連接組學揭示了單相抑郁癥中大腦活動的改變

連接組學揭示了單相抑郁癥中大腦活動的改變。單向抑郁癥是與個人性格類型有關的一種精神疾病。傳統(tǒng)的元分析無法精確定位該疾病的特定腦區(qū)。使用激活概率估計法( Activation Likelihood Estimation，ALE )發(fā)現(xiàn)該疾病與一個分布式的大腦網絡有關，而不是與單個解剖結構有關。這個網絡再現(xiàn)了有臨床意義的抑郁神經回路模型，并且通過經顱磁刺激的治療效果得到驗證。本研究強調了在研究精神疾病時考慮分布式大腦網絡的重要性，為支持抑郁癥與神經環(huán)路水平功能障礙有關的觀點提供了新的證據。本文發(fā)表在Nature mental health雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。

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上海：

第三十六屆磁共振腦網絡數據處理班（上海，4.3-8）

第七屆擴散磁共振成像提高班（上海，4.14-19）

第八十一屆磁共振腦影像基礎班（上海，5.6-11）

第二十八屆腦影像機器學習班（上海，5.14-19）

第二十五屆磁共振腦影像結構班（上海，5.23-28）

重慶：
第三十一屆擴散成像數據處理班(重慶，4.7-12）
第七十九屆磁共振腦影像基礎班(重慶，4.14-19）
第九屆影像組學班（重慶，5.20-25）

南京：
第二十六屆磁共振腦影像結構班（南京，4.10-15）
第十二屆腦網絡數據處理提高班（南京，4.22-27）

第三十二屆擴散成像數據處理班(南京，5.9-14）
第八十二屆磁共振腦影像基礎班(南京，5.20-25）
第三十八屆磁共振腦網絡數據處理班（南京，6.7-12）

北京：

第二十四屆磁共振腦影像結構班（北京，4.3-8）

第八十屆磁共振腦影像基礎班（北京，4.19-24）

第二十七屆腦影像機器學習班（北京，5.5-10）

第十三屆任務態(tài)功能磁共振數據處理班(北京，5.24-29）

第十屆影像組學班(北京，6.11-16）

數據處理業(yè)務介紹：

介紹：注：單向抑郁癥：單向抑郁癥的出現(xiàn)和患者個人性格類型有關系，在同等條件之下，性格軟弱，過度善良，多愁善感等患上單向抑郁癥的幾率會更加高。所以當這部分的人群在面對生活中的不良人際關系，家庭矛盾，軀體疾病的時候很容易就會導致單向抑郁癥的出現(xiàn)。雙向抑郁癥：雙向抑郁癥一般和躁狂癥并存，在發(fā)病期間會表現(xiàn)出抑郁癥和躁狂癥癥狀交錯出現(xiàn)的癥狀，并且交替速度十分快，被稱之為快速循環(huán)。 20余年來，對單相抑郁癥中基于任務的異常腦活動的神經影像學實驗未能將該疾病精確定位到某個或某些腦區(qū)。在此，我們利用來自57項研究的數據，通過99個單獨的神經成像任務實驗，研究了在單相抑郁中測試情緒或認知加工(n = 1 058)得出的坐標是否可以描述一個功能失調的腦網絡，而不是孤立的神經解剖節(jié)點。我們進一步通過計算26名曾接受經顱磁刺激治療單相抑郁癥的個體的最佳基于網絡的個性化目標來評估臨床相關性。盡管坐標在神經解剖學上是異構的，但它們定位在高度魯棒的分布式腦網絡中。重要的是，這些網絡再現(xiàn)了有臨床意義的、獨立衍生的抑郁神經環(huán)路模型，并通過空間相關性(P < 0.00002)進行量化。經顱磁刺激的治療效果取決于該神經環(huán)路靶向(P = 0.018)的效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，以往結論看起來不一致的抑郁癥的神經影像學發(fā)現(xiàn)可以定位到高度穩(wěn)健且具有臨床意義的分布式腦網絡。

單向抑郁癥抑郁(Unipolar depression，UD)是世界范圍內最常見的精神疾病之一，但人們目前對其仍不是很了解。數十年的研究關注抑郁癥中介導情緒和認知障礙的神經基礎，但研究結果差異很大。更為重要的是，總結這些發(fā)現(xiàn)的工作都無法可靠地定位到一組一致的解剖區(qū)域，從而產生不一致或無效的發(fā)現(xiàn)。特別值得注意的是，最近一項來自57項研究和99個單獨的神經成像實驗的1000多名患者的元分析數據表明，這些研究之間缺乏一致性，并強調了和以前的元分析缺乏一致性。

這些先前研究結果之間的異質性已被強調為神經影像學領域"可重復危機"的一個例子，并進一步促進了人們對神經影像學發(fā)現(xiàn)的神經生物學、臨床和轉化價值的關注，共同促進推動了"元研究"的新領域。鑒于解決一困境的重要性，大量的工作致力于確定造成這種缺乏可重復性的因素，如樣本量、取樣效應(沒有相似的患者組)、實驗靈活性(沒有相似的任務或學習)和分析靈活性(沒有相似的分析流程)。這類問題在UD等精神疾病的情況下可能會使研究間的異質性增強，這往往與個體差異有關。

使用激活概率估計法( Activation Likelihood Estimation，ALE )（簡而言之，就是在估計在某一任務狀態(tài)下，腦子內各個腦區(qū)共激活的概率估計）等方法的傳統(tǒng)meta分析為識別行為損害的局部神經解剖學相關因素提供了強有力的手段。其隱含的假設是，一個疾病可能被歸因為為一個或一組主要的神經解剖的異常，并限定于不同的大腦空間位置。然而，越來越顯而易見的是，神經相關疾病并不是孤立地發(fā)生作用，而是通過分布式的功能和結構腦神經回路相互連接。相應地，精神疾病癥狀的定位，包括在抑郁癥的背景下，越來越多地從主要關注單個腦區(qū)轉移到關注分布式腦網絡。這個基于網絡的框架得到了一些驗證的支持。最值得注意的是，位于同一腦網絡中不同位置的病灶可以引起類似的癥狀，包括嚴重抑郁癥。因此，這些病灶的連通性可以用來描述一個共同的腦網絡，該網絡與癥狀表達有關。相反，使用治療性深度腦刺激(DBS)或經顱磁刺激技術(TMS)成功調整這種疾病相關的腦神經回路，由此可以緩解癥狀。

目前的元分析范式旨在通過多個獨立的研究來識別與異常相關一致的皮層位點。然而，異常可能更廣泛地分布在腦網絡而非局灶性位點，從而激發(fā)了基于網絡的元分析方法(圖1a)。因此，基于神經環(huán)路的方法假設這些位點應該發(fā)生在相同的分布式腦網絡中。因此，在這樣的神經環(huán)路中，坐標的空間分散是可以預期的，并且很可能會在不同的研究中被放大。此外因為不同的研究設計和任務設計，也會導致研究結果的異質性。其他的差異可能來源于樣本量較小、患者個體差異、分析的靈活性、血流動力學信號的噪音和間接性以及研究操作的差異。

在這一方法學框架下，我們驗證了以往關于UD中情緒和認知加工異常的神經影像學研究中似乎不可重現(xiàn)的結論，可以從網絡的角度進行統(tǒng)一，并描述出穩(wěn)健的癥狀特異性功能失調腦網絡。關鍵的是，由這些坐標衍生的網絡再現(xiàn)了獨立衍生和有臨床意義的抑郁癥大腦神經環(huán)路。最后，我們在接受TMS治療的抑郁癥患者的獨立群體中研究了這些神經環(huán)路的臨床有效性。更具體地說，通過使用最先進的個性化方法，我們為每個個體設計了特定神經環(huán)路的最佳TMS目標，并證明了在接近其最佳目標的情況下偶然刺激的個體具有顯著更好的治療結果。這些發(fā)現(xiàn)提供了單獨的證據，表明抑郁癥及其解決與這些大腦神經回路密切相關。因此，我們首次表明，從連接組學的角度可以解釋20年來在嚴重抑郁癥中的神經解剖學高度異質性的發(fā)現(xiàn)，并且它們定位到高度魯棒和有臨床意義的分布式腦網絡。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的表達和改善與神經環(huán)路水平功能障礙有關的觀點提供了新的證據。

方法

坐標數據

我們使用了最近的ALE元分析的數據，該數據的研究體現(xiàn)出UD中基于任務的神經成像數據是不一致的。Meta分析中的每項研究均由監(jiān)督數據收集地點的機構研究倫理委員會批準。該數據集包括57項研究，共99個個體神經成像實驗，共1058名參與者。其中，34個研究測試了認知加工，65個研究測試了情緒加工。每個納入的實驗統(tǒng)計對比一個成人( > 18歲) UD組和一個健康個體對照組之間的神經激活。因此，根據本研究基于的元分析，當從事需要情緒或認知加工的任務時，大腦功能異常(即功能障礙)被定義為低激活或高激活。數據在蒙特利爾神經研究所空間進行處理。利用統(tǒng)計參數制圖軟件提供的tal2mni函數將Talairach坐標轉換到MNI空間。根據FSL MNI 152 2 mm腦模板，位于灰質以外的任何坐標，包括以x = 0為中心的中線坐標，由于潛在的部分容積效應而被排除。

規(guī)范的人類連接組數據及預處理

對100名參加HCP的健康成年人的靜息態(tài)功能MRI圖像進行分析。人口學特征：女性52人，男性48人，年齡(均數±標準差)：29 ± 4，種族分別為："美洲印第安人/阿拉斯加原住民" (n = 1)，"亞裔/夏威夷原住民/其他太平洋島民" (n = 5)，"黑人或非裔美國人" ( n = 15)，"不止一個" (n = 3)，"未知" (n = 3)，"白人" (n = 73)；其中，10個個體被標記為"西班牙裔/拉美裔"。在特定的Siemens Skyra 3T掃描儀中按照以下參數進行數據采集：梯度回波平面成像序列，720 ms重復時間，33.1 ms回波時間，52度翻轉角，208 × 180 mm視場，104 × 90矩陣，2.0 mm層厚，72層，2.0 mm各向同性體素，8個多頻帶因子和0.58 ms回波間隔。在本研究中，我們分析了掃描第一天連續(xù)采集的前兩次fMRI數據。兩次數據采集過程均包括14 min 33 s的(包括右向左、左向右的階段,各1 200卷)，睜眼狀態(tài)下放松注視暗背景(并呈現(xiàn)在一個黑暗的房間里)上的明亮目標物體。把這兩個每天14 min 33s的運行產生29分鐘的數據和每個掃描2400個數據點拼接起來。為了最小化時間不連續(xù)性，在拼接之前從每個時間序列中去除均值。兩個不同的相位編碼數據(右向左,左向右)的拼接保證了相位編碼在梯度方向上的任何潛在的(但可能微不足道)效應被相反的相位編碼抵消。值得注意的是，除(右向左,左向右)采集方向外，各次掃描參數完全相同，均在第55天進行。數據拼接提高了靜息態(tài)FC測量的可重復性，因為這些測量的重測信度隨著數據和掃描次數的增加而增加。

HCP根據HCP功能預處理流程對采集的圖像進行預處理，包括：(1)空間和梯度失真校正，(2)頭部運動校正，(3)強度歸一化，(4)回波平面成像幀的單樣條重采樣到2mm各向同性MNI空間，(5) HCP的FIX + ICA流程用于去除時間偽影。

除HCP最小預處理外，采用帶通時間濾波( BPTF ; 0.01 ~ 0.1 Hz)。對最小平滑數據再進行分析，以減少空間信息的丟失和灰白質邊界的虛假偏移。

連通性和腦網絡的計算

計算全腦FC的每個坐標，如圖1b所示。球形“種子”(4 mm半徑)以每個指定坐標為中心。然后通過將該球體的平均時間序列與包含灰質模板(FSL MNI 152 2 mm腦模板)的每個體素的時間序列相關聯(lián)來計算全腦FC圖。對給定條件下所有坐標的FC圖進行體素求和，并除以組成坐標的總數，生成細分的FC圖。對100個個體重復該過程，得到的FC圖取平均值，為每個條件生成單一的標準FC圖。由于意在代表一個規(guī)范性的圖譜，根據上面報告的HCP人口統(tǒng)計學，性別、年齡或種族的潛在影響沒有被考慮。

接下來，對每個條件(例如"情緒障礙")的平均FC圖進行統(tǒng)計檢驗(圖1c)。除了FC圖是由隨機生成的(而不是真實的)坐標導出外，這個過程模仿了上面的描述。來自HCP的100個個體的相同樣本都計算其FC圖。對于給定的條件，在觀測(真實)和隨機生成(空) FC圖中，貢獻坐標( n個坐標)的數量也相同。每個條件重復1000次，生成1000組平均的FC圖，每個FC圖來自n個坐標。我們使用這種經驗零分布來檢驗觀測坐標被約束到特定功能網絡的備擇假設。為此，從觀察到的FC圖中減去1000個空樣本的均值，并除以1，000個空樣本的標準差，計算z-score圖。這是為每個灰質體素和條件獨立進行的，為每個條件產生一個z-score圖。這些z - score的細分腦網絡圖被稱為腦圖。更簡單地說，這些腦圖代表了UD中與特定任務域(情緒或認知)相關的功能失調腦區(qū)的連通性，每個體素值對應于偏離偶然(由零分布定義)的程度。

大腦圖譜之間的關系

為了更好地理解捕獲情緒和認知加工異常的網絡，我們使用相同的方法生成了僅來自組成子任務(例如,積極情感和消極情感)的腦圖，并與UD中異常低或過度活動的部位有關。對于情緒方面，這些任務是指測試(1)積極情緒(例如, fMRI對觀看或加工"快樂"或積極情緒刺激的反應)，(2)負面情緒(例如,觀看或加工"悲傷"或負面情緒刺激的fMRI反應)，( 3 )不明確的情緒(也就是說,當沒有明確指定為積極或消極情感時)。積極情感、消極情感和不明確情感的命名來源于原始的Meta分析。在每個類別中存在UD >健康對照和健康對照> UD的對比。對于認知領域，"子任務"源于(1)任務>控制，(2)任務>基線，(3)任務難度。我們預期，由于低坐標數量的FC圖和統(tǒng)計檢驗可能不會產生可靠和穩(wěn)健的結果。因此，將每個條件下20個坐標作為可靠地進行該分析的最小數據點數。認知方面的后兩個任務類別不符合這一最低標準，即：(1)認知任務，其中坐標來自任務>基線的比較：HC > UD n = 4，UD > HC n = 26，因此被排除為匹配條件；(2)考察"任務難度"的認知任務：n = 3 (注意這個類別是基于"組差異" ,沒有指定HC與UD的對比)。然后，我們使用斯皮爾曼相關性計算這些網絡之間的空間相關性。

計算每個雙邊腦圖×腦圖相關性的統(tǒng)計顯著性，以α值0.001，即Bonferroni校正多重比較(組成10 × 10鄰接矩陣的上三角的45個比較與情緒和認知功能障礙網絡和8個子網絡)，得到校正alpha值為0.001 / 45 = 0.00002。統(tǒng)計顯著性的檢驗也采用了一種改進的方法，我們首先生成一個R值的零分布，以反映感興趣的腦圖譜實現(xiàn)給定空間相關性的概率。從一個觀察到的腦圖(BM1)開始，生成1000個零條件腦圖(BM1-Null-1∶1 000)，每個腦圖來自相同數量的坐標，但使用隨機生成的而不是觀察到的坐標。接下來，計算這些空腦圖(BM1-Null-1∶1 000)和BM2之間的空間相關性，生成1000個空間相關系數的分布。BM1和BM2之間空間相關性的P值被估計為這1000個相關系數超過或等于BM1和BM2之間觀測到的相關性的比例。alpha取值為0.001。該過程為每個腦圖生成唯一的時間相關值的零分布，導致P值的非對稱矩陣，而兩個腦圖之間的空間相關性保持不變。因此，alpha值為Bonferroni校正后的(0.001 / 90 = 0.00001 ; 90個比較產生于一個10 × 10的鄰接矩陣10的鄰接矩陣)。

結果的一致性以及與以往UD的網絡模型的比較：

我們還研究了這里所刻畫的任何抑郁神經回路與以往的抑郁網絡模型之間的關系。腦圖譜之間的空間相似性采用斯皮爾曼相關性計算。計算了代表異常情緒和認知回路的腦圖與以下腦圖之間的空間相關性：

(1)與抑郁癥TMS治療結果密切相關的SGC全腦FC圖；

(2)代表導致先前健康個體抑郁的病灶的FC的抑郁回路圖；

(3)最近描述的聯(lián)合抑郁回路，包括導致抑郁的病灶部位的FC以及用于治療抑郁癥的TMS皮質和DBS皮質下靶點的FC和療效。改善抑郁的TMS位點被理解為與改善抑郁的DBS位點或與降低抑郁風險相關的病變位點負相關。在此基礎上，將病灶源性和會聚性抑郁神經環(huán)路分別倒置(map乘以- 1)進行空間相關性評估。該方法與相關研究中的做法一致。

這些神經環(huán)路之間的空間相關性和產生的P值計算如下。弱連接對神經環(huán)路貢獻的確定性較低，可能代表噪聲。因此，在以絕對z值3 (|z| > 3)為閾值的全腦圖上進行相關性分析。z-score低于該閾值的體素不作為數據點納入相關性。由于在z = 3處的閾值為每個腦圖提供了略有不同的體素數，因此在每個腦圖中保留了最重要的體素(絕對z值)的相同體素數(2473)，對應于大約1.5 %的體素。為保證相關性不受跨閾值腦圖相交體素個數的影響，構建了非對稱的網絡間相關矩陣。這涉及到僅對的第一個腦圖進行閾值化處理，而對第二個腦圖進行無閾值化處理。這個過程是最優(yōu)的，因為它確保了來自第一個腦圖的所有閾值體素在第二個腦圖中可用于相關性計算，而不是僅僅部分重疊，這將引入可用于評估相關性的數據的變化。該過程在相關矩陣中的每一行腦圖中重復，給定行中的腦圖總是閾值化的，而列中的腦圖是無閾值化的。為了進行比較，還使用非閾值腦圖計算了相關性。

相關性的顯著性首先根據P值為0.001進行檢驗。為了計算P值，我們使用上面描述的統(tǒng)計過程來計算先前導出的相關性偶然出現(xiàn)的概率。簡而言之，在原假設下，一對腦圖中的第一個腦圖與先前計算的隨機坐標中的1000個FC圖相關，以生成1000個相關系數的分布。然后將觀察到的相關系數與這個經驗零分布進行比較，生成一個P值。考慮到這個統(tǒng)計過程生成了一個非對稱的5 × 5鄰接矩陣，alpha值為Bonferroni校正后的( 0.001 / 20 = 0.00005)。對于完整性，當僅將異常的情緒和認知圖以絕對z - score≥3 (Bonferroni校正后的alpha值為0.001 / 10 = 0.0001 ,產生于5 × 5鄰接矩陣的上三角)為閾值時，也計算了相關性。此外，我們使用一系列閾值進行補充分析，在進行相關和統(tǒng)計分析之前，保留每個圖的前1.5、5、10、15、30、50、75或100 %體素。

臨床關系

作為一項臨床研究的一部分，在先前接受rfMRI的26名(女11名,男15名,年齡44 ± 14歲,種族資料未知)抑郁癥患者的群體中，研究了這項工作得出的神經環(huán)路圖與臨床結果之間的關系。治療包括每天3周的(5天周- 1 , M-F) 10 Hz TMS，使用基于頭皮的啟發(fā)式( 3光束法)靶向左側DLPFC。每個個體記錄臨床應用刺激部位，并映射到蒙特利爾神經病學研究所坐標。臨床應用的皮層坐標定義為臨床應用TMS時最接近頭皮位置的皮層坐標。

對每個個體的13-20分鐘的rfMRI數據應用個體化方法學得出神經環(huán)路特異性的個體化最佳TMS靶點。該方法是針對情緒功能障礙網絡實現(xiàn)的，而不是針對左側DLPFC空間覆蓋較差的認知網絡。為了計算個性化坐標，我們使用了最近的種子圖的方法和基于聚類的方法。種子圖方法類似于從一個二值化的網絡或ROI中計算時間序列，只是神經環(huán)路圖中的每個體素都有一個加權值而不是二值，如圖1所示。因此，每個個體的神經環(huán)路特異性時間序列由其4D rfMRI數據乘以z-scored腦圖計算得到；時間序列由每一幀的和得到。根據之前的工作，左側DLPFC被掩蓋以避免潛在的偏移該區(qū)域的坐標目標。接下來，計算神經環(huán)路時間序列與DLPFC中每個體素之間的FC，以生成跨越DLPFC空間范圍的個性化FC圖。隨后，應用基于聚類的方法確定"最佳" DLPFC靶位點。基于情感圖和SGC - FC圖的高度相似性，我們將最優(yōu)的DLPFC靶位點確定為FC最負相關。在DLPFC體素中識別出與該神經環(huán)路連接最反相關的連續(xù)簇。將最大的此類團簇的重心定義為目標坐標?；谖覀冎暗墓ぷ鳎谇?/span>2.5%最負相關的DLPFC體素中圈定了簇。基于標準的體素鄰域在閾上體素之間定義簇。

采用歐氏距離衡量臨床應用和個性化目標之間的接近程度，并與首次治療后3周Montgomery–Asberg抑郁量表評分改善的百分比進行相關性分析，見圖5。為了確保臨床結果與神經環(huán)路導出的個性化目標距離之間的關系是穩(wěn)健的，并且不受參數調整的驅動，生成了一個聚類閾值。為此，除了聚類閾值在0.5 ~ 50 %之間變化外，個性化目標的識別方式與上述相同。這意味著在將DLPFC中的體素按照與情緒功能障礙網絡的負相關性FC的順序進行排序后，在聚類之前只保留了大部分負性體素的前0.5 ~ 50 %。較低的聚類閾值是計算個性化神經環(huán)路特定TMS目標的最佳選擇，而較高的閾值會導致較大的聚類和非特異性目標坐標向DLPFC中心偏移。這一分析首先是為了確保在2.5%的聚類閾值下，上述主要分析中觀察到的任何關系都不是無效的，其次是為了評估這種關系是否依賴于與人和神經環(huán)路高度特異性的目標坐標，或者它們是否可以被較高的聚類閾值下的較低的人和神經環(huán)路特異性的DLPFC目標所取代。

為了確定個性化坐標是否可以被更容易實現(xiàn)的靶點所取代，我們計算了臨床應用的和兩個潛在的組級靶點之間的接近關系。后者來源于情感網絡種子圖，即(1)將聚類方法應用于情感網絡種子圖得到的"最優(yōu)"組目標和(2)最優(yōu)個性化刺激坐標的空間組平均，每個空間組平均使用前面提到的2.5 %的先驗聚類閾值計算。在確定最佳坐標或距離與治療反應的關系時，沒有考慮性別和年齡等協(xié)變量。

網絡-網絡空間相關性的顯著性是根據零分布確定的，對于零數據分布的正態(tài)性沒有任何假設和要求。對于距離與TMS臨床結局的相關性，我們通過Kolomogorov-Smirnoff(KS)檢驗和Jarque-Bera (J-B)檢驗對數據分布進行正態(tài)性檢驗，確認參數檢驗是合適的，所有數據點均有標示。臨床數據(KS檢驗: P = 0.57 ; J - B檢驗: P = 0.41)和距離數據(KS檢驗: P = 0.37 , J - B檢驗: P = 0.29)均呈正態(tài)分布。

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結論

UD中穩(wěn)健的異常分布腦網絡

與傳統(tǒng)基于坐標的UD神經影像學研究沒有一致的結論相反，我們的基于網絡的分析框架顯示(圖1a)，以前研究的坐標描繪了在情緒和認知任務中與大腦功能異常(功能障礙)相關的穩(wěn)健的分布式腦網絡(圖2)。

雖然情緒回路和認知回路之間存在顯著的空間相關性，但相關系數較小(r = 0.1 , P < 0.00)，表明每個回路的皮層結構相對不同。表征UD情緒加工異常的神經環(huán)路主要：包括膝下扣帶回(SGC ;布羅德曼區(qū)(BA) 25)、膝前前扣帶回(pg ACC)、左側背外側前額葉(BA 9、46)、扣帶回(BA 11 , 23)和額上回覆蓋前SMA和BA ( 8、9、32 )。值得注意的是，左側背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)發(fā)生了偏側優(yōu)勢，盡管該網絡的坐標沒有整體偏側優(yōu)勢。相反，UD中與認知加工異常相關的神經環(huán)路包括扣帶回，背側ACC (dACC)、腦島、內側前額葉皮質(BA10)、楔前葉、海馬、穹窿和右側DLPFC (圖2)。

圖2 代表UD中情緒和認知加工異常的腦網絡。a，與情緒功能障礙相關的神經環(huán)路包括DLPFC、SGC和前扣帶回等區(qū)域。b，與UD認知加工異常相關的神經環(huán)路包括DLPFC和從mPFC向后延伸的區(qū)域包括dACC、扣帶回、楔前葉、腦島和海馬。一個以前在抑郁癥中被發(fā)現(xiàn)存在過度連接的區(qū)域，稱為背側nexus，被認為是功能失調的認知回路。

與子網絡的關系

接下來，我們試圖分析導致情緒和認知回路神經異常的不同特征。為此，計算了這兩個神經回路之間的重疊程度，以及在認知加工或負性和正性情緒過程中專門代表低/超激活的單獨子回路，并顯示為一個相關網絡(圖3)。該分析表明，情緒神經環(huán)路捕獲了UD中正性和負性情緒加工的神經異常，但最突出地反映了UD在負性情緒加工中的過度激活，以及在負性和正性情緒加工中的低激活。它與重性抑郁障礙(MDD)在積極情緒或認知加工過程中的多動加工呈弱負相關。有趣的是，除了負性情緒和正性情緒中的高活性位點之間存在微弱的負相關外，負性情緒和正性情緒異常相關網絡之間的空間相關性很小。認知網絡捕獲了UD認知加工過程中與高、低活動相關的異常，但與UD異常高、低活動相關的神經環(huán)路之間沒有顯著的空間關系。

圖3 不同腦網絡圖之間的關系。

相關網絡體現(xiàn)了在這些認知和情緒任務中，情緒和認知回路和子回路之間的關系，這些回路和子回路是由積極和消極情緒加工異常引起的。正的空間相關性用紅色陰影中的連邊表示，負相關性用藍色陰影表示；增加關聯(lián)強度表現(xiàn)為增加邊的粗細程度。節(jié)點大小表示節(jié)點度(即不同神經環(huán)路之間顯著相關的個數)。值得注意的是，UD中與情緒功能異常相關的神經環(huán)路與負性情緒的聯(lián)系最為緊密，負性和正性情緒中與功能異常位點相關的神經環(huán)路聯(lián)系較少。腦圖像被單獨閾值化。為了輔助表示，弱連邊被省略( R < |0.2|)。

我們發(fā)現(xiàn)情緒神經環(huán)路在很大程度上再現(xiàn)了臨床上有意義的抑郁神經環(huán)路模型，包括(1) SGC FC圖譜（rho = 0.73 , P = 0.00），(2)病灶衍生的抑郁神經環(huán)路(rho = 0.47 , P = 0.00)，(3)匯聚型抑郁神經環(huán)路(rho = 0.47 , P = 0.00 ;圖4 )。認知腦神經環(huán)路與SGC FC圖譜(rho = 0.37 , P = 0.00)、病灶源性抑郁神經環(huán)路(rho = 0.06 , P = 0.00)和匯聚性抑郁神經環(huán)路(rho = 0.23 , P = 0.00)之間存在顯著但較弱的相關性。

圖4 與以往抑郁的網絡模型的異同比較。

從目前的數據和基于連通性的框架中得到的腦圖再現(xiàn)了從獨立的數據集和方法中得到的抑郁回路。連邊顏色和粗細程度都表示空間相似性，由皮爾森相關計算得到。捕獲情緒神經環(huán)路功能障礙的腦網絡與病灶衍生的抑郁網絡、SGC FC圖和匯聚性抑郁神經環(huán)路具有高度統(tǒng)計學顯著的相關性。對于捕獲認知回路功能障礙的腦網絡，與其他網絡的關聯(lián)較弱，但仍然顯著。

在相關性和統(tǒng)計分析之前，我們使用廣泛的閾值范圍對神經環(huán)路之間的關系進行了補充分析，其中每個圖的前1.5、5、10、15、30、50、75或100 %的體素被保留。總的來說，研究結果表明，在更嚴格的閾值下，這些神經環(huán)路之間的相關系數較高，這表明在一個更有空間特異性的神經環(huán)路中，有更強的收斂性，并且閾值化的優(yōu)勢排除了相關性較低和弱相關的體素，這些體素似乎會產生噪音。

使用個性化TMS靶點測試臨床有效性

在一個獨立的抑郁癥患者數據集中，我們研究了偶然接受刺激到與情緒功能障礙回路更緊密相關的左側DLPFC靶點的個體是否具有更好的TMS臨床結果(圖5)。我們將這種分析限制在情緒功能障礙回路，因為認知功能障礙回路嚴重偏側化到右側DLPFC。該患者群體( n = 26)在接受TMS治療前進行了磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，其臨床結果和刺激坐標已知。我們用最近提出的計算方法，基于帶有情感功能障礙神經環(huán)路的FC計算個性化目標坐標。

圖5 TMS神經環(huán)路靶向性與臨床反應的關系。

a，個性化神經環(huán)路特定TMS目標的計算。對于連續(xù)的z-scored神經環(huán)路圖，計算了神經環(huán)路特定的時間序列。這種方法類似于從一個二值化的網絡或ROI中計算時間序列，只不過神經環(huán)路圖是連續(xù)加權而不是二值化的。每個體素由其對網絡貢獻的概率(或程度)加權，由其體素特定的分數表示，也使時間序列的計算受到正相關和負相關體素的影響。該方法還避免了任意的二值化閾值。該方法也類似于從連續(xù)加權的種子圖中計算時間序列，只是目的不是提高信噪比，而是生成神經環(huán)路級的時間序列。接下來計算神經環(huán)路衍生的時間序列與DLPFC中每個體素之間的FC。最后，使用基于聚類的方法來識別神經環(huán)路特異性的個性化DLPFC靶點。

b ，假設與臨床反應有關。我們預期臨床應用的和個性化的神經環(huán)路特異性靶點之間更接近將導致治療反應的改善。這是一個動畫范例，但是DLPFC圖譜(i)和(ii)源于樣本中的個體，它們在距離-效果圖上的相對位置被準確地表示出來。

關鍵的是，我們發(fā)現(xiàn)TMS的治療結果取決于該神經環(huán)路在個體特異性基礎上的靶向效果：神經環(huán)路衍生的個性化目標和臨床應用坐標之間的更接近與更好的TMS臨床結果(R = -0.41 , P = 0.018 ,圖6a)相關。此外，這種與更好的臨床結果的關系保持高度穩(wěn)健性，并且不受參數調整的驅動。這在特征簇閾值曲線(圖6b)中得到了說明，它表明在較低的簇閾值下，與較好的臨床結果的關系保持高度的魯棒性，這些閾值是計算個性化神經環(huán)路特異性TMS目標的最佳閾值，而在較高的閾值下惡化，導致更大的簇和非特異性目標坐標向DLPFC的中心偏移。

圖6 神經環(huán)路特異性靶向的有效性預示著TMS臨床成功。

a，對左側DLPFC進行TMS治療的26名抑郁癥患者群體中，實際TMS靶點與神經環(huán)路特異性TMS靶點之間的距離越近，臨床結果越好(R = -0.41 ; P = 0.02 ; Pearson相關性;單邊先驗假設下,距離越近,臨床效果越好;聚類閾值2.5 %)。坐標優(yōu)化的目標是UD中的異常情緒神經環(huán)路，而不是認知網絡，認知網絡在左側DLPFC沒有統(tǒng)計學意義的位點。每個數據點代表一個個體；陰影部分表示95 %置信區(qū)間；實線為趨勢線。

b，該聚類閾值曲線表明該關系對識別個性化目標的低閾值而不是識別通用目標的高閾值具有高度的魯棒性和特異性。這通過改變一個稱為"聚類閾值"的關鍵參數來表示。這些值來自于先驗假設下的單邊皮爾遜相關性(未經校正)，即更接近與更好的臨床結果相關。

此外，我們還研究了個體特異性的、基于神經環(huán)路的坐標是否可以被單個組水平的統(tǒng)一坐標所取代，這將更容易在臨床上實施。然而，與我們之前的工作一致，我們也發(fā)現(xiàn)當個體特異性坐標被群體水平的統(tǒng)一坐標替代時，即(1)將聚類方法應用于情感網絡種子圖(R = 0.15 , P = 0.77)或(2)最優(yōu)個性化刺激的空間組均值坐標(R = 0.12 , P = 0.72)，得到"最優(yōu)"組目標。

討論

目前的研究結果表明，在使用連接組學方法框架進行分析時，與UD中的情緒和認知加工異常有關的幾十年的研究，在神經解剖空間焦點方面沒有明顯的一致性，揭示了高度不同的、生物學上可能的異常大腦回路。值得注意的是，使用該方法學框架得出的抑郁回路再現(xiàn)了來自一系列獨立的臨床數據集、治療模式和方法的具有臨床意義的抑郁網絡。為了進一步證實我們的發(fā)現(xiàn)，我們在一個獨立的神經影像學和臨床數據集中展示了以前接受TMS治療抑郁癥的群體，治療結果取決于與情緒功能障礙有關的神經環(huán)路在個人特異性的基礎上的有效性。為此，我們采用最先進的方法，使"最佳"個性化腦刺激目標能夠以毫米精度計算?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的表達和改善與神經環(huán)路水平功能障礙有關的觀點提供了新的支持。該方法學框架有助于解決對UD中神經成像結果可重復性的擔憂。

神經影像學領域的可重復性差引起了廣泛關注，包括但不限于UD。在UD的情緒和認知任務背景下，旨在識別神經生物學異常的空間收斂的meta分析發(fā)現(xiàn)了發(fā)散或無效的發(fā)現(xiàn)，表明個別研究的先前結論要么是無效的，要么是不可推廣的。我們的工作表明，當這些發(fā)現(xiàn)從神經網絡而不是腦區(qū)的角度重新構建時，發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計上高度魯棒的大腦回路(圖2)。這種分布式網絡中的功能障礙可能導致癥狀或行為表現(xiàn)，這對旨在定位特定功能失調的神經解剖灶的meta分析提出了挑戰(zhàn)。這代表了對該領域的重大貢獻，因為以前的元分析未能在兩個領域中發(fā)現(xiàn)可靠的UD異常。這種基于神經回路的框架克服了研究之間的異質性發(fā)現(xiàn)所帶來的挑戰(zhàn)，這些發(fā)現(xiàn)可能來自于先前所指出的一系列因素，包括使用新任務和研究設計的動機。這一觀點強調了分布式腦回路在介導行為功能中的重要性。

從本工作中捕獲UD中情感和認知神經功能障礙的環(huán)路，定量和定性地再現(xiàn)了具有臨床意義的抑郁癥網絡(圖4)。首先，與情緒功能障礙相關的腦回路與最近描述的病灶衍生的抑郁網絡有顯著關系。在后一項研究中，作者證明，盡管與抑郁癥相關的病灶位置存在空間異質性，但這些位點對應到一個共同的腦連接環(huán)路。此外，本工作中導出的情緒功能障礙神經回路與SGC FC圖顯示出高度顯著的關系，該圖在治療抑郁癥方面顯示出了強大的臨床相關性。更具體地說，SGC功能連接圖與TMS響應可靠相關，即TMS的治療結果與刺激靶點與該神經環(huán)路的連接有關。我們的神經環(huán)路圖也與最近提出的收斂型抑郁癥環(huán)路非常相似，它捕獲了與抑郁癥相關的病變部位的連通性，以及TMS和DBS靶點的連通性和有效性(圖4)。有趣的是，與認知功能障礙腦神經環(huán)路圖相比，情緒障礙腦回路圖與這些神經環(huán)路的聯(lián)系要強得多。有一系列有趣的可能性可以解釋這種更強的關系，盡管每個都是推測性的。

這里推導出的神經環(huán)路所包含的腦區(qū)讓人想起了之前神經成像和組織學研究中所包含的腦區(qū)，值得再次強調的是，這些腦區(qū)并不能被預先設計用于識別空間收斂的元分析所捕獲。情感障礙神經環(huán)路包括最突出的先天和SGC、DLPFC、腦島和pre - SMA。SGC在抑郁癥的負性情緒和治療反應中頻繁出現(xiàn)，是難治性抑郁癥最常見的DBS靶點29。DLPFC的功能障礙被認為與負性情緒的自上而下調節(jié)受損有關。DLPFC內大部分區(qū)域的空間分布與DLPFC腦刺激靶點與SGC22的FC定義的抗抑郁反應相關的模式非常相似(圖4)。內側前額葉皮層 medial prefrontal cortex，mPFC )被認為參與情感狀態(tài)的監(jiān)測和調節(jié)，也提供了背外側前額葉和皮層下區(qū)域之間的聯(lián)系。pre-SMA與外側前額葉皮質相連，但與運動皮層無關，與情緒評估和表達相關。腦島同時參與情緒和認知加工，腦島的功能和結構改變在抑郁癥中經常被觀察到，并且與疾病的嚴重程度和持續(xù)時間有關。這些區(qū)域共同提供了一個高度合理的神經環(huán)路，其中功能受損可能導致情緒功能障礙。與UD認知異常相關的神經環(huán)路主要包括海馬、dACC、DLPFC、腦島和扣帶回，從BA10向后延伸至楔前葉和穹窿。這些區(qū)域同樣為UD中受損的認知加工提供了一個高度可信的神經環(huán)路。有趣的是，在靜息態(tài)功能磁共振成像( rfMRI )中，該神經環(huán)路包含一個背內側PFC區(qū)域，以前稱為背側nexus34 (圖2)，以描述其在抑郁癥中跨認知、情感和默認模式網絡的連通性增加。抑郁癥中明顯的跨網絡的這個位點為選擇背內側前額葉皮層作為TMS的替代靶點提供了理論基礎，并被證明是成功的。

這些涉及情緒和認知功能障礙回路的位點也共同捕獲了Mayberg和同事在抑郁癥神經生物學功能障礙早期網絡模型中描述的那些位點，這些位點整合了與抑郁癥情緒、認知和植物-軀體功能障礙相關的位點。令人好奇的是，認知功能障礙圖譜的皮層下成分也為情緒加工的解剖學基礎提供了與1937年提出的連邊系統(tǒng)神經環(huán)路相匹配。連邊系統(tǒng)神經環(huán)路在動物和人類患者中獲得了廣泛的解剖、病變和刺激研究的實驗支持，該回路中的位點在抑郁癥的早期治療中被精神外科的病灶所靶向。這些神經環(huán)路的神經解剖學組成進一步得到了組織學研究的證實，這些研究涉及死后腦組織中這些腦區(qū)細胞水平的微觀變化。

有趣的是，DLPFC中與認知和情緒回路聯(lián)系最緊密的位點在空間上是互補的，且重疊較少(圖2)。另一個興趣點是情緒功能障礙網絡中DLPFC的左側優(yōu)勢化。有趣的是，在情緒功能障礙回路的組成坐標方面，沒有偏向左側大腦。盡管如此，這里觀察到的左側DLPFC偏側化與Padmanabhan及其同事在基于病灶的抑郁癥網絡中獨立觀察到的結果相當。值得注意的是，傳統(tǒng)上將TMS傳遞到左側DLPFC是基于興奮性刺激可以使該腦區(qū)的低活動正?；?，盡管這種特定的操作方式自首次提出以來已經得到了越來越多的實驗支持。奇怪的是，UD中與認知異常相關的神經環(huán)路對右側DLPFC表現(xiàn)出強烈的偏側化優(yōu)勢。

如前所述，UD中與認知和情緒功能障礙相關的神經環(huán)路顯示出重疊很少的空間關系，表明它們是相對獨立和有特異性的(圖2)。這些回路是否可能是跨診斷的，并與其他精神疾病的情緒和認知功能障礙有關，這將是特別令人感興趣的，因為以前的工作表明，精神疾病中經常存在共同的遺傳和網絡異常。這些回路之間的區(qū)別與情緒和認知癥狀在治療后以不同的速度解決的結果一致，殘留的認知功能障礙在緩解期很常見。同樣值得注意的是，介導負性和正性情緒(圖3)的回路之間的關系非常少。這些回路之間的明顯區(qū)別為最近的一項研究結論提供了潛在的實驗支持，即抑郁癥患者可能需要根據他們的個人癥狀特征對與減少積極或過度負性情緒有關的不同回路進行不同的調整。

雖然一些分析已經暗示了一個單一的整體抑郁網絡，但這些發(fā)現(xiàn)應該根據研究目的和現(xiàn)有臨床和神經影像學數據來解釋。例如，使用基于ICA的網絡定義方法，一項研究得出結論，任何精神疾病都不能由單一的異常腦網絡來定義，也沒有任何功能失調的腦網絡是特定精神疾病所特有的。另有研究提出存在介導煩躁、快感缺失、反芻和認知癥狀的單獨神經環(huán)路，或存在介導煩躁和焦慮癥狀的單獨神經環(huán)路。總之，本研究為探索UD中靶向結構域和神經環(huán)路特異性異常的治療效果提供了新的證據基礎。

我們的最終分析表明，在一個獨立的數據集中，由先前接受TMS治療的抑郁癥患者組成的群體中，治療結果取決于情緒回路的有效程度(圖6)。由于認知功能障礙回路向右側DLPFC強烈偏側化，因此對情緒功能障礙回路進行分析。為此，我們采用最先進的方法，使最優(yōu)的個性化腦刺激目標能夠以毫米精度計算。我們將情緒功能障礙回路作為一個加權種子應用于個體的靜息態(tài)MRI數據的每張圖像，首先計算該神經環(huán)路的時間序列，然后計算其在DLPFC的空間范圍內的連通性。然后，我們能夠確定用于靶向該神經環(huán)路的個體特異性最佳DLPFC刺激位點。該分析證明偶然接受TMS的個體更接近他們的最佳目標，有顯著的更好的治療反應。這一分析提供了證據，表明抑郁癥狀的改善與如何成功地從本工作中獲得的功能失調的情緒網絡相關，提供了一個獨立的臨床有效性證明。值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)并不旨在將神經環(huán)路取代SGC FC環(huán)路用于個性化TMS靶位點的計算。目前的關系，雖然統(tǒng)計顯著(R = -0.41)但比我們以前觀察到的使用SGC FC環(huán)路(R = -0.6)識別的個性化目標的關系要弱。相反，目前的發(fā)現(xiàn)被解釋為證明了該神經環(huán)路成功靶向的程度與臨床抑郁癥結果之間的真正臨床關系，而SGC FC環(huán)路仍然是前瞻性臨床靶向的最佳選擇。有趣的是，目前的目標更多地與最近提出的與焦慮癥狀相關的后驗目標一致，而我們正在進行的研究表明，對于每個個體來說，可能不存在一個單一的最佳DLPFC目標。與我們先前的工作一致，這些數據也表明這種關系只在計算基于個體特定神經環(huán)路的坐標時成立，而當用群體水平的坐標代替時沒有顯著的關系。

值得注意的是，這種利用神經環(huán)路衍生靶點的關系提供了新的和獨立的依據，即TMS的結果是通過靶向功能失調的大腦神經環(huán)路而不是個別腦區(qū)來介導的。這可能表明，雖然SGC種子圖方法之前主要是為了提高SGC區(qū)域的信噪比，但也可能更廣泛的網絡實際上是合適的目標。

本工作存在一些潛在的局限性。首先，這里所包含的坐標僅來自使用全腦的研究，而不是基于感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的分析。這種方法遵循得到最佳效果的原則，旨在避免選擇性和可能有偏差的分析，從而夸大特定腦區(qū)及其連接的作用。

其次，當目標是揭示導致患者群體中異常行為的神經環(huán)路時，使用規(guī)范的連接組數據可能存在一些不足。然而，腦連接組項目(HCP)提供了一個大的、開放的、非常高質量的數據源，對于UD來說，目前還不存在這樣的數據源。在此背景下使用規(guī)范性數據的先例有很多，并且先前的工作表明使用規(guī)范性或患者神經影像學數據對這一過程的影響相對較小。此外，本工作的目的不是確定FC強度的變化，而是描述UD中出現(xiàn)功能失調的相互關聯(lián)的腦區(qū)或神經環(huán)路。我們在一個病人樣本中驗證了關鍵發(fā)現(xiàn)，并進一步證明了與獨立工作和臨床中患者的抑郁神經回路密切相關。

第三，與靜息態(tài)相比，任務態(tài)下的腦連接可能存在差異。因此，靜息態(tài)數據只提供組成坐標所屬神經環(huán)路的最佳估計。幸運的是，先前的工作表明，任務衍生的共激活網絡與靜息態(tài)網絡驚人地相似，雖然FC的變化可能發(fā)生在任務執(zhí)行過程中，但它們相對較小。因此，用術語"內在連接網絡" 來表示靜息態(tài)功能連接可以表征存在于許多(或全部)腦狀態(tài)之間的"內在"功能網絡結構，類似于結構連接。

第四，對于腦網絡由什么構成，可以有不同的觀點?；诒竟ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)的多種結論，我們認為目前的發(fā)現(xiàn)可能代表了與UD中情緒和認知功能障礙有關的多突觸的神經環(huán)路。這在一定程度上是因為這些回路涵蓋三個獨立衍生的抑郁回路，它們與臨床嚴重程度(基于病變)和治療反應(TMS、DBS)有關(圖4)。此外，在獨立的患者數據中進行的回顧性分析顯示，TMS后抑郁的緩解與情緒功能障礙回路的成功靶向和個人特異性顯著相關(圖6)。這些發(fā)現(xiàn)的解釋與以前的工作一致，證明可以根據大腦激活或靜息狀態(tài)FC來描述可比較的多突觸的腦網絡，并且與使用相關方法的文獻一致。

總之，本文目前的研究結果提供了全面的依據，使以前看來非一致性的神經影像學發(fā)現(xiàn)可以從連接組學角度重新解釋，以揭示抑郁癥中生物學上合理和臨床上有意義的功能失調的大腦神經回路。這些網絡從一系列獨立的臨床數據集、治療模式和方法學中概括了獨立衍生的抑郁癥神經環(huán)路模型，并在獨立數據集中顯示出與抑郁癥治療結果的穩(wěn)健關系。這些發(fā)現(xiàn)共同支持了抑郁的表達和改善與分布式神經環(huán)路水平的功能障礙有關的觀點。這項工作還提供了一個新的方法學框架，可能有助于解決UD和更廣泛的神經成像結果的可重復性問題。

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