生長遲緩影響全世界約1.61億兒童，損害其早期的認知發(fā)展。在低收入環(huán)境下，使用神經(jīng)成像工具和敏感的行為測試相結(jié)合的研究很少，這阻礙了研究人員解釋生長遲緩如何影響大腦和行為發(fā)展的能力。波士頓兒童醫(yī)院認知神經(jīng)科學實驗室在BMC Medicine雜志發(fā)表文章研究該主題。研究者使用高密度EEG檢測兒童身體生長、腦功能連接（FC）和認知發(fā)展之間的關系。
研究方法：嬰兒組包括92名孟加拉嬰兒，分別在3、4.5、6個月時，測量其身高/身長；6個月時，測量其EEG信號（基線）；27個月時，采用Mullen Scales of Early Learning評估認知能力（MSEL）。年長組包括118名兒童，分別在24、30、36個月時，測量其身高；36個月時，測量其EEG信號；48個月時，評估其IQ智商?；谑澜缧l(wèi)生組織標準，計算Height-for-age（HAZ）z分數(shù)。并在皮質(zhì)源空間上計算不同頻帶下的EEG FC。進行線性回歸和縱向路徑(longitudinal path)分析，以檢驗變量之間的關系，并且檢驗身體生長通過FC對認知結(jié)果的間接影響。
研究結(jié)果：在年長組中，研究者發(fā)現(xiàn)在theta和beta頻帶中，HAZ與FC呈負相關，且FC與兒童48個月時的IQ評分呈負相關?？v向路徑分析結(jié)果顯示在theta和beta頻帶中，HAZ通過FC間接影響兒童IQ智商。在嬰兒組中，HAZ與FC或后期認知結(jié)果沒有關系。
研究結(jié)論：身體生長與FC（功能連接）之間的關系可能反映了營養(yǎng)不良對兒童大腦發(fā)育的廣泛有害影響。FC在身體生長與智商的關系中起中介作用，這一結(jié)果表明FC可能作為一種神經(jīng)通路，通過這條通路，逆境影響認知發(fā)展。
研究背景
在幼兒期處于不利條件中對兒童身體、心理健康及發(fā)育均有影響。發(fā)育遲緩是慢性營養(yǎng)不良的指標，并且影響世界很多兒童，尤其是低收入國家兒童。根據(jù)聯(lián)合國兒童基金會、世界衛(wèi)生組織和世界銀行的最新報告，1.59億5歲以下兒童都屬于發(fā)育不良（即HAZ分數(shù)低于WHO標準中位數(shù)的2個標準差）。慢性營養(yǎng)不良（發(fā)育遲緩的原因）與大腦發(fā)育遲緩、認知能力差有關，而這反過來又影響兒童能在多大程度上實現(xiàn)其發(fā)展?jié)摿?。足夠的營養(yǎng)是大腦和認知發(fā)展所必需的，但兒童早期營養(yǎng)不良與后來認知結(jié)果有關的機制仍不清楚。這是由于在低收入環(huán)境中（生長遲緩很常見）缺乏使用神經(jīng)影像學和敏感行為測量的研究。
本研究旨在探索在貧困、資源匱乏的孟加拉國的兒童發(fā)育遲緩（慢性營養(yǎng)不良的指標）和大腦功能之間的關系。重點關注HAZ和源空間EEG功能連接（FC）之間的關系，以及FC是否調(diào)節(jié)HAZ（Height-for-age Z分數(shù)）和認知功能之間的關系。已有研究使用不同頻帶EEG FC探索正常發(fā)展兒童和暴露于早期逆境的兒童之間的大腦網(wǎng)絡效率和組織發(fā)展。FC變化通常由于大腦網(wǎng)絡的組織和功能變化。由于暴露于生物逆境，某些回路的FC異常模式與后來認知表現(xiàn)的缺陷有關。因此，通過不同頻帶的神經(jīng)振蕩，皮層區(qū)域之間進行溝通，這種溝通表征一條通路，該通路在幼兒期因慢性營養(yǎng)不良而中斷，這反過來又可能導致認知結(jié)果的缺陷。
大量的人類和動物研究證明營養(yǎng)不良（例如發(fā)育遲緩）與大腦發(fā)育的非典型模式有關。例如，人類死后的解剖學證據(jù)顯示，與營養(yǎng)良好嬰兒相比，3-4個月營養(yǎng)不良嬰兒的初級運動皮層（中央前回）樹突生長減少。此外，產(chǎn)前饑荒的成人的白質(zhì)（WM）具有高強度。在遭受饑荒的人群中，WM體積增加可能是由于生命早期營養(yǎng)物質(zhì)供應不足，無法維持和替換髓鞘丟失后分解的髓鞘化和膠質(zhì)化。動物模型支持營養(yǎng)不良嬰兒的組織學證據(jù)，嚙齒動物的研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不足與皮層神經(jīng)組織中突觸和神經(jīng)元的密度降低以及胼胝體連接改變有關，這可能是由于神經(jīng)元增殖減少以及髓鞘形成和突觸改變所致。與營養(yǎng)不良有關的神經(jīng)元和大腦體積變化可能導致不良的認知結(jié)果。遲緩對兒童認知發(fā)展具有不利影響，而這又導致教育和勞動力市場結(jié)果惡化，包括收入和生產(chǎn)力下降。此外，與青春期相比，嬰兒期和兒童期發(fā)育遲緩更有可能對成年人的健康造成負面的長期影響。
出生后的前幾年是神經(jīng)迅速變化的關鍵期，在此期間，經(jīng)驗對神經(jīng)和認知發(fā)展有很強的影響，而生活在低資源環(huán)境中的兒童往往會處于各種生物、社會心理和環(huán)境逆境中。本研究主要探討生活在低資源環(huán)境中的兒童（發(fā)育遲緩率高），其HAZ、大腦功能和認知結(jié)果之間的關系。
方法
被試
嬰兒組包括92名孟加拉嬰兒，分別在3、4.5、6個月時，測量其身高/身長。
年長組包括118名兒童，分別在24、30、36個月時，測量其身高。
身體生長測量
測量嬰兒的仰臥身體長度和年長兒童的身高。每次評估測量兩次長度/高度，兩次的均值用于分析?；?/span>WHO標準，對每次評估的被試HAZ進行標準化。由于幾次評估中的HAZ分數(shù)高度相關（嬰兒組：rs>0.72; 年長組：rs>0.91），因此，將三次評估的數(shù)據(jù)平均以獲得對身體生長的穩(wěn)定估計，同時減少測量誤差和數(shù)據(jù)缺失（即嬰兒組：平均3-6個月的數(shù)據(jù)，年長組：平均24-36個月的數(shù)據(jù)）。將生長遲緩定義為HAZ低于WHO標準中位數(shù)的2個標準差。嬰兒組3-6個月的平均HAZ是1.14。生長遲緩的比例是16.30%（15/92）。年長組24-36個月的平均HAZ是-1.64，生長遲緩的比例是33.06%（39/118）。在線性回歸模型和縱向路徑分析中，HAZ作為連續(xù)變量?？紤]到36個月時具有高比例的生長遲緩兒童，研究者將年長組分為3個組：生長遲緩（n=39）、中等HAZ（n=39）、高HAZ（n=40），依據(jù)FC和認知結(jié)果檢驗生長遲緩兒童與非-生長遲緩兒童的區(qū)別。
認知評估
采用Mullen Scales of Early Learning (MSEL)測量嬰兒組中的74人在27個月時的認知結(jié)果。對4個子量表（精細動作、視覺接收、接受性語言、表達性語言）的分數(shù)進行標準化，并計算反映全局認知發(fā)展的綜合分數(shù)。采用Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI-III)測量年長組中112人在48個月時的認知結(jié)果。計算代表一般智力的IO分數(shù)。
EEG數(shù)據(jù)采集和處理
在嬰兒組6個月以及年長組36個月時采集其EEG數(shù)據(jù)。讓兒童看一個具有抽象形狀的屏幕同時聽舒緩聲音，使用128導HydroCel Geodesic Sensor Net (HGSN)系統(tǒng)采集2min EEG數(shù)據(jù)。采樣率為500Hz。
使用EEGLAB和ERPLAB對數(shù)據(jù)進行預處理：
1. 采用8階Butterworth帶通濾波（1-50Hz）對數(shù)據(jù)進行濾波，然后進行分段，分段時長為1s。
2. 將絕對值大于100微幅的部分標記為偽跡并去除。
3. 使用EEGLAB函數(shù)“EEG_interp”的球形插值方法進行通道插值，如果數(shù)據(jù)中的壞電極超過18個，則去除該數(shù)據(jù)。
4. 采用ICA去除眼動、眨眼、以及其他偽跡。具體使用SASICA和ADJUST中的函數(shù)和算法識別偽跡成分，并只刪除兩種方法都標記出來的偽跡成分。
源空間的EEG FC分析
Fig. S1 源空間水平上，EEG FC分析的流程。
源水平重建步驟：
1. 使用FieldTrip對頭皮EEG數(shù)據(jù)進行皮層源重建：使用神經(jīng)發(fā)育MRI數(shù)據(jù)集的平均MRI模板（即6和36個月）創(chuàng)建真實頭模型，采用此模型對頭皮EEG數(shù)據(jù)進行皮層源重建；
2. 分割MRI模板，并使用有限元方法（FEM，finite element method）建立每個年齡組的正演模
3. 采用適合年齡的顱骨電導率建立模型，然后利用正演模型估計lead field矩陣和空間濾波矩陣（lead field矩陣的逆）。
4. 作為反演模型的約束條件，使用eLORETA對EEG時間序列進行分布式源重建，并利用LPBA40腦圖譜將重建的源活動分割成48個ROI。用源空間時間序列對48個皮層ROI進行FC分析。
FC分析過程
1. 使用加權相位滯后指數(shù)（ wPLI,weighted phase lag index)評估不同頻帶ROI之間的FC; 用于測量相位與相位之間的同步性，根據(jù)滯后程度對相位差異進行加權，以減少噪音的影響）。并且采用試次隨機置換的方法減少試次數(shù)量對wPLI估計的影響。
2. FC分析得到48×48的加權鄰接矩陣，矩陣中的每個元素表示一對ROI的連通性。接下來對數(shù)據(jù)進行Fisher’ r-to-z變換。
3. 在矩陣中使用0.2的稀疏閾值。此外，還進行了閾值為0.3和0.1的分析。
4. 分析頻帶包括：theta (6 months: 3-6 Hz; 36 months: 3-7 Hz), alpha (6 months, 6–9 Hz; 36 months, 7–10 Hz), beta (6 months, 10–20 Hz; 36 months, 11–20 Hz), gamma (6 and 36 months, 20–40 Hz) bands。
5. 將48個ROI分為4個腦區(qū)：額葉（F）、顳葉（T）、頂葉（P）、枕葉（O），計算四個腦區(qū)內(nèi)部以及腦區(qū)之間的FC：FF, FT, FP, FO, TT, TP, TO, PP, PO, OO。執(zhí)行探索性分析檢驗四個腦區(qū)內(nèi)部以及腦區(qū)之間的FC與HAZ的關系。對多次分析進行FDR矯正。用iCOH（相干的虛部）估算EEG FC的驗證性分析，結(jié)果與wPLI的結(jié)果類似。
協(xié)變量
在出生后不久通過家庭觀察和標準化問卷對社會經(jīng)濟地位（SES，socioeconomic status ）進行評估。根據(jù)多項相關指標，包括收入-需求四分位數(shù)、房屋建筑材料和家庭資產(chǎn)，將SES計為潛在因素。在進行EEG分析時，還利用Family Care Indicators (FCI)對家庭護理活動進行了評估。該量表包括5個子量表評估家庭刺激。其中4個子量表評估家庭中可用的游戲材料、書籍、雜志和報紙的種類。另外一個“游戲活動”子量表評估父母或其他照顧者在過去3天內(nèi)與兒童一起進行的刺激活動的數(shù)量。以這些量表的總分作為家庭護理指標。最后，在采集EEG時，測量被試頭圍。 統(tǒng)計分析1. 使用IBMSPSS分別對每個頻帶上的FC執(zhí)行線性回歸模型，以檢驗HAZ與FC之間、FC與認知結(jié)果之間聯(lián)系。只有與HAZ和認知結(jié)果有顯著關系的頻帶才能在縱向路徑分析中（聯(lián)系HAZ與后來的認知結(jié)果）得到進一步的檢驗。2. 使用Mplus中的縱向路徑分析檢驗假設的中介調(diào)節(jié)模型。具體來說，中介調(diào)節(jié)模型檢驗HAZ通過FC對認知結(jié)果的間接作用。使用全信息最大似然估計（FIML，fullinformation maximum likelihood）處理認知結(jié)果的缺失值。基于一個非顯著的X2 (p > 0.05), CFI > 0.95, SRMR < 0.08以及RMSEA < 0.06進行模型擬合評價。使用bootstrap方法估計間接效應，抽取次數(shù)為5000次。 結(jié)果：兒童生長和大腦平均FC
Fig. 1 6個月（紅）嬰兒和36個月（綠）兒童的全腦平均功能連接譜密度（FCSD）。
1. 全腦平均FC在不同頻帶之間有顯著差異，6個月的嬰兒在theta頻帶達到峰值；而36個月的兒童在alpha頻帶達到峰值（Fig. 1）。使用MATLAB中的“findpeaks.m”函數(shù)提取峰值頻率，將其與HAZ的關系進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者無顯著相關，然而相對于36個月高HAZ組，生長遲緩兒童的全腦FC的峰值頻率似乎更慢（Fig. 2）。
Fig. 2 在theta, alpha, beta, gamma頻帶上，6個月嬰兒和36個月兒童的全腦FCSD。對于6個月嬰兒來說，繪制HAZ最高1/3和最低1/3嬰兒的FCSD。對于36個月年長組，繪制高HAZ組和生長遲緩組的FCSD（各占1/3）。
2. 使用線性回歸模型檢驗HAZ和FC以及FC和其他協(xié)變量在不同頻帶上的關系。對于嬰兒組來說，HAZ或其他協(xié)變量（SES，家庭護理和頭圍）與全腦FC在任意頻帶上均無相關。對于年長組來說，在theta和beta頻帶上，24、36個月兒童的HAZ與36個月兒童的FC具有顯著的負相關。更低HAZ的兒童具有更強的全腦FC（Fig. 3）。線性回歸模型也揭示了beta頻帶的FC與SES之間的關系邊緣顯著。Gamma頻帶的FC與其他任何指標均無顯著相關。36個月的兒童進一步分為生長遲緩組和非生長遲緩組。相對于高HAZ組，生長遲緩組在theta和beta頻帶上的全腦FC更強（Fig. 2, 4; Fig. S3）。由于有2名3歲兒童的平均HAZ大于1（Fig. 3，在貧困區(qū)很少見），因此，作者在提剔除兩名被試后，重新檢驗EEG FC和HAZ的聯(lián)系，結(jié)果類似。
Fig. 3 在theta和beta頻帶上，HAZ與標準化FC之間的線性相關。對6個月嬰兒（紅）和36個月兒童（藍）分別繪制回歸曲線。
Fig. 4 生長遲緩組和非生長遲緩組在theta和beta頻帶上的全腦平均FC。皮層腦區(qū)之間的連接（邊）是使用相同的閾值繪制，線越粗，FC值就越高。不同顏色表示不同腦區(qū)的ROI：藍色表示額葉，綠色表示顳葉，黃色表示中部和頂葉，紅色表示枕葉。
Fig. S3 在theta和beta頻帶上，FC的平均鄰接矩陣（生長遲緩組、中等HAZ和高HAZ）。額葉、顳部、頂葉和枕部ROI分別分別對應于藍色、綠色、橙色和紅色。
身體生長與腦區(qū)內(nèi)部以及腦區(qū)之間的FC
在theta和beta頻帶上進行探索性分析，檢驗腦區(qū)內(nèi)部以及腦區(qū)之間的FC是否與HAZ有關。同樣使用線性回歸模型，但是用腦區(qū)內(nèi)部以及腦區(qū)之間的FC代替全腦FC（FF, FT, FP, FO, TT, TP, TO, PP, PO, OO），并且采用FDR進行多重比較矯正。結(jié)果顯示在theta頻帶上，HAZ與大部分腦區(qū)內(nèi)部以及腦區(qū)之間FC呈顯著負相關（除了顳葉與頂葉之間的FC以及枕葉內(nèi)部FC）。相反，在beta頻帶上，HAZ僅與枕-顳FC、枕-頂FC相關。
FC與后期認知結(jié)果
執(zhí)行線性回歸分析檢驗不同頻帶的全腦FC是否與IQ前瞻性地相關。1. 對于年長組來說，在alpha和beta頻帶上，36個月兒童的FC與48個月兒童的IQ分數(shù)呈顯著負相關。在theta頻帶上，36個月兒童的FC與48個月兒童的IO分數(shù)呈輕微顯著。除此之外，線性回歸模型揭示了SES與IQ呈顯著正相關。2. 對于嬰兒組來說，FC與MSEL綜合分數(shù)之間無顯著相關。
通過FC將身體生長與認知結(jié)果聯(lián)系起來的縱向路徑模型
由于在年長組中發(fā)現(xiàn)HAZ、FC以及認知結(jié)果之間的強聯(lián)系，因此研究者僅在年長組執(zhí)行中介調(diào)節(jié)模型。研究者分別在theta和beta頻帶檢驗HAZ通過FC對48個月兒童IQ分數(shù)的間接作用。1. theta模型顯示出可接受的模型擬合：χ2(1) = .277, p = .599; CFI = 1.0; SRMR = .009; RMSEA < .001；然而，相對于定義的可接受模型擬合參數(shù)，beta模型則顯示出比較差的模型擬合（更小的CFI以及更大的RMSEA）：χ2(1) = 2.918, p = .088; CFI = .939; SRMR = .030; RMSEA = .127。由于在alpha和gamma頻帶上，FC與HAZ無顯著相關，因此未對該數(shù)據(jù)進行中介調(diào)節(jié)模型擬合。 2. 縱向路徑分析揭示了在theta和beta頻帶上，36個月兒童的FC與HAZ呈顯著負相關，與48個月兒童IQ分數(shù)呈顯著負相關（Fig. 5）。盡管生長遲緩組兒童確實表現(xiàn)出低于非生長遲緩兒童的IQ，但在包括所有協(xié)變量在內(nèi)的路徑模型中，HAZ對IQ的直接影響不顯著（Fig. S2）。在theta和beta頻帶上，HAZ通過FC對IQ具有顯著的間接影響（Fig. 5a, b）。
Fig. 5 使用縱向路徑分析檢驗多元中介調(diào)節(jié)模型。a) theta頻帶FC的模型；b) beta頻帶FC的模型。實線表示顯著相關，虛線表示不顯著相關。
Fig. S2 生長遲緩組、中等HAZ和高HAZ組兒童在48個月時的IQ。生長遲緩組IQ與高HAZ組IQ差異顯著。
總結(jié)
本研究是首次對生活在低收入國家的兒童生長遲緩、FC和認知結(jié)果之間的關系進行探索的研究。研究者的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對于生活在低收入國家兒童來說，早期身體生長（HAZ）與腦網(wǎng)絡連接（在theta和beta頻帶上，腦區(qū)之間的FC）的變化有關。在年長組中，研究者也發(fā)現(xiàn)FC與后期的認知結(jié)果有相關關系。相反，在嬰兒組中，HAZ與FC或者MSEL綜合分數(shù)無相關關系。這證明生長遲緩（慢性營養(yǎng)不良的指標）與廣泛的EEG功能連接潛在相關；在前5年的生活中，EEG功能連接又與后期更差的認知結(jié)果有關。目前的研究結(jié)果促進研究者對一些神經(jīng)通路的理解，通過這些神經(jīng)通路，生長遲緩可能與認知發(fā)展有關，并且這一進展可能對生活在低收入國家的兒童制定有效的干預措施產(chǎn)生重大影響。
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