Molecular Psychiatry：22q11.2缺失綜合征中白質微結構改變的多中心DTI研究

染色體22q11缺失是最常見的微小缺失綜合征。發(fā)病率為1/2000至1/4000。它可引起一系列的臨床障礙。最新的研究表明，患者有精神行為異常者高達60％。從目前已有的研究來看，該疾病的表型異質性高，引起的臨床癥狀極為復雜。

在以往的單中心研究中，關于22q11DS的dMRI研究已經(jīng)報道其存在白質微結構改變。但由于小樣本和方法的不同致使結果存在異質性。以往的研究結果雖然都指出了22q11DS患者的白質微結構存在異常，但在具體部位和損傷程度上都難以達成結果的一致。因此，亟需大樣本、多中心研究來提高該研究的跨中心可重復性以及結果的可信性。針對該問題，來自南加州大學凱克醫(yī)學院的研究者使用了迄今為止最大的22q11DS研究樣本進行了規(guī)范性的白質微結構研究，研究結果發(fā)表在Molecular Psychiatry雜志上。

該研究中，共包括了334名22q11.2缺失攜帶者和260名年齡和性別匹配的健康對照者；年齡范圍6-52歲，這是迄今為止，在22q11DS患者研究中，由dMRI對白質微結構測量的一項最大的研究。

使用由ENIGMA-DTI工作組開發(fā)的處理方案，發(fā)現(xiàn)22q11DS中的平均、軸向和徑向擴散率存在廣泛降低，皮層-皮質和皮質-丘腦纖維最明顯：放射冠、胼胝體、上縱束、丘腦后輻射以及矢狀層（Cohen's d：0.9-1.3）。只有內(nèi)囊后肢，其軸向擴散系數(shù)較高。22q11DS患者胼胝體和投射纖維平均FA比對照組高，但主要區(qū)域FA值比對照組低。22q11DS中的精神障礙與多腦區(qū)的擴散率顯著降低有關?？傮w來講，這些發(fā)現(xiàn)表明22q11.2缺失對白質微結構有很大的影響，尤其是在主要的皮層-皮質連接中。結合動物模型的發(fā)現(xiàn)，這種異常模式可能反映了外皮質層投射神經(jīng)元神經(jīng)發(fā)生的中斷。

前言

22q11.2缺失綜合征（22q11DS：也稱為腭心面綜合征或迪喬治綜合征）由22號染色體長臂1.5-3巨堿基微缺失造成，是一種常見的染色體微缺失癥狀，在新生兒中的患病率為1/3000~4000。22q11DS與一系列的異常特征表現(xiàn)有關，如心臟缺陷、頭面部異常及智能殘疾等，尤其相較于普通人群增加了25倍的疾病患病風險。其中，與精神類疾病可能具有最特殊的關系，因為與發(fā)育遲緩相關的精神疾病風險增加了近乎3倍。值得注意的是，22q11.2缺失的小鼠模型中顯示皮層2/3層的投射神經(jīng)元神經(jīng)祖細胞較少，導致皮層相關區(qū)之間的連接改變。因此，22q11DS是研究皮質環(huán)路發(fā)育障礙（如精神分裂癥）潛在神經(jīng)機制和遺傳原因令人信服的模型。

dMRI能夠非侵入性的測量白質微結構屬性，F(xiàn)A作為DTI研究常用指標能夠反應神經(jīng)纖維的貫通性和密度。AD、RD指標在大量的腦部疾病中也發(fā)生改變。如低AD值反應軸突損傷和退化或軸突直徑較小。在動物模型中，脫髓鞘化和髓鞘發(fā)育都可能導致異常RD值。MD值是細胞膜表面積與體積比的一種廣義測量。

在22q11DS中經(jīng)常報道白質微結構存在損傷，但迄今為止研究樣本較小且研究結果不盡相同。例如，有些研究報道22q11DS相較于健康被試在有些大的白質纖維束存在FA值降低，如胼胝體、聯(lián)絡和投射纖維束，但也有少數(shù)表明FA值升高，或不同纖維束間高低不一。盡管部分22q11DS研究的結果混雜，但大多數(shù)報道一致發(fā)現(xiàn)了該類患者白質纖維的MD、AD和RD值的降低。因此，這種在宏觀看起來一致，但在細節(jié)上存在較大異質性的結果阻礙了關于22q11DS中白質微結構異常的真實結論的形成。

已有研究已經(jīng)表明，與精神疾病相關的白質差異在22q11DS中是有意義的，有研究發(fā)現(xiàn)，22q11DS中的精神癥狀與較高的FA值和低白質擴散有關，但不同研究間的結果腦區(qū)不同。此外，缺失斷點存在變異性；85-90%的缺失個體有3Mb（A-D）缺失，包含46個蛋白編碼基因，而10%的缺失個體有1.5MB（A-B）嵌套缺失。在22q11DS中白質差異差異部分可能是由于缺失大小不同，因為缺失大小影響皮質表面區(qū)域。

為了解決這些不確定性并確定影響22q11DS中白質異常的因素，ENIGMA-22q11DS工作組對10項獨立研究的原始dMRI數(shù)據(jù)進行了一致分析并對組間差異和調(diào)節(jié)因子進行了Meta分析。解決如下問題：

（1）22q11.2缺失攜帶者和人口學匹配的健康被試之間的白質微結構是否存在一致的組間差異？

（2）兩組間是否存在年齡效應差別，提示22q11DS中白質發(fā)育改變

（3）有精神障礙的22q11DS被試是否表現(xiàn)出更為嚴重的白質改變，并且這種差異與原發(fā)性精分是否具有重疊？

（4）缺失大小是否影響DTI指標？

（5）在22q11DS和健康被試中白質微結構改變與認知能力有關嗎？

方法

被試：

dMRI數(shù)據(jù)來自10家中心，作為ENIGMA-22Q11DS工作組的一部分進行分析。本研究納入594名被試，334名22q11DS（年齡：16.8±6.43，女性：153名）260名健康對照（年齡：16.55±8.01，女性123名）人口學特征（如表1和表S2a,b）。

表1：一般人口學信息

表S2a：22q11DS信息

表S2b：伴或不伴精神障礙22q11DS信息

掃描時的精神用藥情況如表S2c。個別研究詳情見補充表S3（太長，查看原始補充材料）。所有研究參與者或法定監(jiān)護人均已簽定書面知情同意。

表S2c：各中心掃描時22q11DS的精神用藥情況

樣本詳細基因型特性測量：所有中心在掃描時均進行了結構式的診斷訪談，確定終身精神病診斷。韋氏智商評估用于評估認知功能。用多重連接探針擴增技術（MLPA）測定缺失大小。本研究大樣本允許獨特地比較兩種最常見的缺失類型(較長的A-D和較短的A-B，兩種不同的基因缺失類型)對DTI結果的影響。從有MLPA數(shù)據(jù)的病例來看，206名受試者存在A-D缺失（89.9%），15名受試者（6.5%）存在A-B缺失（見補充表S3）。

影像獲取與處理：各中心dMRI和TI加權MRI掃描參數(shù)在補充材料（表S4和S5）中。表S4：dMRI參數(shù)

表S5：各中心T1參數(shù)

FA、MD、RD和AD地圖按照ENIGMA-DTI流程中的描述進行骨架化，基于TBSS方法，確保所有數(shù)據(jù)都配準到ENMA-DTI模板。通過FSL計算基于JHU-ICBM-DTI-81模板的ROI骨架各參數(shù)平均值。在所有的分析中，每一指標使用雙側ROI左右值的平均值；包括了所有JHU-ICBMROI的平均值，排除了皮質脊髓束，中矢狀穹窿區(qū)和扣帶回束的海馬部分，因為這些ROI很難進行可靠地配準，或在本研究隊列中受到偽影影響。研究中包括的ROI如（圖1）所示。

圖1：JHU-ICBM白質圖譜本研究ROI

統(tǒng)計分析：

22Q11DS和年齡對DTI結果的影響：

應用兩種分析方法探究22q11DS和健康被試組間差異：Meta分析分別對每個中心進行統(tǒng)計比較，并將各中心匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)結合；Meta分析中數(shù)據(jù)統(tǒng)一且從個體被試匯集，對整個組進行統(tǒng)計分析。Meta分析包含來自8個中心9個獨立數(shù)據(jù)集的540名被試：278名22q11DS（年齡：16.76±6.78）260健康被試（16.55±8.01）表1。因為Utrecht只包括22q11DS病例，所以未進入病例對照分析中。每個研究中心，進行線性回歸分析，其中每個ROI的平均DTI指標為因變量，診斷為感興趣的預測因子，年齡和性別作為協(xié)變量。鑒于獲取的DTI指標，對于連合纖維和聯(lián)絡纖維的峰值在11到20歲之間，投射纖維的峰值在20歲早期時候，因此在模型中同時考慮了年齡的線性和二次效應。二次年齡項居中以避免與線性年齡項共線。此外，由于男女間在發(fā)育過程中DTI指標表現(xiàn)出不同的軌跡，因此模型中考慮了性別。計算診斷Cohen’s d效應大小。隨后，進行逆方差加權混合效應Meta分析去結合個體位點效應大小。

因為多中心因素會影響DTI指標分布，因此，進行不同參數(shù)匯集dMRI數(shù)據(jù)研究時，對DTI指標進行額外的一致化是有利的。本研究應用了COMBAT算法對不同中心每個ROI的所有DTI指標（FA、MD、RD和AD）進行一致化處理。該算法使用經(jīng)典貝葉斯框架來估計加性和乘性中心效應。以前曾用于多中心DTI數(shù)據(jù)的一致化，并且在建模和消除中心間變異性方面比其他幾種方法更好。接下來，使用meta分析中測試的相同模型評估組間差異。最后，將年齡交互作用效應項納入mega分析（分子進化遺傳分析）模型，以檢驗22q11DS先證者相對于HC的年齡效應是否不同。

本研究使用Benjamini & Hochberg方法控制多重比較中的假陽性率。假陽性率閾值為5%（q<0.05）。計算每組模型的臨界p值，具體：（1）meta分析；（2）mega分析；（3）mega分析，包括年齡交互作用診斷。

此外，鑒于先前健康個體（5-82歲）DTI指標非線性軌跡發(fā)現(xiàn)，本研究分別為每組（HC和22q11DS）每個白質ROI和每個DTI指標擬合了年齡的泊松非線性模型，以進一步研究年齡效應。使用先前一致化數(shù)據(jù)以減少中心的影響。正如Lebel等人研究，本研究測量了FA峰值年齡和MD、RD和AD最小值的年齡。兩組均采用雙尾t檢驗進行平均值剔除（α=0.05）。此后，計算了每個ROI從6歲（兩組的最小年齡）到峰值/最小值，從峰值到46和52歲（分別為22q11DS和HC的最大年齡）的每一個DTI指標的百分比變化。采用帶有bootstrap-t的Yuen方法比較了22q11DS組和HC組之間所有ROI的每一DTI指標百分比變化（α=0.05）。

精神障礙、染色體缺失大小及IQ對DTI結果的影響

為評估作為臨床功能和遺傳變異的白質結構的潛在差異。本研究在22q11DS被試中探測了精神障礙（精神障礙：35人，無精神障礙：191人）和染色體缺失（AD：206人，AB：15人）對DTI參數(shù)的影響。另外IQ作為組關聯(lián)變量，本研究分別在兩組被試中（22q11DS：304；HC：102）進行偏相關檢驗。在上述分析中ROI指標作為因變量，年齡、性別作為協(xié)變量，且進行FDR校正。

年齡和精神障礙起病時間具有強相關，并且在22q11DS組中患精神障礙和非精神障礙者間年齡具有顯著差異（表S2b）。在22q11DS組中為評估精神障礙的效用，本研究應用局部非參ANCOVA檢驗方法。為檢驗22q11DS組精神障礙被試中觀察到的白質微結構差異是否與原發(fā)性精分有重疊，本研究將22q11DS組中的結果與來自ENIGMA精分DTI工作組中的精分病例對照結果進行了比較，protocol與本研究一致。

結果

跨中心的組別差異：

首先使用標準化處理流程探究22q11.2缺失攜帶者和HC之間白質微觀結構是否存在一致的組間差異。同樣重要的是確定數(shù)據(jù)的一致性是否允許對調(diào)節(jié)因素（精神障礙、缺失大小和IQ）進行進一步匯總分析。圖2顯示了從meta分析和mega分析得出的22q11DS與HC的組間差異：結果幾乎相同，效應量相似。

圖2：ENIGMA-22q11DS研究9個獨立數(shù)據(jù)集的meta分析和mega分析

每個中心的效應大小如補充圖1所示。在22q11DS和HC之間大多數(shù)ROI存在顯著差異，在22q11DS受試者中擴散率值（MD、AD和RD）較低，但FA呈現(xiàn)混合模式。22q11DS患者在胼胝體毯（TAP）、膝（GCC）、體和壓部（BCC/SCC）、內(nèi)囊前和后肢（ALIC/PLIC）和放射冠后上方（PCR/SCR）的FA均顯著高于HC，且效應中到大不等（d~0.3-0.8）。相反，與HC相比，上縱束（SLF）、穹窿/終紋（FXST）和外/外端帽狀溝（EC）的ROI在22q11d顯著低于HC（補充表S6和S7，過長，看原始補充材料）。

22q11DS受試者在幾乎所有檢測的ROI中MD值均顯著低于HC組，在PCR和丘腦后輻射（PTR）中影響最大（d~1.0）；兩者都主要含有丘腦-皮質/丘腦-皮質和后腦區(qū)域皮質纖維。與MD一樣，所有18個ROI，AD值在22q11DS中有15個較低。在22q11DS中只有PLIC處AD值表現(xiàn)出明顯高于HC組。對于RD值，在22q11DS中，所有顯示顯著差異的ROI（18個ROI中的15個）均低于HC組，在胼胝體和PCR中效應最高（d~0.7）（補充表S6和S7，過長，看原始補充材料）。

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年齡相關效應：

鑒于年齡范圍較大（6-52歲），本研究想確定22q11DS中的白質發(fā)育是否出現(xiàn)延遲或改變。如補充表S6所示，年齡對大多數(shù)ROI的所有指標都有非常顯著的線性影響。FA與年齡呈正相關，而其他指標（MD、AD和RD）則為負相關。對于FA、MD和RD，幾乎所有ROI中都存在顯著的二次效應。在meta和mega分析中，AD顯示的顯著二次效應較少。然而，未觀察到明顯的年齡與診斷的交互作用（補充表S8，過長，看原始補充材料）?？紤]到較大年齡的成人樣本較少，本研究還對30歲以下的受試者進行分析，探索年齡與診斷的潛在作用，但結果與上述類似（補充表S9，過長，看原始補充材料）。

研究應用泊松回歸模型，

以進一步評估年齡對白質發(fā)育的影響。模型并沒有提供比上述線性回歸模型更好的數(shù)據(jù)擬合。

在所有DTI指標中，22q11DS組具有顯著性峰值/最小估計值的ROI較少（見表S13和S14）。

表S13：HC組FA峰值，RD/MD/AD最小估計值年齡

表S14：22q11DS組FA峰值，RD/MD/AD最小估計值年齡

通常，那些沒有顯著性峰值/最小估計的ROI具有線性而不是指數(shù)增長和衰減軌跡。當比較HC和22q11DS之間的峰值FA（跨ROI）的平均年齡時， 22q11DS明顯大。研究發(fā)現(xiàn)在22 q11DS中的最小RD時的平均年齡明顯偏大，但最小MD和AD時的平均年齡沒有差異。HC組在峰值后FA的平均百分比變化和最小RD和MD后的平均百分比變化也明顯大于22 q11DS組，AD無差異（表S15）。

表S15：兩組間FA峰值和彌散最小值差異

精神疾病的影響：

精神病患者中與染色體缺失相關的白質改變是否更嚴重？與沒有精神病的22q11DS受試者相比，22q11DS受試中精神障礙者的擴散率總體較低，ALIC、PTR、扣帶回（CGC）和SLF中的AD值明顯較低。22q11DS精神障礙與GCC的RD和MD以及PLIC的MD顯著降低有關。這些差異主要呈現(xiàn)在20歲至26歲之間的大多數(shù)ROI中；一些ROI（ALIC、PTR和SS）在16-17歲時表現(xiàn)出差異（圖3和表S16：太長）。總體來講，研究結果證實了由DTI指標反應的白質差異在22q11DS精神障礙患者中更為嚴重，在年輕人中更為明顯。

圖3：患精神障礙與非精神障礙22q11DS非參ANCOVA比較

22q11DS精神障礙與特發(fā)性精分白質微結構的比較：

將22q11DS有精神障礙和無精神障礙的病例結果與精分病例對照結果（HC：2359，精分：1963）進行比較（圖4）。22q11DS伴和不伴精神病患者之間與原發(fā)性精分相對于HC之間的效應比較有顯著差異。具體來說，與未患精神障礙的22q11DS患者相比，22q11DS精神障礙者趨于較高的FA和較低的擴散值，而原發(fā)性精分患者較HC來講表現(xiàn)出總體較低的FA和擴散值增加，尤其是MD和RD值。

圖4：效應值比較

缺失型和IQ的影響：

染色體缺失的程度是否影響白質微結構？A-D大缺失的受試者在前放射冠和EC中顯示出AD值降低的趨勢，在TAP中顯示出FA值升高；然而，經(jīng)過多重比較校正后，與缺失大小相關差異并無統(tǒng)計學顯著性。

此外，在HC組多個ROI中呈現(xiàn)出MD、RD和AD與IQ正相關，在TAP中呈現(xiàn)FA與IQ負相關。在22q11DS病例中，結果相似，但高IQ與PTR中的AD顯著升高相關。在22 q11DS中，CC膝和SS中高AD與高IQ相關。雖然這些關系在經(jīng)過多次比較校正后并不顯著，但總體的研究結果表明，相對于典型發(fā)育對照組，22 q11DS的白質微結構和認知之間的關系需進一步探究。

討論

本研究是迄今為止最大的一項在22q11DS中應用DTI探究白質微結構的研究。本研究路線允許跨中心對數(shù)據(jù)進行協(xié)調(diào)前瞻性Meta和mega分析，這與傳統(tǒng)的結合文獻中統(tǒng)計結果的Meta分析不同。本研究方法首次解決了由于樣本量小和變量分析規(guī)程導致的低效能問題，這些問題導致了目前DTI研究的異質性和不清晰性。

與許多神經(jīng)精神疾病的研究結果相反，本文研究結果顯示，與HC相比，22q11DS的AD、RD和MD總體較低，F(xiàn)A存在區(qū)域性差異。較高的FA、較低的RD和AD（較低的MD）似乎是22q11DS主要白質纖維微結構改變的標志，尤其是連合纖維胼胝體。雖然這可能意味著髓鞘形成的程度更好，但在對本研究結果進行這一解釋時必須謹慎，因為dMRI不能直接反映髓鞘形成的程度。正如在無髓鞘束中所顯示的那樣，各向異性不僅依賴于髓鞘的存在，而且對軸突密度也很敏感。RD對軸突密度和胞外間隙的大小敏感，AD對軸突直徑和組織結構敏感。此外，由于軸突密度和髓鞘形成相關，因此，在解釋人群間FA和RD差異時，不可能將兩者分開。

本研究推測觀察到的組間差異可能是由22q11DS中細胞膜累積周長的增加（歸因于軸突組成、髓鞘形成和/或反應性星形膠質細胞的差異），這阻礙了垂直于白質纖維束的擴散，從而增加各向異性和降低RD。本研究發(fā)現(xiàn)22q11DS相對于對照組在連合纖維ROI（TAP、GCC、BCC和SCC）中FA值增高，在以投射纖維為主的ROI中沒有發(fā)現(xiàn)差異（RLIC、SS、PTR和SFO），而與小鼠22q11DS模型一致，長聯(lián)絡纖維束（EC、SLF、FXST）的ROI中FA低。特別是，這項研究發(fā)現(xiàn)基底祖細胞的增殖被破壞，隨后2/3層（而不是5/6層）的投射神經(jīng)元的頻率被改變。連合纖維和長連接纖維主要來源于投射神經(jīng)元，即外層2/3的錐體神經(jīng)元，而皮質纖維和丘腦皮質投射纖維則傾向于來源于皮層5/6的錐體細胞。此外，本研究表明，22 q11ds中胼胝體和長聯(lián)絡纖維間的白質中斷性質可能不同，有必要采用先進的顯微MRI技術來區(qū)分這些差異。因此，這些跨物種的發(fā)現(xiàn)共同表明了一個潛在的神經(jīng)生物學模型，該模型中，22q11.2位點的單倍體不足導致大腦早期發(fā)育特定方面的損傷，及隨后可能會增加22q11DS患者出現(xiàn)神經(jīng)精神疾病風險的神經(jīng)回路的改變。

本研究推測本研究結果可能與22q11DS患者白質的三種組織病理改變有關。首先，最近一項對一名3個月大的22q11DS嬰兒的神經(jīng)病理學研究報告表明，外層皮質層的神經(jīng)元比率降低，深層皮質層的神經(jīng)元比率增加。這與上述提到的22q11.2小鼠模型的發(fā)現(xiàn)密切相關。皮層2/3層的錐體神經(jīng)元在相關聯(lián)絡腦區(qū)間產(chǎn)生大量的皮層-皮質軸突投射。這些軸突呈現(xiàn)在本研究中的大部分白質ROI中。因此，在22q11DS中，皮質聯(lián)絡區(qū)（皮層-皮質投射）之間的靶向-起源信號可能被破壞，影響軸突分化的必要信號啟動，最終影響典型軸突直徑分布的發(fā)育，從而改變白質纖維束中的RD和AD。此外，在22q11DS 中，PLIC是唯一顯示較高AD值的ROI。在大鼠中，AD值與軸突直徑改變和軸突彎曲有關。PLIC是本研究中唯一一個主要含有皮質纖維的ROI，其主要來源于皮質層5/6，這表明起源于較深皮質層的纖維束內(nèi)的軸突大小分布可能與起源于外層的不同。對動物模型和人類死后腦組織的進一步研究可能會對闡明上述問題有所幫助。

其次，DTI指標異常也可能反映了繼發(fā)于微血管損傷的膠質細胞變化。22q11DS成人尸檢研究發(fā)現(xiàn)表明：兩種深部白質膠質增生與腦血管改變有關。在小鼠腦損傷模型中，伴隨腦對微血管損傷反應的膠質增生癥與各向異性增加有關。第三，DTI指標可能受到早期發(fā)育過程中神經(jīng)元遷移缺陷引起的白質異位神經(jīng)元影響。這些在22q11DS患者的神經(jīng)病理學和神經(jīng)影像學研究中均有報道。盡管本研究沒有發(fā)現(xiàn)任何異位，但細微顯微鏡下的異位僅能通過組織學檢測。

FA、MD、RD和AD值的年齡軌跡，以及對照樣本的峰值和最小年齡估計與之前報道的相似。然而，22q11DS患者的平均峰值FA和最小RD年齡都較大；相應地，在峰值和最小年齡后，F(xiàn)A和MD值的變化百分比也較小。如上所述，這些發(fā)現(xiàn)可能表明成熟延遲繼發(fā)于深部白質軸突直徑和組織的改變，這可能是延遲髓鞘形成過程的前兆。相反，正如22q11DS成人死后尸檢報告顯示，成熟后較小的百分比變化（由峰值FA和最小RD表示）可能表示白質的潛在組織變化，可能是由膠質細胞變化引起的。然而，盡管有統(tǒng)一的協(xié)議，但謹慎解釋是值得的，因為各中心的年齡分布不同，且數(shù)據(jù)在較老的年齡范圍內(nèi)是相對稀疏的。

與一些單中心研究顯示結果一致，22q11DS精神障礙癥狀嚴重程度與CC和長聯(lián)絡纖維的擴散率呈負相關，本研究發(fā)現(xiàn)在22q11DS精神障礙患者的CC膝的RD和MD較低，而長聯(lián)絡纖維（如SLF和CGC）的AD較低。有趣的是，在以皮層-丘腦和丘腦皮質纖維為主的ROI（ALIC、SS和PTR）中， AD顯著降低。未來研究應前瞻性地探討丘腦主要投射纖維束在22q11DS精神障礙癥狀發(fā)生和發(fā)展中的作用。

值得注意的是，22q11DS精神障礙患者的白質微結構改變與原發(fā)性精分患者的表現(xiàn)大不相同，主要涉及FA較高（而不是較低）和其他擴散系數(shù)較低（而不是較高）。先前對22q11DS和臨床精神障礙高危青年的單中心研究也報道了這種相反模式。與皮層灰質的發(fā)現(xiàn)相反，22q11DS精神障礙患者表現(xiàn)出與原發(fā)性精分高度顯著的重疊，表現(xiàn)為額顳區(qū)皮質明顯變薄。因此，本研究結果表明，在22q11DS相關和原發(fā)性精分中，灰質和白質的神經(jīng)解剖重疊模式明顯不同，并提示不同的白質表型可能導致相似后續(xù)臨床結果。

本研究在22q11DS中發(fā)現(xiàn)的AD改變，在精神障礙患者中更為嚴重，可能表明軸突直徑改變和白質纖維束彎曲度增加。在皮層聯(lián)絡區(qū)之間的關鍵連接處有許多小而曲折的軸突，可能導致白質成熟度改變、結構失連接和可能的精神障礙。在原發(fā)性精分中，白質變性（脫髓鞘和較大直徑軸突丟失）也可能導致軸突形態(tài)的破壞，同樣導致皮質聯(lián)絡區(qū)之間的結構失連結。

本研究沒有發(fā)現(xiàn)染色體缺失大小對白質結構的影響，也沒有發(fā)現(xiàn)22q11DS和HC間白質微結構和IQ之間的關系存在差異。A-B缺失類型的樣本量非常有限，并且各中心成像參數(shù)不同，這可能會影響研究結果。此外，在22q11DS患者中，給予高度可變的精神藥物和共病治療，其效果在這里無法進行系統(tǒng)的研究。先前，在一個包括許多與當前分析相同參與者的樣本中，研究發(fā)現(xiàn)在22q11DS患者中，精神藥物治療與皮質厚度或皮質表面積沒有顯著相關性。此外，先前對原發(fā)性精分患者的研究發(fā)現(xiàn)，DTI檢測到的白質改變并不是由抗精神病藥物引起的。

通過多軸突采集和新生物物理模型，未來研究可能會解決軸突內(nèi)外體積分數(shù)和直徑對這些異常的貢獻。定量磁共振成像轉移和灌注成像采集可能有助于澄清22q11DS中的髓鞘異常或潛在的腦微血管病變。

總結：

本研究發(fā)現(xiàn)表明22q11.2缺失對白質微結構有很大影響。與HC相比，22q11DS的AD、RD和MD總體較低，F(xiàn)A存在區(qū)域性差異。較高的FA、較低的RD和AD（較低的MD）似乎是22q11DS主要白質纖維微結構改變的標志，尤其是連合纖維胼胝體。同時，在測試年齡、染色體缺失、IQ以及精神疾病與白質微觀結構受損關系的分析中發(fā)現(xiàn)，年齡并未表現(xiàn)出明顯的發(fā)育效應，而染色體缺失類型和IQ表現(xiàn)與白質損傷沒有顯著關聯(lián)。對患精神疾病的22q11DS患者的研究則表明，22q11DS精神障礙患者的白質微結構改變與原發(fā)性精分患者的表現(xiàn)大不相同，主要表現(xiàn)為FA較高（而不是較低）和其他擴散系數(shù)較低。

此外，在動物模型中，22q11DS中主要皮層-皮質和皮質-丘腦/丘腦-皮質連接的中斷可能歸因于早期神經(jīng)發(fā)生的中斷。未來研究將幫助確定這些改變的神經(jīng)生物學基礎。

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