，是女性生命中的重大轉(zhuǎn)變之一。這一時期涉及一連串錯綜復(fù)雜的內(nèi)分泌變化，這些變化導(dǎo)致了女性身體的多種適應(yīng)。實際上，身體的所有系統(tǒng)在懷孕期間都會受到影響，這其中包括了女性生理上長期變化，這種變化會在分娩后持續(xù)數(shù)十年。然而，由于女性健康和生物學(xué)的研究的缺乏，這一獨特過程對人類大腦的影響長期以來一直是一個幾乎未被探索的領(lǐng)域。

大量證據(jù)表明，繁殖與各種非人類動物獨特而顯著的大腦可塑性有關(guān)，涉及哺乳動物大腦和行為的顯著變化。我們之前已經(jīng)表明，懷孕會導(dǎo)致人腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。在當(dāng)前的研究中，我們使用一項全面的前瞻性隊列研究著手調(diào)查成為母親如何改變女性的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)、神經(jīng)代謝物濃度和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織。該隊列研究對女性是從受孕前一直隨訪至到產(chǎn)后后期，并參加了四次縱向?qū)嶒灐榱耸刮覀兡軌蛉嫜芯咳焉飳θ祟惔竽X的影響，該項目采集了結(jié)構(gòu)磁共振成像(sMRI)、彌散加權(quán)成像、1H核磁共振波譜和靜息態(tài)功能MRI。此外，為了研究驅(qū)動懷孕相關(guān)神經(jīng)可塑性的機制，我們根據(jù)懷孕每四周收集的生物樣本，結(jié)合睡眠和壓力等經(jīng)驗因素，獲得了激素變化的概況。最后，我們的目標是通過檢查與妊娠和產(chǎn)后階段的關(guān)系，確定與妊娠相關(guān)的神經(jīng)可塑性的潛在功能意義。

使用這些數(shù)據(jù)，我們：

(i)通過比較女性的孕前和孕后腦部掃描，檢查懷孕是否會導(dǎo)致灰質(zhì)結(jié)構(gòu)、擴散指標、神經(jīng)代謝物濃度以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的時間連接發(fā)生變化與未生育的婦女相比，在這項研究中懷孕的婦女；

(ii)通過1年的產(chǎn)后后續(xù)隨訪調(diào)查了這些大腦變化的持久性；

(iii)各種潛在生物學(xué)因素的貢獻和經(jīng)驗因素；

(iv)妊娠期母體生理和心理指標的關(guān)系；

(v)這些神經(jīng)變化是否與母嬰指標和母嬰損傷相關(guān)。

在這項研究中，我們?nèi)婷枥L了女性大腦在這個獨特的過渡時期所表現(xiàn)出的變化。我們的數(shù)據(jù)揭示了顯著和選擇性的大腦結(jié)構(gòu)和功能可塑性，這可能為母親的妊娠和母性行為以及新母子關(guān)系的建立賦予適應(yīng)性優(yōu)勢。

方法
設(shè)計與參與者

本文建立了一項孕前前瞻性隊列研究，在接下來的幾年中對未生育的婦女進行了檢查和跟蹤。有和沒有計劃在不久的將來懷孕的婦女都被納入研究。這些群體的招募和數(shù)據(jù)收集同時啟動。參與者是通過廣告、傳單（在當(dāng)?shù)厝漆t(yī)生和藥房）和口口相傳招募的。最終的組分配取決于在本研究過程中是否懷孕。最后一組稱為懷孕組(PRG)和對照組(CTR)。
材料和分析結(jié)構(gòu)MRI

采集數(shù)據(jù)。sMRI是在3T的飛利浦MRI掃描儀上采集的。在橫向方向獲取高分辨率3DT1加權(quán)圖像。在數(shù)據(jù)處理之前，通過肉眼檢查了MRI圖像以進行質(zhì)量控制，但沒有圖像被排除在外。結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)總共160個，包括基線和產(chǎn)后早期（每組40名受試者具有完整的前期和后期的數(shù)據(jù)），而涉及產(chǎn)后晚期（Post+1）共84個（來自在基線、產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期接受掃描的28名PRG參與者）。

縱向同構(gòu)建模。sMRI圖像在SPM12(中處理，在Matlab7.8(MathWorks)中實現(xiàn)，使用縱向同構(gòu)建模。首先使用框架內(nèi)提供的縱向配準工具對每個參與者的圖像進行處理，該工具以交錯的方式結(jié)合剛體配準、強度非均勻校正和非線性微分同構(gòu)配準。考慮到在配對配準中與不對稱相關(guān)的偏差，這種方法將兩個時間點都配準到同一受試者內(nèi)的平均圖像。使用統(tǒng)一分割算法將這些中點平均圖像分割為組織類。由縱向配準產(chǎn)生的雅各布矩陣隨后與每個受試者的灰質(zhì)(GM)腦區(qū)相乘，創(chuàng)建GM的體積變化圖。為了將這些圖像轉(zhuǎn)換入MNI空間，使用SPM12中的DARTEL工具對圖像進行標準化，并使用10mm的平滑核進行平滑，將每個受試者平滑后的GM體積差異圖納入一般線性模型。

基于體素的橫斷面形態(tài)測量方法被應(yīng)用于基線期的圖像，以確認PRG組和CTR組之間沒有預(yù)先存在的基線差異。該方法包括使用統(tǒng)一分割算法對基線圖像進行分割、對GM圖像進DARTEL歸一化以及在應(yīng)用10mm平滑核對圖像進行平滑.使用上述相同的方法處理隨訪期的圖像，繪制后不同時間段的的體積差異圖。

統(tǒng)計分析。采用SPM中的一般線性模型來檢驗在不同時間段的變化是否存在組間差異。采用雙樣本t檢驗比較PRG組和CTR組生育前后GM體積變化圖。采用SPM中的單側(cè)標準統(tǒng)計檢驗。如果觀察到顯著的組間差異，我們將繼續(xù)使用單樣本t檢驗分別檢查組內(nèi)的變化，以確定那些組間變化導(dǎo)致了這些組間差異。
為了研究受妊娠影響區(qū)域內(nèi)的GM體積在產(chǎn)后第一年相對于孕前和產(chǎn)后早期是否發(fā)生進一步變化，我們對代表產(chǎn)后1年和孕前基線期之間以及產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期之間體積變化的差異圖進行了單樣本t檢驗。使用VBM8工具箱提取效應(yīng)量。將統(tǒng)計圖投影到Caret軟件(caret5,http://brainvis.wustl.edu/wiki/index.php/Caret)提供的PALS表面上生成圖像。大腦切片使用MRIcron創(chuàng)建。采用fwe校正（P<0.05）的體素水平閾值來構(gòu)建全腦統(tǒng)計圖。

重疊量化分析。為了客觀地檢驗觀察到的變化的解剖定位，我們計算了我們的結(jié)構(gòu)變化與認知成分和Yeo等人提取的靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的空間對應(yīng)關(guān)系。Yeo等人分析了超過大量的fMRI數(shù)據(jù)，以定義人類聯(lián)想皮層的認知本質(zhì)，并分析了1000個個體的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，以識別人類大腦皮層在靜息狀態(tài)下的組織為內(nèi)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。此外，利用Smith等人的功能網(wǎng)絡(luò)進行重疊定量分析。

通過計算這些大腦解剖圖譜與妊娠期GM體積變化圖之間的重疊處，來提取我們的結(jié)果與這些功能地圖的重疊。然后，根據(jù)大腦灰質(zhì)的隨機分布，定義相對于預(yù)期重疊的分數(shù)體積。
彌散加權(quán)MRI

采集數(shù)據(jù)。對所有受試進行彌散加權(quán)成像的數(shù)據(jù)采集。使用以下參數(shù)設(shè)置獲得了兩次橫向DTI掃描：掃描參數(shù)設(shè)置為:30個非共線擴散加權(quán)體積(b值為1000s/mm2)和5個非共線擴散加權(quán)體積(b值為0s/mm2)。并行成像靈敏度編碼的快速MRI(SENSE)因子=3。翻轉(zhuǎn)角度90°；2mm切片75篇；無切片間隙；采集矩陣128×98;重建矩陣128×128;視場=240×240mm;TE=69ms;TR=7315ms;掃描時間為271s，共542s。第二組DTI參數(shù)設(shè)置與第一組相同，不同之處是采用反k空間讀出方向，以去除磁敏感偽影。在數(shù)據(jù)處理前檢查了擴散加權(quán)掃描的質(zhì)量，但不排除任何圖像。因此，彌散加權(quán)MRI數(shù)據(jù)的分析共涉及160次產(chǎn)前和產(chǎn)后的分析(每組有完整的產(chǎn)前和產(chǎn)后數(shù)據(jù)集的40名受試者)，而涉及產(chǎn)后+1的分析共涉及84次(28名PRG參與者，在基線、產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期接受掃描)。

處理和分析。采用FSL軟件對dwi圖像進行預(yù)處理。利用topup工具對磁敏感引起的畸變進行估計和校正，并利用渦流對電流引起的畸變和受試者運動進行校正。然后用dtifit完成張量擬合。采用DTI-TK軟件進行基于張量的掃描配準。該軟件包使用全擴散張量信息來驅(qū)動配準，從而改善了白質(zhì)結(jié)構(gòu)的配準。

通過對每個受試者縱向掃描的初始剛性配準和隨后的非線性配準的迭代過程，創(chuàng)建受試者內(nèi)部的DTI模板。然后，通過對組內(nèi)模板應(yīng)用相同的過程生成組模板。將每次掃描的兩種變換合并成一個變形場，應(yīng)用于原始張量圖像，使其進入成組模板空間。在成組空間中對每一幅配準擴散張量圖像計算各向異性分數(shù)(FA)、平均擴散率(MD)、軸向擴散率(AD)和徑向擴散率(RD)。

隨后應(yīng)用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計。將DTI-TK獲得的平均FA圖像進行減薄，得到代表所有束中心的平均FA骨架。然后將每次掃描的標準化FA數(shù)據(jù)投射到這個骨架上，然后將這個投影也應(yīng)用到MD、RD和AD圖像上。將每位受試者的基線期骨架化的圖像與隨訪圖像相減，計算出每個參數(shù)(FA、MD、RD、AD)的差異圖像。對每個參數(shù)進行基于體素的統(tǒng)計分析。采用兩樣本t檢驗比較組間FA、MD、RD、AD的縱向演變差異。采用單側(cè)標準FSL統(tǒng)計檢驗(FSL隨機化)。使用全腦FWE校正對結(jié)果進行多重比較校正。
質(zhì)子核磁共振波譜

數(shù)據(jù)采集。磁共振波譜(MRS)采用單體素點分辨波譜(PRESS)定位(TR=2000ms;TE=37ms;128個平均值，2個模擬掃描，16個無壓水的參考掃描)。在我們之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)感興趣的體積(VOIs)位于大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生強烈變化的兩個區(qū)域。一個為楔前葉/后扣帶回(PCC)，位于雙側(cè)大腦半球之間，體積為8mL(20×20×20mm3)。這個VOI將被稱為PCCVOI。另一個VOI位于右側(cè)顳上回，體積為12mL(20×30×20mm3)。兩個VOIs的位置是根據(jù)Hoekzema等人確定的集群來選擇的。采用基于二階投影的自動算法進行填補。

在本研究納入的女性中，39名在本研究期間成為母親的女性和38名CTR組女性在產(chǎn)前和產(chǎn)后的MRS數(shù)據(jù)是可獲得的，因為3名受試由于時間不足而在其中一次時間節(jié)點沒有獲取MRS數(shù)據(jù)。此外，因為波譜VOI在PRE階段被放錯了位置。1名CTR組受試被排除在分析之外，

波譜定量和質(zhì)量評估。使用包含17種代謝物的數(shù)據(jù)集，使用LCModel估算代謝物濃度。在本研究中，我們考慮了主要代謝物tNAA(n-乙酰天門冬氨酸，包括來自n-乙酰天門冬氨酸的谷氨酸)，tCr(肌酸和磷酸肌酸)，Cho(磷酸化膽堿和甘油磷酸膽堿)，Glu(谷氨酸)，Ins(肌醇)。使用水結(jié)垢表示濃度。然后，基于每個受試者3DT1圖像的Sienax分割(FSL5.0.10)，校正相應(yīng)VOI中灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液的部分體積貢獻。代謝物濃度的計算方法見LCModel手冊。

基于全寬半高寬(FWHM)、信噪比(SNR)和各代謝物的Cramer-Rao下界評估波譜質(zhì)量。FHWM>0.1ppm(12Hz)和/或SNR<5的光譜被認為質(zhì)量較差。這導(dǎo)致了75%的STG波譜被排除，這一區(qū)域被排除在進一步的分析中。所有PCC波譜質(zhì)量較高，SNR均值±sd為24.84±1.86,FWHM為4.60±0.61Hz,CramerRao下界均低于10%:tCr2.13±0.33%，tNAA2.22±0.41%，Cho4.62±0.51%，Ins6.73±0.74%，Glu7.95±0.49%。兩組間的波譜質(zhì)量測量沒有觀察到差異。

統(tǒng)計分析。使用SPSS對LCModel得到的代謝物濃度進行分析。我們采用重復(fù)測量一般線性模型評估這些代謝物濃度隨時間的變化是否存在組間差異。使用Shapiro-Wilk檢驗評估正態(tài)性，并進行非參數(shù)檢驗(對前后差值的Mann-WhitneyU檢驗)，以判斷分析數(shù)據(jù)過程中偏離正態(tài)性的情況。參數(shù)檢驗和非參數(shù)檢驗的結(jié)果都有呈現(xiàn)。利用Bonferroni校正針對代謝物數(shù)量對結(jié)果進行了多重比較校正。由于Bonferroni校正程序假設(shè)檢驗之間獨立，因此根據(jù)所檢查變量之間的平均相關(guān)性(R)調(diào)整校正閾值。
靜息態(tài)功能MRI

數(shù)據(jù)采集。所有受試在靜息時進行功能MRI掃描。為了盡量減少受試者入睡的可能性，受試被要求注視屏幕中間的一個白色十字。采集全腦T2*加權(quán)平面回波圖像(EPIs)(139個，包括2次模擬掃描，以平衡T1飽和效應(yīng))，采集參數(shù)如下:TR=2.2s;TE=30ms;反轉(zhuǎn)角=80°;視野=220×220×111;體素大小=2.75×2.75;共37層。

預(yù)處理。采用DPARSF(version4.5)對靜息態(tài)fMRI圖像進行預(yù)處理，包括斷層時間校正、序列重組以及解剖圖像與平均功能圖像的共配準。然后對變換后的解剖圖像進行分割，使用DARTEL將圖像轉(zhuǎn)換為MNI空間。隨后，將一個10mm3的全寬半高高斯核(FWHM)應(yīng)用到空間域，該核與多主題獨立成分分析中推薦的2-5體素的FWHM寬范圍平滑核匹配。

考慮到頭部運動，我們應(yīng)用了Friston24參數(shù)模型，排除了在任何影像中任何幀內(nèi)位移(FD)超過2mm(平移)或2°(旋轉(zhuǎn))或平均FD超過0.2的受試者。因此，CTR組的4名參與者必須從對生產(chǎn)前后階段的分析中移除，PRG組的2名參與者必須從生產(chǎn)后+1年階段的分析中移除。這提供了包括PRG組40名婦女(基線年齡(平均±標準差):29.35±3.51)和CTR組36名婦女(基線年齡(平均±標準差):29.22±3.65)的前后分析的總樣本。

獨立成分分析。使用GIFTv4.0b中的GroupICAforfMRI工具箱進行組空間獨立成分分析。采用默認選項和Infomax算法進行組間獨立分量分析，涉及所有被試的前后兩階段，分3個步驟進行：數(shù)據(jù)縮減、獨立分量分析和反重建。首先，采用主成分分析(PCA)對個體參與者的數(shù)據(jù)進行約簡，然后將數(shù)據(jù)拼接，再進行PCA數(shù)據(jù)約簡。接下來，利用這組簡化后的數(shù)據(jù)進行ICA。最后，基于輸出分量和信息對每個參與者的時間和空間序列進行反重建，用于PCA數(shù)據(jù)約簡步驟。之所以使用20個成分的低模型階ICA，是因為這個維度被認為是檢查大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)的最佳維度。Smith通過R>0.25的截止值定義了靜息狀態(tài)下大腦的主要網(wǎng)絡(luò)，通過空間排序自動選擇成分，這些成分的相關(guān)值較好（最小值R=0.41，最大值R=0.78）。鑒于結(jié)構(gòu)相的顯著性腦區(qū)和默認模式網(wǎng)絡(luò)之間有很強的重疊，因此，還在空間選擇過程中使用了GIFT提供的默認模式網(wǎng)絡(luò)組件，成分的相關(guān)值為R=0.63。

在確定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)后，我們使用FNCToolbox利用滯后移算法提取這些網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)性。FNC通過計算皮爾遜相關(guān)和限制時間序列之間的滯后來計算每對網(wǎng)絡(luò)之間的約束最大滯后相關(guān)。FNC使用默認選項，呈現(xiàn)定義的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)性。

統(tǒng)計分析。使用一般線性模型檢查了SPM12中定義的每個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)一致性。為了檢驗組間在每個階段網(wǎng)絡(luò)一致性的變化是否存在差異，我們測試了組(PRG,CTR)*階段(前，后)交互效應(yīng)。當(dāng)觀察到顯著性結(jié)果時，隨后進行配對樣本t檢驗。為了完整性，為了增強統(tǒng)計方法與解剖數(shù)據(jù)分析的一致性，我們對Post-Pre差異圖像額外進行了2個樣本t檢驗，得到相同的結(jié)果。為了將結(jié)果限制在與網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的核心區(qū)域，構(gòu)建相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的平均分量(imcalc>0.5)的蒙版用于分析。鑒于結(jié)構(gòu)變化和DMN之間有很強的重疊，我們主要對DMN的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連通性感興趣，但報告了所有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果。

我們通過配對樣本t檢驗，檢查包括后1年隨訪期和另外2個階段產(chǎn)后期間的變化。為了完整性，還對Pre會話進行了額外的比較，以檢查基線差異。通過fwe校正（P<0.05）的結(jié)果被認為是顯著的。

網(wǎng)絡(luò)間相關(guān)性在SPSS中檢驗，使用重復(fù)測量一般線性模型。為了檢查懷孕前和懷孕后之間網(wǎng)絡(luò)的連通性是否存在變化，我們測試了組(PRG/CTR)和會話(Pre/Post)之間的交互作用。此外，使用產(chǎn)后+1期的數(shù)據(jù)，通過配對樣本t檢驗來檢查產(chǎn)后網(wǎng)絡(luò)間連通性是否存在變化。使用相關(guān)調(diào)整Bonferroni校正進行多次比較校正，P<0.05的結(jié)果被認為是顯著的。

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上海：
第二十五屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（上海，2.3-8）
第二十九屆擴散成像數(shù)據(jù)處理班（上海，2.11-16）
第十四屆任務(wù)態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理班（上海，2.22-27）

第七十七屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（上海，3.3-8）

南京：

第三十五屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班(南京，2.1-6）
第二十六屆腦影像機器學(xué)習(xí)班（南京，2.17-22）

重慶：

結(jié)果

灰質(zhì)結(jié)構(gòu)（GM）

圖1 灰質(zhì)體積在懷孕期間(懷孕前到懷孕后)發(fā)生變化。懷孕婦女(PRG)與未懷孕婦女(CTR)之間的灰質(zhì)體積變化。a灰質(zhì)體積變化的表面圖，通過 FWE校正的團塊。b從每個團塊的平滑歸一化后提取的顯示PRG組(N = 40)和CTR組(N = 40)中每位女性個體灰質(zhì)體積變化的圖像（冠狀位和矢狀位）。由于這些分析產(chǎn)生了大量的團塊，只顯示了最重要的團塊(T > 8)。

這項前瞻性隊列研究涉及四個階段（懷孕前(Pre)、懷孕晚期(Prg)、懷孕后(Post)、晚期產(chǎn)后(Post+1y))。除了懷孕期間的階段外，每個階段都包括MRI采集，其中包括高分辨率的大腦解剖掃描。為了檢查成為母親對大腦灰質(zhì)(GM)結(jié)構(gòu)的影響，我們分析了每個人懷孕后的大腦掃描與懷孕前的掃描之間的關(guān)系，使我們能夠可靠地提取出相對于每個人懷孕前基線的大腦結(jié)構(gòu)變化。還在可比的時間間隔內(nèi)收集了未生產(chǎn)的對照組女性的縱向數(shù)據(jù)。完整的前后縱向數(shù)據(jù)集是研究期間的40名懷孕的未產(chǎn)婦(PRG組)和40名未懷孕的未產(chǎn)婦(CTR組)。

使用SPM12在個體水平上研究GM體積變化，并將初產(chǎn)婦女的GM體積變化圖與未產(chǎn)婦女的GM體積變化圖進行比較?；€期的GM體積沒有顯著性的組間差異。本研究發(fā)現(xiàn)，不同時間段的GM體積變化具有高度顯著組間差異(圖1)，posthoc分析顯示，每一類都反映了懷孕婦女區(qū)域GM在時間點之間的減少。并且有較高的效應(yīng)值。

GM體積減小主要集中在雙側(cè)顳上溝、顳頂葉交界處以及大腦的前中線和后中線，包括位于楔前葉和后扣帶回皮層和內(nèi)側(cè)前額葉至外側(cè)額葉區(qū)域的團塊。這些發(fā)現(xiàn)與之前的結(jié)果類似，并且本文發(fā)現(xiàn)GM體積減小延伸到例如作為雙側(cè)顳頂葉交界處的其他腦區(qū)。

除此之外，本文還計算了內(nèi)在功能連接網(wǎng)絡(luò)的空間對應(yīng)關(guān)系。DMN與本文研究中觀察到的結(jié)構(gòu)大腦變化模式之間具有很強的相似性。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織

圖2 妊娠前后DMN網(wǎng)絡(luò)一致性的變化。

a在研究期間懷孕的婦女的DMN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連通性增加。

b描述DMN連接變化的大腦表面圖。p < 0.0001，未經(jīng)校正。

c描述每組的DMN連接個體變化的散點圖。

d懷孕婦女(N = 40)與未懷孕婦女(N = 36)在不同階段默認模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)一致性變化的效應(yīng)量圖。所描述的效應(yīng)大小 (Cohen’s d > 0.8)

鑒于在孕期觀察到了DMN的結(jié)構(gòu)變化，本文進一步研究了懷孕是否也會導(dǎo)致該網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在功能活動發(fā)生變化。采集了每個階段的靜息狀態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，并使用獨立成分分析(ICA)進行分析，呈現(xiàn)內(nèi)在功能連接的網(wǎng)絡(luò)。與對照組相比，不同階段的懷孕組神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時間相關(guān)性出現(xiàn)顯著的組間差異，出現(xiàn)顯著性組間差異的團塊位于DMN中的雙側(cè)楔葉（圖2）。在任何其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接變化方面，PRG和CTR組之間沒有觀察到顯著差異。

涉及DMN圖的進一步分析表明在懷孕組的功能連接增加，表明成為母親會增加DMN的時間連接（圖2）。與此同時，我們對其他的網(wǎng)絡(luò)也進行了t檢驗分析，除了DMN連接增加之外，還有視覺網(wǎng)絡(luò)連接的增加。然而，如前所述，這種效果并沒有出現(xiàn)在檢查PRG和CTR組之間前后差異的交互對比中。

在基線期，DMN連接在腦內(nèi)相關(guān)的團塊中內(nèi)沒有組間差異，盡管在其他兩個區(qū)域觀察到基線期的組間差異。雖然這些差異不在相關(guān)團塊中，但這些先前存在的差異可能與DMN連接的后續(xù)變化有關(guān)。因此，我們還在這些腦區(qū)內(nèi)的基線與整個妊娠期間觀察到的DMN相鏈接變化之間進行了相關(guān)性分析，未存在相關(guān)。

納入生育治療、雙胞胎分娩和病史等潛在混雜影響因素的模型呈現(xiàn)出高度相似的結(jié)果。作為對網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接分析的補充，我們還研究了不同靜止狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)之間的連接。與對照組相比，未觀察到懷孕女性的網(wǎng)絡(luò)間連接有顯著變化。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，成為母親與大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)時間連貫性的選擇性變化有關(guān)。

神經(jīng)代謝物

為了檢查懷孕是否會導(dǎo)致神經(jīng)代謝物濃度的變化，我們分析了楔前葉/后扣帶皮層在整個懷孕期間體積減少最嚴重的腦區(qū)中以下神經(jīng)代謝物濃度的變化：tNAA(n-乙酰天冬氨酸，包括n-乙酰天冬氨酸谷氨酸)、tCr(肌酸和磷酸肌酸)、Cho(磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿)、Glu(谷氨酸)和Ins(肌肌醇)的代謝物濃度。在檢查孕前和孕后神經(jīng)代謝物的變化時，發(fā)現(xiàn)tNAA和Glu在兩組之間沒有差異，Cho、Ins和tCr的升高，但沒有通過校正。

影響在產(chǎn)后持續(xù)存在

圖3 產(chǎn)后晚期隨訪(+ 1 y后)孕前至產(chǎn)后晚期初產(chǎn)婦灰質(zhì)體積變化。有28名受試有完整的產(chǎn)前、產(chǎn)后和產(chǎn)后1年數(shù)據(jù)集。

a產(chǎn)后晚期(后1年)與懷孕前基線(前)相比灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)，p < 0.05，基于體素的fwe校正。

b與產(chǎn)后早期(產(chǎn)后)相比，產(chǎn)后晚期(產(chǎn)后+ 1y)的灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)，p < 0.05，基于體素的fwe校正。

c每個階段(后和后+1 y)與孕前基線期相比，平均灰質(zhì)體積變化最重要的大腦團塊(即，T > 8)。

為了研究在整個產(chǎn)后期間觀察到的大腦結(jié)構(gòu)和功能影響的持久性，我們檢查了產(chǎn)后1年左右隨訪期(產(chǎn)后+1y期)獲得的神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)。從懷孕前到產(chǎn)后晚期，有28名婦女被完整的縱向數(shù)據(jù)集。

比較產(chǎn)后1年與基線期的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，本文發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后1年GM體積減少的模式與產(chǎn)后早期與基線比較時觀察到的模式高度相似，這表明懷孕相關(guān)的大腦變化在產(chǎn)后1年仍然明顯(圖3a)。然而，當(dāng)比較產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期時，我們觀察到幾組GM體積變化，表明整個產(chǎn)后體積增加，其中體積部分逆轉(zhuǎn)到懷孕前水平（圖3b）。與我們之前的結(jié)果一致，在海馬復(fù)合體中觀察到最顯著的體積增加（圖3c），也有研究還發(fā)現(xiàn)其他腦區(qū)出現(xiàn)產(chǎn)后體積增加。

功能含義

強烈協(xié)調(diào)激素流入的時期通常代表明顯的功能變化?；趧游镅芯勘砻?，與妊娠相關(guān)的神經(jīng)可塑性有助于誘導(dǎo)母體準備行為和照料反應(yīng)，我們主要感興趣的是研究與妊娠相關(guān)的神經(jīng)變化是否相關(guān)刺激妊娠母性過程，促進分娩和母性的準備。因此，我們調(diào)查了灰質(zhì)體積和DMN連接的變化是否與孕婦的(i)母胎依戀、(ii)對嬰兒暗示的生理反應(yīng)以及(iii)筑巢行為有關(guān)。最后，我們還檢查了這些神經(jīng)變化是否與產(chǎn)后測量(i)母嬰關(guān)系和(ii)母嬰關(guān)系受損有關(guān)。

在非人類動物中，母性行為的最初表現(xiàn)之一是筑巢行為，它指的是為分娩做準備的一系列廣泛行為，如選擇巢穴地點、建造巢穴和防御巢穴。女性還會表現(xiàn)出各種筑巢行為和沖動，這些行為和沖動在懷孕的第三個月達到頂峰，主要涉及空間準備和社會選擇的過程。我們的研究表明，筑巢行為與DMN的功能連接無關(guān)。然而，整個懷孕期間灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化與筑巢行為的兩個域（社會選擇的熟悉偏好子量表和空間準備的能量爆發(fā)子量表）相關(guān)，但只有第一個相關(guān)性通過校正，從而表明在整個懷孕期間觀察到的灰質(zhì)變化與促進懷孕的特定行為沖動和活動有關(guān)，并且能通過Bonferroni校正。

在懷孕期間，許多母親開始對胎兒產(chǎn)生依戀。本文使用產(chǎn)前依戀量表和孕產(chǎn)婦產(chǎn)前依戀量表，分析了女性在向母親轉(zhuǎn)變的過程中大腦的變化與母胎關(guān)系的相關(guān)性。這些分析表明，默認模式網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)連接變化與孕婦將胎兒與自己區(qū)分開來并將他/她視為一個個體的程度相關(guān)，DMN功能連接的增強與更強的組間差異。然而，應(yīng)該指出的是，雖然在研究問題中對多重比較進行校正時這種效果仍然很顯著，但是沒有通過Bonferroni校正，同時未觀察到與灰質(zhì)的相關(guān)性。

除了婦女對其胎兒的心理反應(yīng)外，我們還調(diào)查了她們對嬰兒暗示的生理反應(yīng)。我們測量了女性心率峰值之間的間隔和對哭鬧嬰兒電影的皮膚電反應(yīng)。對這些指標的相關(guān)性分析表明，女性對嬰兒的心率反應(yīng)與DMN連接呈負相關(guān)（校正之后），當(dāng)暴露在這些積極的嬰兒刺激下心率會減慢?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明與懷孕相關(guān)的大腦變化與孕婦的筑巢行為、對嬰兒線索的生理反應(yīng)和母胎依戀有關(guān)。

最后，我們還使用產(chǎn)后依戀量表(MPAS)檢查了孕期觀察到的大腦變化是否與產(chǎn)后母親與嬰兒的聯(lián)系有關(guān)。此外，我們使用產(chǎn)后親子關(guān)系問卷(PBQ)測試了產(chǎn)后母嬰關(guān)系中問題的關(guān)聯(lián)，我們發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)后早期，大腦變化與母嬰關(guān)系和母嬰關(guān)系受損沒有相關(guān)性。然而，整個懷孕期間默認模式網(wǎng)絡(luò)的變化與母嬰關(guān)系和產(chǎn)后后期母嬰關(guān)系受損顯著相關(guān)，DMN的變化的增多與母嬰關(guān)系受損有關(guān)。

此外，涉及產(chǎn)后關(guān)系變化的補充分析表明，與妊娠相關(guān)的DMN變化與隨后的母嬰關(guān)系發(fā)展和產(chǎn)后關(guān)系受損有關(guān)。更具體地說，更強的大腦變化與相對更強的母嬰聯(lián)系和母親在與嬰兒互動中所經(jīng)歷的快樂以及較少的嬰兒導(dǎo)向的敵意相關(guān)。因此，在整個懷孕期間，更強的DMN連接變化與母嬰關(guān)系受損、嬰兒排斥和病理性憤怒的產(chǎn)后發(fā)展風(fēng)險降低有關(guān)。

Bonferroni校正后，DMN連接的變化與產(chǎn)后母嬰結(jié)合和嬰兒排斥和病理性憤怒的變化之間的相關(guān)性仍然顯著。這些發(fā)現(xiàn)揭示了妊娠相關(guān)的功能性神經(jīng)可塑性與產(chǎn)后母嬰關(guān)系和關(guān)系受損之間的聯(lián)系，這表明，這些神經(jīng)調(diào)節(jié)的妊娠效應(yīng)對母親照料的影響可能在產(chǎn)后母親與嬰兒的后續(xù)關(guān)系中發(fā)揮作用，并可能對母嬰關(guān)系產(chǎn)生長期影響。

影響因素

為了研究驅(qū)動這些與懷孕相關(guān)的大腦變化的機制，我們檢查了它們與關(guān)鍵的生物學(xué)和經(jīng)驗因素的關(guān)系。我們假設(shè)妊娠激素是觸發(fā)和調(diào)節(jié)妊娠相關(guān)神經(jīng)可塑性的主要因素。因此，在懷孕期間收集了10個時間點的尿液樣本，用于測定雌二醇、雌三醇、皮質(zhì)醇和孕酮的水平，并獲得整個懷孕期間的激素水平。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積變化與雌激素雌二醇和雌二醇之間的相關(guān)性，盡管只有與雌二醇的相關(guān)性通過了多次比較校正。

與雌二醇回歸模型相關(guān)的權(quán)重圖，反映了整個大腦體素的相對貢獻，表明神經(jīng)變化最強的區(qū)域也對這種回歸有很大貢獻。事實上，體重圖與觀察到的懷孕期間大腦變化圖非常相似，這表明在懷孕期間的雌二醇水平可能會對整個大腦產(chǎn)生影響，并可能有助于觀察到的整體模式神經(jīng)變化。

補充圖10 懷孕期間(前到后)平均雌二醇水平與大腦結(jié)構(gòu)變化之間的相關(guān)性

a)多變量回歸分析結(jié)果的散點圖描述了妊娠期平均雌二醇水平(pg/ml)除以肌酐(mg/dl)與妊娠期灰質(zhì)體積變化之間的關(guān)系。

b)權(quán)重圖，描述每個體素對多元回歸的相對貢獻。藍色描述了對回歸的負貢獻，反映了懷孕期間較高的雌二醇水平與藍色區(qū)域內(nèi)更強的體積減小有關(guān)。

然后進行了涉及整個懷孕期間雌二醇測量的不同采樣點的補充分析，以檢查這些影響的時間。這些分析表明與第12周采樣的雌二醇水平相關(guān)，以及與第24周雌二醇水平相關(guān)的趨勢。此外，觀察到從妊娠晚期每個抽樣周提取的雌二醇水平的關(guān)聯(lián)或趨勢，表明尤其是妊娠晚期雌二醇水平與觀察到的大腦變化相關(guān)。

除了這些內(nèi)分泌指標外，本文還研究了各種其他因素：(i)壓力，(ii)睡眠，(iii)壓力，(iv)產(chǎn)后因素持續(xù)時間，(v)母乳喂養(yǎng)，(vi)分娩類型。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明壓力、睡眠、暴露于產(chǎn)后因素的持續(xù)時間、母乳喂養(yǎng)和分娩類型并不是導(dǎo)致觀察到的大腦變化的主要因素。

除此之外，一項補充分析發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的總月數(shù)與Post+1y期間的變化與產(chǎn)后灰質(zhì)體積和DMN相干性變化之間的相關(guān)性，揭示了DMN連接在產(chǎn)后期間的逆轉(zhuǎn)程度之間呈正相關(guān)和母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時間，這表明延長母乳喂養(yǎng)可能在刺激產(chǎn)后維持這些與妊娠相關(guān)的神經(jīng)變化方面發(fā)揮作用。

討論

懷孕是一個巨大的轉(zhuǎn)變，也是生命中最極端的內(nèi)分泌事件之一。本研究旨在描繪這一獨特的神經(jīng)生物學(xué)之旅對女性大腦結(jié)構(gòu)、新陳代謝和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織的影響，并深入了解驅(qū)動這些神經(jīng)變化的機制及其功能意義。在調(diào)查女性的GM結(jié)構(gòu)時，我們觀察到與對照組相比，在各個階段之間懷孕組GM體積減少，這主要影響前后皮質(zhì)中線以及雙側(cè)外側(cè)前額葉的特定部分和顳葉皮層。

此外，目前的研究涉及擴散加權(quán)成像、磁共振波譜和靜息狀態(tài)功能MRI，使我們能夠分析妊娠是否與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織、神經(jīng)代謝物和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)。與灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的高度顯著變化相反，與對照組相比，妊娠組的白質(zhì)擴散指標或體積沒有顯著變化，這表明女性的白質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)在整個過程中保持相對穩(wěn)定這一時期。眾所周知，性類固醇激素是神經(jīng)元形態(tài)和數(shù)量的重要調(diào)節(jié)劑，目前的觀察結(jié)果可能反映了大腦灰質(zhì)中的成分相對于白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的成分對妊娠激素波動的更強的敏感性。因此，在哺乳動物成年期，性激素被認為主要通過調(diào)節(jié)樹突棘和突觸密度來誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性。雖然我們無法使用這些技術(shù)辨別觀察到的宏觀變化背后的細胞過程，但我們的研究結(jié)果表明，與懷孕相關(guān)的變化代表了一種選擇性過程，它強烈地影響大腦的某些成分。

這些發(fā)現(xiàn)表明懷孕會導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織的選擇性和顯著變化，特別是影響人腦的默認模式網(wǎng)絡(luò)，這可能是成為母親后自我神經(jīng)表征轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)。性類固醇激素，主要是妊娠晚期的雌激素，被確定為導(dǎo)致觀察到的神經(jīng)解剖學(xué)變化的潛在因素，但是沒有觀察到與其他因素或生物學(xué)指標的關(guān)聯(lián)。此外，我們的研究結(jié)果表明，與妊娠相關(guān)的神經(jīng)可塑性在心理和生理妊娠母體過程中發(fā)揮作用，幫助女性為嬰兒的到來做好準備。此外，神經(jīng)變化與母嬰關(guān)系和母嬰關(guān)系損害有關(guān)，并且會在產(chǎn)后后期進一步發(fā)展，表明對母親和嬰兒的長期影響。這些數(shù)據(jù)提供了關(guān)于成為母親對人類大腦影響的關(guān)鍵見解，并指出大腦結(jié)構(gòu)和功能的顯著的變化，這些變化促進了對建立新的母嬰二元體至關(guān)重要的妊娠期和產(chǎn)后母性過程。

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