Neurology：中老年自閉癥譜系障礙患者的局部腦回指數(shù)減少

自閉癥是發(fā)展性障礙，會嚴(yán)重影響患者的社會交往、行為和執(zhí)行功能。以往研究發(fā)現(xiàn)學(xué)齡期兒童自閉癥患者會表現(xiàn)出局部腦區(qū)腦回指數(shù)（LGI，腦回指數(shù)是用來衡量皮層皺褶程度的常見指標(biāo)，由科學(xué)家齊勒斯在1988年提出）的增加，但從兒童期到青少年期腦回指數(shù)會逐漸減少。因此，本研究進(jìn)一步關(guān)心的問題是：成年自閉癥患者的LGI指數(shù)是否會隨著年齡的發(fā)展而持續(xù)減少。為了回答該問題，本研究納入20名中老年ASD患者和21名年齡匹配的控制組。研究者測量了他們的腦結(jié)構(gòu)和行為測驗的得分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ASD患者在一些特定腦區(qū)表現(xiàn)出LGI的減少；另外，有一些腦區(qū)的LGI會隨著年齡而減少；ASD組在局部腦區(qū)LGI指數(shù)的減少與其在執(zhí)行功能測驗中較低的得分有關(guān)。這表明中老年ASD患者的皮層折疊異常，皮層折疊異常與ASD患者社會功能的變化有關(guān)。該文章發(fā)表在著名期刊Neurology上，研究者來自美國圣地亞哥州立大學(xué)。

文章重點：

目標(biāo)：本研究試圖考察中老年自閉癥患者（ASD）與正常發(fā)展群體（TC）相比其大腦皮層形態(tài)學(xué)特征的改變。根據(jù)本課題組之前基于青年自閉癥患者的研究結(jié)果，研究者預(yù)期中老年自閉癥患者會在局部腦回指數(shù)（gyrificationindex, LGI）上表現(xiàn)出減少。

方法：研究者采集并分析了20名ASD和21名TC組（年齡范圍為41-60歲，兩組被試年齡匹配）被試的高質(zhì)量結(jié)構(gòu)像。研究者使用FreeSurfer5.3軟件分析了兩組被試的腦回指數(shù)、皮層厚度和皮層表面積。數(shù)據(jù)統(tǒng)計時將年齡、非言語智力和總體腦體積作為協(xié)變量。研究者將組間差異顯著的腦區(qū)進(jìn)一步作為感興趣區(qū)進(jìn)行行為層面的偏相關(guān)分析。

方法：在檢查了每個被試的T1加權(quán)像的圖像質(zhì)量后，本研究共納入20名ASD患者和21名年齡匹配的控制組（年齡范圍40-61歲）的腦成像數(shù)據(jù)。研究者使用FreeSurfer 5.3版本分析了上述被試的局部腦回指數(shù)（gyrificationindex, LGI），皮層厚度（corticalthickness, CT）和皮層表面積（surfacearea, SA）。研究者建立了把年齡、非語言智力和大腦總體積作為協(xié)變量的廣義線性模型。研究者進(jìn)一步把表現(xiàn)出顯著組間差異的區(qū)域選作感興趣區(qū)域進(jìn)行行為水平的分析。

結(jié)果：（1）研究者觀察到ASD患者在以下腦區(qū)的腦回指數(shù)（LGI）顯著減少：雙側(cè)腦島、前扣帶回、左側(cè)中央后回、額中回，以及右側(cè)的眶額區(qū)和緣上回。（2）此外，基于所有被試，研究者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)中央前回和右側(cè)緣上回的腦回指數(shù)（LGI）會隨著年齡增加而減小。（3）在皮層厚度（CT）和皮層表面積（SA）兩個指數(shù)上，研究者沒有觀察到顯著的組別、年齡或組別和年齡的交互作用。（4）在局部腦回指數(shù)（LGI）上，研究者發(fā)現(xiàn)只有控制組的右側(cè)扣帶回與社會反應(yīng)性量表的總分呈現(xiàn)顯著的相關(guān)；此外，ASD患者組的執(zhí)行控制功能得分與雙側(cè)的腦島、右側(cè)的眶額區(qū)域呈現(xiàn)顯著相關(guān)。

總結(jié)：本文觀察到的中老年ASD患者在局部腦回指數(shù)下降的模式，與以往研究中觀察到的ASD患者在不同生命階段皮層折疊的異常發(fā)展軌跡是一致的。

【前言】

自閉癥譜系障礙是一種與年齡特異性皮層模態(tài)異常有關(guān)的持續(xù)終生的神經(jīng)發(fā)育疾病。早期的腦部過度生長在生命的最初幾年主要反映在腦的各種形態(tài)特征上，但是皮層厚度和表面積在兒童后期和和成年期并不表現(xiàn)出異常。研究者之前的研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡期ASD患者會表現(xiàn)出局部腦回指數(shù)的（LGI）的增加，這可能反映了大腦發(fā)育的早期異常。但是從童年期到青少年期，ASD患者的LGI會隨著年齡的增長而迅速減少。但是，目前仍不清楚ASD患者的這種神經(jīng)結(jié)構(gòu)的異常發(fā)展是否一直持續(xù)到成年期。

過去的一項針對18~43歲成年被試的研究報告了ASD患者在額葉和頂葉區(qū)域腦回指數(shù)的增加，但該研究未發(fā)現(xiàn)年齡效應(yīng)。另一項研究招募了30~75歲的被試，盡管沒有發(fā)現(xiàn)ASD和控制組之間的組間差異，但是研究者發(fā)現(xiàn)其中年齡較大的ASD患者（平均年齡62.35歲）表現(xiàn)出了異常的隨年齡增加在腦島區(qū)域腦回指數(shù)的降低。本研究進(jìn)一步鎖定中老年ASD患者并著重關(guān)心皮層的折疊，通過與年齡匹配的控制組相比較，進(jìn)一步揭示中老年ASD患者皮層形態(tài)學(xué)特征的異常?？紤]到之前的研究更多發(fā)現(xiàn)青春期腦回指數(shù)的減少，研究者預(yù)期成熟的成年人會在局部區(qū)域表現(xiàn)出腦回指數(shù)的減少。

【方法】

被試

本研究共招募了52名成年被試（26名ASD患者和27名控制組，40-61歲）。自閉癥的診斷是由臨床心理學(xué)家根據(jù)DSM-V做出的，并得到《自閉癥診斷觀察表》第二版(ADOS-2)的驗證。智力由韋氏智力量表測得，社會技能根據(jù)第二版的社會反應(yīng)量表（SRS-2）的自我報告進(jìn)行評估。執(zhí)行功能通過DelisKaplan執(zhí)行功能系統(tǒng)(D-KEFS)的測試路徑、語言流暢性和彩色詞干擾三項子測試進(jìn)行評估。

協(xié)議批準(zhǔn)、注冊和病人知情同意

這項研究得到了圣地亞哥州立大學(xué)和加州大學(xué)圣地亞哥機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)。所有的參與者(或他們的監(jiān)護(hù)人)在參與之前給予了書面的知情同意。

腦成像數(shù)據(jù)

結(jié)構(gòu)像由3T GE Discovery MR750 32磁共振儀獲得，且使用32導(dǎo)的頭部線圈。T1加權(quán)像使用快速梯度回波序列，參數(shù)如下：repetition time8.776 milliseconds, echo time 3.656, milliseconds, flip angle 8°, matrix 320 ×320, 0.8-mm3 resolution。最終有21名ASD患者和20名控制組進(jìn)入分析，這兩組被試在年齡、性別、種族和民族上匹配（見表1）。

表1 被試的人口學(xué)信息及組間匹配情況。

影像數(shù)據(jù)處理：皮層構(gòu)建和質(zhì)量評估

研究者使用FreeSurfer 5.3版本來實現(xiàn)半自動化的皮層構(gòu)建。簡單來說，單個被試歸一化，去腦殼并配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間。然后用多邊形鋪嵌法構(gòu)建白質(zhì)和軟膜表面。所有的圖像和表面都以層為基礎(chǔ)上進(jìn)行視覺檢查，排除具有不準(zhǔn)確表面或過多圖像偽影(如重影)的圖像。在每個FreeSurfer表面頂點計算表面積（SA）和皮層厚度（CT），并使用FreeSurfer額外的處理程序測量腦回指數(shù)（LGI）。

腦回指數(shù)（LGI）的計算是一個3D的基于表面積的方法，在每個表面頂點周圍25毫米的默認(rèn)半徑范圍內(nèi)，計算隱藏在溝壑內(nèi)的皮層SA與外部可見皮層的數(shù)量之比。

統(tǒng)計分析

對每個頂點（vertex）采用一般線性模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，并對皮層厚度(CT)、表面積（SA）和腦回（LGI）分別建立模型。所有的分析都以大腦總體積和非語言智商作為協(xié)變量。CT和SA分析采用了一個15毫米全寬半最大值的平滑核，而LGI沒有額外的平滑，因為測量本身是平滑的。采用Monte Carlo null-z simulations進(jìn)行多重比較進(jìn)行校正，皮層閾值為p < 0.01，團(tuán)塊顯著性閾值為p < 0.05。

主效應(yīng)、年齡×組別的相互作用在不同的模型中進(jìn)行了測試，以確保主效應(yīng)的存在不會被交互作用所混淆。

存在顯著組間效應(yīng)的團(tuán)塊被作為感興趣區(qū)進(jìn)一步進(jìn)入行為層面的分析。研究者提取出感興趣區(qū)的平均值，并在控制了年齡后將感興趣區(qū)的值與被試在行為測驗中的得分進(jìn)行偏相關(guān)。

【結(jié)果】

在腦回（LGI）指數(shù)的模型中，研究者未觀察到顯著的組別×年齡交互作用，但是主效應(yīng)模型發(fā)現(xiàn)ASD患者在一些區(qū)域表現(xiàn)出腦回的減小，即組別的主效應(yīng)（見下圖1和表2）。這些區(qū)域主要包括：雙側(cè)的外側(cè)裂周區(qū)（G4, G6），前扣帶回 (G2, G7)，左側(cè)中央后回（G1）和額中回（G3），右側(cè)的眶額（G5）和緣上回（G8）。研究者還觀察到顯著的年齡主效應(yīng)（見下圖），在右側(cè)的緣上回（G11）、雙側(cè)的中央前回（G9, G10）表現(xiàn)出腦回隨年齡增加的減少。

圖1. 在腦回指數(shù)上（LGI）表現(xiàn)出年齡和組別主效應(yīng)的腦區(qū)分布。
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第九屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班(南京）

表2 在腦回指數(shù)上（LGI）表現(xiàn)出年齡和組別主效應(yīng)的腦區(qū)坐標(biāo)。

在皮層厚度（CT）和表面積（SA）的模型中，研究者沒有觀察到顯著的組別主效應(yīng)或組別×年齡的交互作用。但研究者觀察到年齡對皮層厚度的一個顯著負(fù)作用。沒有觀察到年齡對表面積的作用。

在行為水平的分析中，研究者發(fā)現(xiàn)ASD患者雙側(cè)腦島（G4和G6）的腦回指數(shù)與語言流暢性得分呈現(xiàn)正相關(guān)，該測驗是神經(jīng)心理學(xué)測驗D-KEFS的一部分。同時，ASD患者在右側(cè)眶額區(qū)的腦回（G5）與切換測驗中的得分呈現(xiàn)正相關(guān)。這一相關(guān)的模式與ASD組在這些區(qū)域腦回指數(shù)下降的主效應(yīng)一致，ASD組在執(zhí)行功能測試中表現(xiàn)低于平均水平。在控制組，右側(cè)扣帶回（G7）的腦回和SRS-2測驗總分呈現(xiàn)正相關(guān)，表明腦回越小，社會功能越差。但是這一相關(guān)并不存在于ASD患者組。行為層面的相關(guān)在FDR矯正后都不能達(dá)到顯著。

【討論】

本研究的證據(jù)表明，在41歲至61歲的ASD患者中，腦回指數(shù)（LGI）呈區(qū)域性下降。LGI降低可能揭示了組織丟失（tissue loss）的加速，這與先前的研究發(fā)現(xiàn)的ASD成人早期皮質(zhì)層變薄增加的發(fā)現(xiàn)一致。本研究發(fā)現(xiàn)的ASD患者LGI顯著降低的兩大區(qū)域主要位于腦島的兩側(cè)，與之前基于兩個獨立的自閉癥兒童和青少年樣本的研究中發(fā)現(xiàn)的LGI升高的區(qū)域重疊。這種空間上的重合可能表明ASD患者受早期過度折疊影響最大的區(qū)域也更容易在隨后的發(fā)展中發(fā)生下降。但是，需要注意的是，目前的研究缺乏有統(tǒng)計學(xué)水平顯著的組別×年齡交互作用，因此在結(jié)果解釋時應(yīng)該謹(jǐn)慎。目前的研究和之前的基于青少年的研究都顯示了ASD患者在腦回指數(shù)（LGI）上的組間差異，而不是在皮層厚度（CT）或皮層表面積（SA）上存在差異，這表明腦回指數(shù)（LGI）可能是ASD病癥皮質(zhì)宏觀結(jié)構(gòu)異常更為敏感的測量方法。不同的研究中都觀察到腦回指數(shù)（LGI）和執(zhí)行功能得分之間存在相關(guān)，進(jìn)一步支持了ASD患者腦回指數(shù)（LGI）的潛在臨床意義。盡管沒有發(fā)現(xiàn)組別×年齡的交互作用，但本研究發(fā)現(xiàn)的表現(xiàn)出腦回指數(shù)（LGI）下降的前扣帶回與研究者先前研究中發(fā)現(xiàn)的存在交互作用的區(qū)域存在重疊，在之前的研究中，研究者發(fā)現(xiàn) ASD患者的兒童期和青少年期LGI下降幅度更大。這表明前扣帶皮層的LGI在青春期開始下降，導(dǎo)致成年后組間存在顯著組差異，再次支持了ASD患者存在LGI變化的異常發(fā)展軌跡。此外，在控制組中，右前扣帶回與社會功能存在顯著相關(guān)，但在ASD組中沒有觀察到這種相關(guān)，這可能意味著該區(qū)域的典型功能紊亂。

【局限性】

1. 本研究的成人ASD樣本量相對較小，只有20名被試。但是，鑒于目前有關(guān)年齡范圍的研究極為有限，本研究提供了對ASD患者隨著年齡的增長可能會出現(xiàn)的神經(jīng)解剖學(xué)差異的早期認(rèn)識；

2. 這項研究主要招募了高功能的自閉癥患者，盡管這對于確保高質(zhì)量的MRI數(shù)據(jù)是必要的，但可能會限制研究結(jié)果的推廣性；

3. 最后，由于是橫斷數(shù)據(jù)，研究者無法直接考察與年齡相關(guān)的變化。后續(xù)的縱向研究將有助于更好地說明在ASD生命的后半段發(fā)生的大腦結(jié)構(gòu)變化。

總結(jié)：

本研究中所觀察到的中老年ASD患者局部腦回指數(shù)（LGI）下降的模式與ASD患者不同生命階段的皮質(zhì)折疊變化的異常軌跡一致。局部腦回指數(shù)（LGI）與執(zhí)行功能測試表現(xiàn)之間的相關(guān)性表明，這些大腦變化可能對ASD患者社會功能產(chǎn)生影響。

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