我們都知道，在功能磁共振研究中，我們最感興趣的是從血流動力變化中觀察到灰質也就是神經(jīng)元活動是如何表征的，在長期研究中，將來自白質和腦脊液的信號作為噪聲以進一步使用協(xié)變量方法進行處理。但是不關注不代表其本身不攜帶任何有意義的信息。最近，來自USA的范德比爾特大學成像科學研究所的科研人員在Magnetic Resonance Imaging雜志上對白質信號中表現(xiàn)出的功能性展開了詳細的描述。

在腦白質中可以穩(wěn)定的檢測到功能磁共振成像(fMRI)信號，但是在fmri相關文獻中很大程度忽視這類結果。他們的本質、相關解釋以及作為腦功能潛在的預測因子的相關說明還有待研究，甚至還存在著爭議。近25年以來，研究者們一直使用fmri的BOLD信號來探測大腦皮層的局部神經(jīng)元活動。在大量的研究中可以穩(wěn)定的檢測到腦灰質BOLD信號，而很少在腦白質中報道這類結果?？墒?，作者從自身的研究和其他人的研究中可以很清楚的觀察到，雖然腦白質中的BOLD信號是較弱的，但是通過使用適當?shù)臋z測和分析方法，無論是在任務態(tài)的刺激還是在靜息態(tài)下，WM的BOLD信號都可以穩(wěn)定的被探測到的。

在靜息態(tài)下的GM（灰質）和WM（白質）中表現(xiàn)出相似的時間變化和頻譜特征，并且在相對低頻(0.01-0.1 Hz)信號中具有可比性。它們也隨著基線的神經(jīng)活動的變化而變化，如不同程度麻醉水平所引起的，以及對刺激的反應而變化。在之前的工作中，作者報告了靜息態(tài)下WM信號與相鄰體素呈現(xiàn)出各向異性的時間相關性。

基于這些發(fā)現(xiàn)，作者推導出了量化WM的BOLD信號相關的功能的各向異性張量值。作者最近的研究表明，刺激會在部分投射纖維通路上產(chǎn)生明顯的BOLD反應，而與任務相關的WM的BOLD反應會與刺激的模式同步發(fā)生。WM束也表現(xiàn)出短暫刺激后的瞬態(tài)信號變化，但與GM的血流動力學響應函數(shù)(HRF)有所不同。因此，也有可靠的研究表明WM同時表現(xiàn)出靜息態(tài)和任務態(tài)刺激引發(fā)的BOLD信號，這與GM非常相似(盡管更弱)。其他的一些研究也報告了可靠的WM激活結果。通過使用專門的任務態(tài)的或修改后的數(shù)據(jù)分析方法，可以增強WM中BOLD信號的檢測。在本文中，作者報告了他們最近的一些研究結果，提供了一些證據(jù)表明WM中BOLD信號與大腦功能活動有關，值得更多的來自神經(jīng)影像學界的關注。

備注：全文7000字左右，推薦閱讀時間15分鐘，本文基本是探索性討論，閱讀時保持critical thinking 

背景介紹：

無論是靜息態(tài)還是任務態(tài)中，基于BOLD(血氧水平依賴)效應的功能性核磁共振成像已被廣泛應用于皮層研究中，但在盡管在白質(WM)中也發(fā)現(xiàn)了類似的有意義的信號，但還是更少被人關注，甚至仍然存在爭議。在本文研究中，作者報告總結了一些最近關于WM的任務態(tài)和靜息態(tài)研究，結果表明：

a) 通過一些適當?shù)姆椒?，可穩(wěn)定的探測到WM中的MRI信號

b) 與皮層的BOLD信號相似，但是程度更弱且潛伏時間更長

c) 受相連的灰質調控。

從這些結果中，并結合其他的研究報告，提供了強有力的證據(jù)表明，WM中的BOLD信號值得更多的關注進而來理解大腦的功能結構，并且在目前的功能研究分析中需要適當?shù)目紤]WM的存在。

基于當前已有的研究結果，已存在足夠的理由去懷疑在WM中BOLD效應的可探測性和重要性。比如說，WM的血流量大概只有GM的1/4，而WM能量需求是低于灰質的，因此，在這里并不清楚的是WM的BOLD在刺激后是否會出現(xiàn)如預期一樣的反應?？紤]到在既往25余年fmri研究的成功應用，確實很少文獻說明WM的出現(xiàn)陽性的結果。然而，根據(jù)作者的經(jīng)驗，WM中出現(xiàn)BOLD信號是經(jīng)常不被報道的，或者是通過調整閾值或團塊大小進而減少所謂的“假陽性”結果。甚至，可能會在數(shù)據(jù)處理過程中有意的將WM信號當做協(xié)變量進行回歸去除。值得注意的是，雖然WM的血流量比GM少很多，但是它們的氧攝取分數(shù)（氧攝取分數(shù) (oxygen extraction fraction, )：反應氧需求，靜息狀態(tài)下，腦組織OEF反應神經(jīng)元活動的基本水平，可作為腦功能狀態(tài)首要指標，對于腦組織基礎水平功能狀態(tài)的理解至關重要，是fMRI基于血氧動力學成像的關鍵）具有可比性。另外，WM的神經(jīng)膠質與神經(jīng)元之比明顯高于GM，所以他們的能量需求不僅僅作用于信息傳播所需要的動作電位。最近的一份報告認為，WM中能量的主要用途是維持少突膠質細胞正常運作所需的膜電位。  

實驗證明，通過誘導血管舒張和降低血液中脫氧血紅蛋白水平可在白質中產(chǎn)生BOLD效應。例如，圖1顯示了容許性高碳酸血癥（指在治療呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘時允許CO2在一定范圍內升高，以避免大潮氣量、過度通氣引起的肺損傷。指在治療呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘時允許CO2在一定范圍內升高，有利于低氧血癥的糾正）對人類機體的影響，結果表明WM的BOLD信號強度大約是GM的54%，并且需要更長的時間達到峰值。由此可以推斷，與GM相似，含氧血灌注的增加將改變WM的BOLD信號。此外，在靜息態(tài)下，在低頻范圍0.01-0.1 Hz可明顯的探測到WM中BOLD信號，該特征也被用于皮層的功能連接中。

Fig 1  3 T掃描中，正常人的GM（左）和WM（右）對高碳酸血癥激發(fā)的BOLD反應。WM的作用低于GM，并且需要更長的時間。

從圖2可以看出，WM中低頻帶的分數(shù)隨回波時間的變化而變化，并且與GM具有相當?shù)目杀刃?，這表明它們具有相似的生理起源和（潛在）意義。特別是在最近幾年，有幾份文章表明，在任務態(tài)下出現(xiàn)某些WM腦區(qū)的激活。

Fig 2. GM(紅色)和WM(藍色)信號中，低頻段BOLD信號波動的部分隨回波時間變化而變化。

圖3的結果顯示出WM中BOLD效果的主流視圖示例。作者通過顯示與左側Broca區(qū)域高度相關的體素，從而顯示了在靜息態(tài)下與語言表達相關的腦區(qū)。其中，如預期一致，右側額下回是該環(huán)路的一部分。但是該文章中未解釋清楚的是，與種子點高度相關腦區(qū)還包括位于胼胝體中呈新月形分布的體素區(qū)域（這是白質區(qū)域的）。靜息態(tài)下的白質功能連通性容易被忽視，因為這樣的發(fā)現(xiàn)通常是不會被考慮的，而相比而言，皮層才是主要會被納入討論的區(qū)域。通過對大量其他的研究進行仔細檢查，發(fā)現(xiàn)結果中存在通過閾值后的WM陽性結果，而這些體素都是被原作者所忽略的（這種情況是一直出現(xiàn)在相關文獻中的，基本上大家都不對白質區(qū)域出現(xiàn)的結果進行解釋，甚至是不愿意看到白質部分出現(xiàn)結果的，常規(guī)的操作是使用基于灰質概率的mask來“過濾”白質上可能存在的結果，現(xiàn)在看來，我們可能忽略了一些重要的信息）。

Fig 3. 靜息態(tài)MRI中，基于左側Broca區(qū)域作為種子點識別出與語言相關腦區(qū)。

2. WM中靜息態(tài)的相關性

Ding等人在2013年提出了一些具有挑戰(zhàn)性觀點，他們的研究領域是關于GM和WM在靜息態(tài)下的低頻振幅和其他特征。圖4的結果顯示的是來自2個被試中以WM為種子點呈現(xiàn)出時間序列相關性的腦圖。結果顯示，與其他的大部分WM或GM體素相比而言，當以左側視放射為種子點時，雙側大腦半球的視放射區(qū)域呈現(xiàn)出更高的時間序列相關性。同時，當以右側胼胝體為種子點時，同樣也與其他絕大部分白質相比，雙側的胼胝體區(qū)域呈現(xiàn)出更高度的時間序列相關性。這些高相關性的腦區(qū)似乎可以延伸到很長的距離，但都僅限于特定的結構，這意味著只有這些相同的結構中存在同步的時間變化。Marussich和Peer等人也報道了類似的發(fā)現(xiàn)，他們分別使用獨立成分分析(ICA)和K-means聚類的方法對WM的同質性成分進行分離。而這些成分顯示出了相似的白質纖維的空間分布。這樣的結果表明WM纖維束提供了結構的連通性，因此在靜息態(tài)下也可能會呈現(xiàn)出同步的BOLD活動。利用這些發(fā)現(xiàn)，Jiang等觀察到了在精分病人中，特定的白質成分中存在低頻自發(fā)振蕩振幅的減低。

Fig 4 左圖以左側視放射為種子點，右圖以胼胝體為種子點（2名健康被試）。

Ding等人還計算了相鄰WM體素之間信號的相關性，發(fā)現(xiàn)它們是具有可測量的各向異性特征。對于3×3×3體積中心的體素，有26個最近的鄰居，因此在靜止狀態(tài)下有26個方向的相關系數(shù)。WM中的這些值是不相等的，但它們可能適合當做是3×3張量，就如DTI中不同的梯度方向。靜息態(tài)下BOLD信號的函數(shù)相關張量(FCT)可用類似于DTI張量的方式處理。例如，使用它們的主特征值定義主方向，而類似的各向異性分數(shù)(FA)就很容易得到。Wang等人觀察到，感覺運動系統(tǒng)中沿WM纖維束的靜息態(tài)相關性的平均FA與卒中患者的臨床評分顯著相關。而Chen等人將FCT擴展為動態(tài)FCT（dFCT）。其衍生出來的定量指標，即動態(tài)FA，被證明是可有效的識別輕度認知障礙（MCI）。一般來說，FCT定義的纖維束遵循DTI定義的纖維束。圖5顯示了單個腦切片的DTI和FCT之間的比較比較結果，而圖6顯示了胼胝體和扣帶回中的單個體素的定向橢球體。

盡管FCTs似乎與DTI數(shù)據(jù)一致，但它們也有一些局限性。僅使用最近鄰體素，使得FCTs對噪聲很敏感。此外，相鄰的體素比對角的體素具有更高的相關性，從而導致了方向的偏差。

圖5. 第一行是在沒有任何擴散加權的情況下獲得的，只使用了在四個不同TEs的靜息態(tài)波動-泛函相關張量中的相關性。下面一行顯示了由M0和R2*圖像、擴散張量和FA映射構造的功能相關張量。

Fig 6  胼胝體的膝部和壓部以及扣帶回中的時間功能相關性張量（FCT）和擴散張量。左圖為T1，左列的方框區(qū)域中的FCT和同一區(qū)域中的擴散張量。 FCT形成的通路與擴散張量（紅色箭頭）顯示的通路基本一致。

3. WM中任務態(tài)下的BOLD激活

由于缺乏可靠的任務態(tài)下WM的BOLD研究表明，常規(guī)用于GM的功能分析方法可能不適合WM。因此，作者對分析方法進行了修改，用以提高WM中BOLD信號變化的檢測率。首先，在常規(guī)的BOLD數(shù)據(jù)分析中，通常要確定感興趣的體積或體素簇的MRI信號求平均，以使信噪比（SNR）最大化。通常，體素簇是在任務態(tài)中以變化最大的球形或立方體積呈現(xiàn)。各向同性的平滑可使SNR增加。在GM中，這樣的操作可能是合適的，但在WM中，我們改為對從彌散張量圖像分割出的單個WM的MRI信號進行調整。

任何聚類的假設都是在一個聚類組中對刺激表現(xiàn)出共同的反應，作者假設每個WM區(qū)域包含100或1000多個具有相同功能的體素。可以通過分割高分辨率DTI圖像獲得WM片段，如圖7所示，皮層區(qū)域和相關WM腦區(qū)的BOLD均顯示出明顯的周期性響應，與刺激的調制（對手掌的簡單刺激）平行。

Fig 7 在灰質的S1腦區(qū)中，與連接丘腦和S1相連的WM纖維束的 BOLD信號的時間變化（12個HC）。紅色：任務態(tài)刺激block設計示意圖。藍色：BOLD響應。

第二種基本方法是基于對WM血流動力學變化可能比皮層反應滯后且需要更長的時間的觀察，因此，用于分析fMRI數(shù)據(jù)的通用線性模型可能不合適WM。對于一個周期性的任務設計，與其假設這樣一個函數(shù)，不如從邏輯上假設BOLD響應在基本任務頻率上具有很強的周期性，而與其他組件無關。對時變信號進行簡單的傅里葉變換，就可以得到基于信號幅值的響應激活圖。圖8和圖9顯示了BOLD信號及其傅里葉頻譜的時間序列，以及在簡單的交替視覺刺激下，在基本頻率上顯示出明顯白質分布的體素圖。

圖8 時間序列的BOLD信號(頂部和中間行)及其傅里葉變化(底部行)呈現(xiàn)一個簡單的交替視覺刺激。

Fig 9 在簡單的交替視覺刺激下，WM和GM中BOLD信號在刺激頻率處的幅度分布。MSF的閾值為0.4 MMSF，適用于WM和GM。

4. WM的血流動力學響應

事件相關設計是另一類重要的功能磁共振成像實驗，其中HRF在其中起著核心作用。HRF原則上可以從適當?shù)氖录嚓P研究中獲得。Li等人的研究是識別與Stroop單詞-顏色干擾任務的事件相關的腦活動區(qū)域。Stroop相關激活腦區(qū)包括7個主要區(qū)域——前扣帶回、島葉、額下和額中區(qū)域和頂葉腦區(qū)。如圖10所示。從DTI中追蹤到與7個激活的GM區(qū)域相關的WM區(qū)域，如圖10所示，并且然后分析了這些WM區(qū)在每一個事件相關trail下的BOLD波形。雖然有幾個區(qū)域顯示出連續(xù)增加到一個單峰，類似于GM反應，但其他區(qū)域顯示出明顯的雙相波形，具有明顯的負下降，隨后出現(xiàn)正峰值。

在皮層中，BOLD的下降很難被可靠地檢測，盡管假定在動脈血液增加之前，由于氧的使用增加而引起脫氧血紅蛋白的暫時增加（但是這個時間是很短暫的，fMRI的低采樣率很難探測到這個過程）。在WM中,血管越小、血流越慢的地方，似乎就會出現(xiàn)更大的下降，而在整個纖維束上HRF是可變的。WM的HRF與大多數(shù)功能磁共振成像研究所假設HRF之間的差異研究解釋了在許多先前的研究中發(fā)現(xiàn)的WM激活缺乏敏感性。

Fig 10. 左上角:用標準GLM檢測Stroop試驗事件相關激活的皮層區(qū)域。上中圖:使用DTI在ROIs激活圖中追蹤與之相關的纖維束。右上角:20名受試者的7個灰質區(qū)域的矩陣，兩兩腦區(qū)之間所識別出來的WM纖維束(顏色)。下圖:在20個受試者中的4個WM區(qū)域中多個時間段的BOLD信號平均時間。紅線表示適合雙變量函數(shù)，對照WM區(qū)域無明顯變化，反應平緩。

5. WM的BOLD與神經(jīng)元活動的關系

有證據(jù)表明，任務態(tài)和靜息態(tài)下的WM中可以檢測到BOLD信號。隨之而來的問題是，與GM相比，靜息態(tài)下的WM信號是否與大腦中的神經(jīng)活動或信息處理有關。以下的這個研究提供了證據(jù)，被麻醉的猴子大腦中WM靜息態(tài)的信號隨麻醉程度的變化而變化，且與來自大腦皮層的BOLD信號的變化相同。Wu等人的研究是在麻醉的松鼠猴中發(fā)現(xiàn)，WM中BOLD信號波動分數(shù)(0.01-0.08 Hz)是GM的60%-75%之間，在當異氟醚的含量從0.5%增加到1.25%時，GM和WM的低頻震蕩以非常相似的方式下降。此外，功能張量分數(shù)各向異性值在WM中的分布明顯高于GM，而功能張量特征值隨著麻醉劑量的增加而減小。這些結果表明，隨著麻醉水平的變化，WM信號波動的表現(xiàn)與GM相似，同時WM的功能張量也受到影響。

Wu等人研究了靜息態(tài)下WM區(qū)BOLD信號與已知的參與特定運動或感覺反應的GM之間的相關性，證明了GM的活動與WM區(qū)之間的關系。例如，一組受試者進行常規(guī)的任務態(tài)激活研究，通過受試者手指輕敲來識別GM初級運動皮質區(qū)域。然后，用DTI來識別這些區(qū)域和丘腦之間的WM纖維束。隨后做全腦的靜息態(tài)連接。Wu等人隨后檢測了GM運動皮層區(qū)與WM丘腦-皮質束之間的靜息狀態(tài)相關性值，并將其與其他所有的WM區(qū)域之間的相關性進行比較。結果表明，與其他WM區(qū)域相比，GM運動皮層區(qū)與丘腦-皮質WM束之間的相關性要大得多，它們隨任務需求的增加而增加，與對側相比，其相關性也要大得多。這些結果與WM的BOLD信號與“驅動”皮層活動相關的假設是一致的，它們在靜息態(tài)和任務態(tài)刺激期間都與皮層活動相關。

6. WM的BOLD信號隨與任務態(tài)下GM的BOLD信號增加而增加

進一步的證據(jù)表明，WM的BOLD信號反映神經(jīng)活動。任務態(tài)下GM的BOLD信號增加時，WM的BOLD信號也隨之相應的升高。圖11顯示了一項初步研究的結果，該研究使用（20s 一個block)一個閃爍棋盤格的簡單視覺刺激獲取圖像。棋盤的閃爍頻率從2Hz增加到14Hz不等。

既往的類似研究表明，主要的視覺區(qū)域呈現(xiàn)出一個漸變的BOLD反應，且通常在8Hz左右達到峰值。圖11的結果顯示了通過進行傅里葉變換，得到GM和WM的fmri信號在block上的平均幅度變化，以及在GM和WM區(qū)信號隨閃爍頻率的變化。很明顯的是，WM的反應遵循了GM神經(jīng)元對閃爍頻率的敏感性，這與WM信號與GM的耦合是一致的。需要強調的是，這種對應關系不太可能是由GM的血流作用引起的，因為皮質血流主要發(fā)生在向外，而WM靜脈則向內引流，它們之間沒有血管相通。

Fig 11  BOLD信號隨閃爍頻率的變化。左上角顯示了視覺皮層對閃爍的棋盤(12名被試)的BOLD反應。右上角顯示WM和GM在不同block頻率下的信號變化。下圖表示不同頻率下WM中信號變化的相對時間序列。

7. 功能連接矩陣

    進一步的研究需要驗證WM束是否直接與大腦皮層區(qū)域的神經(jīng)元活動相關這個假設。Ding等人分析了一組健康被試的3T掃描所得的靜息態(tài)BOLD數(shù)據(jù)和DTI數(shù)據(jù)。然后，他們尋找特定的GM體積及分割出來的WM區(qū)域之間的相關性。所得的圖像均配準到MNI空間。使用Johs Hopkin圖譜分割出48個WM腦區(qū)，使用PickAtlas工具分割出84個BA GM腦區(qū)。然后計算每個WM與GM之間的Pearson相關性，進而得到一個功能相關矩陣。

   圖12顯示了48個WM區(qū)和84個GM區(qū)中BOLD信號在靜息態(tài)下的平均時間相關性，矩陣中每個值表示12個被試中所對應的WM與GM之間的平均相關系數(shù)值。很明顯，該相關系數(shù)的變化不是隨機的，而是以橫條紋的形式表現(xiàn)出來的，這表明某些WM束與GM總體上表現(xiàn)出更大的時間序列相關性。部分WM束與GM區(qū)域之間也存在負相關。最值得注意的是，左側tapetum白質與大多數(shù)GM區(qū)域呈顯著的負相關(平均CC < -0.3)。水平條紋的模式表明，在大腦處于靜息態(tài)下，部分WM和GM存在同步的BOLD反應。

Fig 12 在12HC被試中，WM束(垂直軸)和GM區(qū)域(水平軸)BOLD信號的平均時間相關矩陣。

Ding等人進一步分析了172例3T靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。GM區(qū)域取自于預處理所得的ROI，包括68個腦溝和腦回。同時，WM區(qū)來自JHU ICBM-DTI-81 WM圖譜，包括48個WM腦區(qū)。靜息態(tài)fMRI信號為每個GM和WM區(qū)之間的平均時間序列信號值 (圖13)。這些數(shù)據(jù)重現(xiàn)了早期的、樣本量較小的研究結果，并強烈建議對不同組之間的功能相關矩陣進行比較是有意義的。例如，假設GM-WM相關模式在大腦發(fā)育或退化過程中會發(fā)生改變是合理的，這可能為描述不同疾病的大腦功能變化提供一種新的方式。Ji等人報道了一個相似的研究，通過WM的兩兩ROI相關建立了一個功能網(wǎng)絡，并得出了與帕金森病患者功能障礙相關的拓撲屬性的結果。

Fig 13 在172名年輕人中，48個WM束(縱軸)與68個皮層區(qū)域(橫軸)的相關性矩陣。

總結：

1.  以上研究結果強烈提示WM在任務態(tài)和靜息態(tài)的信號是反映WM和/或鄰近皮質區(qū)神經(jīng)活動相關的血流動力學變化的BOLD效應。在靜息態(tài)下，WM信號的波動與GM信號的波動類似，隨著麻醉劑量的增加和基線神經(jīng)元活動的減少而減少。與GM區(qū)相比，WM區(qū)對刺激的血流動力學反應更小、更慢。在block或事件相關研究中使用常規(guī)方法檢測WM的活動是不敏感的，部分可能原因是由于使用了不合適的ROI以及不合適的HRF。

2.  WM體素在靜息態(tài)下的相關性是可檢測的、具有各向異性的，且可以用3×3張量或其他方法來描述。功能相關張量表示白質內的功能連接，它類似于DTI提供的結構連接，但不需要使用擴散梯度即可獲得。來自特定WM的信號與它們所連接的皮層區(qū)域的信號相關性最強，并且這些相關性在任務態(tài)中隨程度的不斷增強而改變。功能相關矩陣可以構建成一個完整的大腦矩陣，它將不同WM束中的靜息態(tài)的信號與特定的GM皮層體積相聯(lián)系起來。

3.   眾所周知，大腦具有層次性的，從單個神經(jīng)元到整體、列和層、環(huán)路、模塊和系統(tǒng)。不同類型的功能產(chǎn)生于這些不同層次的結構，因此，理解結構和功能是如何聯(lián)系和整合的，可能會對大腦如何運作提供更深入的了解。WM中這些BOLD變化的確切生物-物理基礎目前還不清楚。WM中的BOLD信號可能代表對WM固有信號的反映，或者它們可能是由皮層血管變化的物理耦合引起的。此外，對WM相關性的解釋并不明確。然而，盡管功能磁共振成像技術已經(jīng)被人們接受并廣泛使用了25年，類似的GM的BOLD的思考仍然是有意義的。

       雖然有證據(jù)表明BOLD的誘發(fā)反應通常對應于神經(jīng)元活動的增加（如電生理學可探測到），然而不是所有BOLD的變化信號很容易與相應的電信號穩(wěn)定的相關聯(lián)，反之亦然，但是他們的定量關系在神經(jīng)傳遞和新陳代謝水平仍然缺乏關注。關于從BOLD相關性得出的功能連通性的解釋，以及在靜息態(tài)下如何反映神經(jīng)回路中的活動，仍然存在一些不確定性。雖然對這些潛在現(xiàn)象的進一步研究是值得的，但由于類似的不確定性而忽略了WM信號的潛在價值，而接受關于GM BOLD信號起源和意義，似乎是違背科學事實的。從以上的證據(jù)來看，WM中BOLD的信號應該得到神經(jīng)影像學界的更大關注。

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