研究重點(diǎn)：盡管功能性磁共振成像發(fā)現(xiàn)表明，皮質(zhì)連通性網(wǎng)絡(luò)在抑郁癥治療選擇中發(fā)揮作用，但其臨床應(yīng)用仍然有限。近來(lái)，方法學(xué)研究進(jìn)展揭示，類似于使用EEG的連通性網(wǎng)絡(luò)，是一種更容易在臨床實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)的工具。

研究目標(biāo)：探討EEG連通性是否能揭示抗抑郁治療的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子。

研究設(shè)計(jì)、設(shè)置與被試：在這項(xiàng)非特異性的二次分析中，數(shù)據(jù)來(lái)自臨床護(hù)理研究中抗抑郁藥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子和生物特征，這是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。被試招募于2011年7月29日開(kāi)始，2015年12月15日結(jié)束。在4個(gè)臨床點(diǎn)隨機(jī)抽取221名18-65歲未服用抑郁癥藥物的抑郁癥患者，并對(duì)他們進(jìn)行了評(píng)估。分析在意向治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

干預(yù)措施：患者接受選擇性血清素再攝取抑制劑鹽酸舍曲林或安慰劑治療8周。

主要成果及措施：對(duì)靜息態(tài)EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行了正交功率包絡(luò)連通性分析。意向治療預(yù)測(cè)線性混合模型用于確定哪些預(yù)處理連通性模式與舍曲林和安慰劑的療效相關(guān)。主要的臨床結(jié)果為每次研究訪問(wèn)中使用的17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評(píng)定量表總分。

研究結(jié)果：     在招募的被試中，9名被試因報(bào)告的不良反應(yīng)在第一次給藥后退出，對(duì)221名被試（150名女性；平均年齡[標(biāo)準(zhǔn)差]，37.8[12.7]歲）進(jìn)行EEG記錄，并獲得了高質(zhì)量的預(yù)處理EEG數(shù)據(jù)。經(jīng)多重比較校正后，整體分析顯示，抗抑郁藥組和安慰劑組的廣泛皮質(zhì)區(qū)（頂葉最顯著）內(nèi)部和之間的連通性具有一定的調(diào)制作用。

較強(qiáng)的alpha頻帶和較低的gamma頻帶的連通性預(yù)示了較好的安慰劑療效和較差的抗抑郁療效。調(diào)節(jié)連通性水平越低，快感缺失的程度越高。治療組的調(diào)節(jié)治療反應(yīng)的連通性特征不同于從基線到治療1周的連通性特征。在17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評(píng)定量表的組內(nèi)平均分（SD）基線為18.35（4.58），所有時(shí)間點(diǎn)為26.14（30.37）。

研究結(jié)論和意義：這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了基于EEG的網(wǎng)絡(luò)功能連通分析在區(qū)分抗抑郁藥和安慰劑的反應(yīng)方面的實(shí)用性。頂葉皮質(zhì)區(qū)在預(yù)測(cè)安慰劑療效中起著重要作用。從治療的角度來(lái)看，利用導(dǎo)致安慰劑反應(yīng)與抗抑郁藥反應(yīng)不同的治療成分，應(yīng)該為在臨床試驗(yàn)中建立安慰劑特征提供一個(gè)替代方向，從而增強(qiáng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的信號(hào)檢測(cè)。

研究要點(diǎn)

研究問(wèn)題：抗抑郁治療反應(yīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子有哪些EEG連通性特征?

研究發(fā)現(xiàn)：在這個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的二次分析中，較強(qiáng)的alpha頻帶和較低的gamma頻帶的連通性（頂葉最顯著），預(yù)示了較好的安慰劑療效和較差的抗抑郁療效。這些調(diào)節(jié)連通性水平越低，快感缺失的程度越高。

研究意義：鑒別安慰劑反應(yīng)和抗抑郁反應(yīng)的關(guān)鍵皮層特征，為在臨床試驗(yàn)中建立安慰劑信號(hào)提供了新方向。

研究背景

盡管有大量證據(jù)支持抗抑郁藥與安慰劑治療重度抑郁障礙（MDD，major depressive dis- order ）的療效，但公認(rèn)的安慰劑反應(yīng)特征的缺乏阻礙了抗抑郁藥的發(fā)展。提高藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)量的一個(gè)途徑是建立對(duì)安慰劑反應(yīng)相關(guān)神經(jīng)功能的理解。

由于40%到50%的MDD患者對(duì)抗抑郁治療沒(méi)有反應(yīng)，加上臨床和社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量的低預(yù)測(cè)價(jià)值，因此在識(shí)別預(yù)測(cè)MDD治療反應(yīng)的治療前神經(jīng)特征方面已經(jīng)引起了極大的關(guān)注。例如，靜息態(tài)功能磁共振成像(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，增加與認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)的連通性和減少與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連通性與抗抑郁治療反應(yīng)有關(guān)。然而，先前的研究沒(méi)有包括安慰劑對(duì)照組，因此混淆了治療效果與非特異性癥狀跨時(shí)間改變。功能性核磁共振成像最終也受到其技術(shù)要求的限制。

相比之下，EEG提供了一種經(jīng)濟(jì)上和邏輯上都很有利的神經(jīng)評(píng)估工具，其優(yōu)點(diǎn)是其高時(shí)間分辨率和更直接的神經(jīng)功能測(cè)量。EEG的研究發(fā)現(xiàn)，額葉和頂枕alpha功率的增加，前扣帶回theta功率的增加，以及更大的整體信號(hào)熵被與更好的抗抑郁治療反應(yīng)有關(guān)。然而，與功能磁共振成像一樣，預(yù)測(cè)抗抑郁反應(yīng)的EEG神經(jīng)標(biāo)記物的識(shí)別受到以下因素的限制：缺乏具有足夠統(tǒng)計(jì)能力的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。

本研究旨在探究EEG功率包絡(luò)連通性（PEC，powerenvelope connectivity）的個(gè)體差異——抗抑郁藥和安慰劑對(duì)MDD患者大腦皮層網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)結(jié)果的差異（即是否可以作為治療反應(yīng)的基線調(diào)節(jié)因子）。采用迄今為止最大的神經(jīng)影像學(xué)聯(lián)合安慰劑對(duì)照抑郁癥隨機(jī)臨床試驗(yàn)，即臨床護(hù)理抗抑郁反應(yīng)（EMBARC）研究的調(diào)節(jié)因子和生物信號(hào)，計(jì)算靜息態(tài)的區(qū)域間PEC，并繪制了描述基線EEG功能連通性網(wǎng)絡(luò)圖，在意圖分析框架內(nèi)研究了連接性與治療結(jié)果之間的關(guān)系。與前人研究一致，本研究假設(shè)更大的PEC和位于額葉和頂葉皮質(zhì)的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度可以預(yù)測(cè)抗抑郁藥鹽酸舍曲林vs安慰劑的療效。

方法

被試

本研究是一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的非特異性二次分析。從2011年7月29日至2015年12月15日,研究共于4個(gè)臨床點(diǎn)（哥倫比亞大學(xué)，馬薩諸塞州總醫(yī)院、密歇根大學(xué)和德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心），招募了1827名年齡在18歲至65歲之間、診斷為MDD的門診患者。本研究遵循綜合報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)（CONSORT）報(bào)告指南。

評(píng)估與治療方案

EMBARC試驗(yàn)采用雙盲設(shè)計(jì)，隨機(jī)分為8周服用舍曲林或安慰劑（N=296；見(jiàn)圖e1）。采用分組隨機(jī)化程序，按部位、抑郁嚴(yán)重程度和慢性程度分層。主要的臨床結(jié)果是在每次研究來(lái)訪時(shí)(基線和第1、2、3、4、6、8周)進(jìn)行的17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評(píng)分的總分。

圖e1 參與治療的患者的EMBARC分配流程圖

EEG

每個(gè)研究地點(diǎn)用不同的EEG系統(tǒng)和通道空間分布記錄數(shù)據(jù)（表e1）。所有的數(shù)據(jù)的采樣率都是250Hz，通道數(shù)為：60~128個(gè)，視研究站點(diǎn)而定。在靜息態(tài)的8分鐘內(nèi)，交替采集通過(guò)2分鐘的睜眼（REO）和閉眼（REC）條件下的EEG。

表e1 不同研究站點(diǎn)的EEG參數(shù)

分析

共有268名隨機(jī)接受治療的患者接受了EEG記錄。其中221例（82.5%）被納入分析（其中217例同時(shí)記錄了REO和REC），排除47個(gè)質(zhì)量差的數(shù)據(jù)。在這些患者中，106人隨機(jī)接受舍曲林治療，115人隨機(jī)接受安慰劑治療（圖e1）。最終數(shù)據(jù)包括217個(gè)REC（閉眼）數(shù)據(jù)集（105個(gè)舍曲林和112個(gè)安慰劑）和221個(gè)REO（睜眼）數(shù)據(jù)集（106個(gè)舍曲林和115個(gè)安慰劑）。

功率包絡(luò)連通性

在源空間進(jìn)行連通性分析，這是由于各個(gè)研究地點(diǎn)中通道排布不同；因此，保留每個(gè)研究地點(diǎn)中的通道排布。源定位在Matlab2014b（MathWorks Inc）中進(jìn)行，使用非參數(shù)最小范數(shù)估計(jì)的自定義代碼。所有頂點(diǎn)級(jí)別連通性分析，均使用MNI（蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所）模板空間中的3003個(gè)頂點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算，然后在MNI空間中平均分為31個(gè)感興趣區(qū)域（見(jiàn)表e2）。功率包絡(luò)連接26由以下4個(gè)典型頻率導(dǎo)出：theta（4.5-7.5Hz）、alpha（8-12Hz）、beta（12.5-30Hz）和gamma（31-50Hz）。

表e2 31個(gè)感興趣區(qū)域的X, Y, Z坐標(biāo)

節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度計(jì)算

利用基于MATLAB的Brain Connectivity Toolbox，計(jì)算每個(gè)ROI的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度的圖論度量。無(wú)向節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度，量化為連接到節(jié)點(diǎn)的連接的權(quán)重之和，根據(jù)正交PEC估計(jì)計(jì)算。

統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析時(shí)間為2018年11月16日至2019年5月23日。因?yàn)楸局饕芯渴侵委熃Y(jié)果的線性軌跡的調(diào)節(jié)，所以我們選擇了進(jìn)行預(yù)測(cè)的線性混合效應(yīng)模型，這進(jìn)一步維持了一個(gè)意向治療框架。將線性混合效應(yīng)模型應(yīng)用于各個(gè)ROI-to-ROI連通性估計(jì)和節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度度量。

模型預(yù)測(cè)了基線和第1、2、3、4、6和8周（即終點(diǎn)）評(píng)估點(diǎn)的抑郁評(píng)分的17項(xiàng)漢密爾頓量表的線性軌跡。使用R3.4.4版本（R統(tǒng)計(jì)計(jì)算基礎(chǔ)）中的NLME包進(jìn)行分析。腦度量×治療組×時(shí)間交互作用評(píng)估治療組的不同癥狀軌跡，作為EEG連通性調(diào)節(jié)因子的功能（表e3）。所有P值均為假陽(yáng)率（FDR），用于所有roi和頻帶的多次比較，以控制I類錯(cuò)誤。所有P值均來(lái)自雙側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)FDR校正P≤0.0125時(shí)，認(rèn)為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表e3 線性混合模型中的項(xiàng)

為了進(jìn)一步了解治療調(diào)節(jié)連接性測(cè)量的臨床意義，我們對(duì)整個(gè)樣本中的幾個(gè)臨床指標(biāo)（校正所有相關(guān)性中的多個(gè)校正）進(jìn)行了FDR顯著連接性和結(jié)點(diǎn)強(qiáng)度效應(yīng)的皮爾遜相關(guān)分析。臨床量表包括：包括兒童創(chuàng)傷問(wèn)卷、抑郁癥狀快速問(wèn)卷、情緒和焦慮癥狀問(wèn)卷、狀態(tài)特質(zhì)焦慮問(wèn)卷、Snath-Hamilton游憩量表以及當(dāng)前抑郁發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。從臨床量表和連通性特征之間的相關(guān)分析中提取的P值經(jīng)FDR校正，以便在所有量表和FDR顯著連通性特征的所有成對(duì)比較中同時(shí)進(jìn)行多次比較。進(jìn)一步分析評(píng)估從基線檢查到治療1周的連接性特征（圖e3）。

圖e3 治療一周后，在舍曲林和安慰劑治療組之間功率包絡(luò)連通性變化

結(jié)果

治療結(jié)果的PEC(功率包絡(luò)連通性)調(diào)節(jié)因子

對(duì)所有成對(duì)連通性特征和頻帶的多次比較進(jìn)行校正后，對(duì)調(diào)節(jié)因子的初始識(shí)別：在使用alpha頻率的40個(gè)ROI-to-ROI功率包絡(luò)連通性和使用gamma頻率的31個(gè)連接確定了REC條件的顯著調(diào)節(jié)效應(yīng)。與這些連接相關(guān)的區(qū)域主要是額葉、頂葉、顳葉、視覺(jué)和體感（圖1B和C）。

圖1 皮層感興趣區(qū)域(ROIs)、功率包絡(luò)連通性(PEC)和gamma PEC

A MNI空間共定義了31個(gè)ROI（左右roi編號(hào)相同；14個(gè)雙側(cè)ROI[，左右共28個(gè)]和3個(gè)中線ROI），對(duì)38名參與者的靜息態(tài)功能磁共振成像連通性獨(dú)立成分分析。

B 在alpha頻帶內(nèi)舍曲林（SER）與安慰劑（PLA）治療對(duì)左顳中回和右角回預(yù)后的影響。

C 在gamma頻帶內(nèi)，用SER和PLA治療，左前額葉中回和右顳葉中回之間的靜息閉眼PEC的療效減退。左：在ROI×ROI矩陣圖中，顯著調(diào)節(jié)的ROI的z分?jǐn)?shù)。中間：每一個(gè)顯著降低ROI的大腦皮層連通性（z評(píng)分）的總和。右：調(diào)節(jié)結(jié)果的可視化顯示，僅PLA組治療的顯著預(yù)測(cè)可能是導(dǎo)致調(diào)節(jié)結(jié)果的原因。使用PEC的中位數(shù)分割法，對(duì)模型預(yù)測(cè)的17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）的PLA組和SER組的值進(jìn)行可視化。低：連通性在中位數(shù)以下，高：連通性在中位數(shù)以上。

alpha、gamma和beta頻率內(nèi)共24個(gè)連接顯著地減緩了REO條件下的治療效果。Alpha頻帶調(diào)節(jié)主要作用于視覺(jué)和頂葉區(qū)域，而beta頻帶調(diào)節(jié)是頂葉和額葉區(qū)域特有的，gamma頻帶調(diào)節(jié)在顳葉、頂葉、前扣帶回、視覺(jué)和體感皮質(zhì)內(nèi)（圖2）。

圖2 Alpha, Beta,以及Gamma頻帶中，靜息態(tài)睜眼PEC舍曲林(SER)與安慰劑(PLA)的療效調(diào)節(jié)

A左、右初級(jí)視皮層之間的alpha PEC。

B內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和左頂葉下溝之間的beta PEC。

C左下頂葉和右初級(jí)視皮層之間的gamma PEC。左：在ROI×ROI矩陣圖中,顯著調(diào)節(jié)的ROI的z分?jǐn)?shù)。中：每個(gè)顯著調(diào)節(jié)ROI的總皮層連通性（z分?jǐn)?shù)）。右：調(diào)節(jié)結(jié)果的可視化，只有PLA組治療的顯著預(yù)測(cè)可能是導(dǎo)致調(diào)節(jié)結(jié)果的原因。使用PEC的中位數(shù)分割法，對(duì)模型預(yù)測(cè)的17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）的PLA組和SER組的值進(jìn)行可視化。低：連通性在中位數(shù)以下，高：連通性在中位數(shù)以上。

檢驗(yàn)組內(nèi)治療的調(diào)節(jié)作用

為了進(jìn)一步了解這些顯著的調(diào)節(jié)作用是由于舍曲林組、安慰劑組還是兩組的預(yù)測(cè)結(jié)果，我們分別對(duì)每組進(jìn)行了混合模型分析。因?yàn)檫@個(gè)分析是為了調(diào)查是什么導(dǎo)致了連通性×時(shí)間×處理組之間的相互作用，我們將分析限制在FDR校正后顯著的連邊(FDR-corrected P≤.0125)上。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在REC條件下，alpha和gamma頻段的動(dòng)態(tài)連接分析能夠顯著預(yù)測(cè)結(jié)果，主要在安慰劑組，但只有少數(shù)預(yù)測(cè)結(jié)果在舍曲林組。在REO條件下，雖然Alpha, Beta,以及Gamma頻帶中的顯著預(yù)測(cè)特征主要在安慰劑組內(nèi)，但大多數(shù)這些特征也在舍曲林組內(nèi)具有預(yù)測(cè)性。因此，REC（閉眼）連通性調(diào)節(jié)因子主要反映了安慰劑效應(yīng)，而REO(睜眼）條件下連接性調(diào)節(jié)因子則反映了兩組的效應(yīng)。

組內(nèi)調(diào)節(jié)效應(yīng)的可視化     

為了觀察REC條件下的治療調(diào)節(jié)關(guān)系，我們使用對(duì)每個(gè)ROI-ROI PEC值的中位數(shù)將抑郁的樣本進(jìn)行了分割，發(fā)現(xiàn)這些值顯著地調(diào)節(jié)了治療結(jié)果（圖1B、C和圖2）。這種可視化顯示，頂葉、顳葉和視覺(jué)區(qū)域內(nèi)的alpha頻帶PEC越大，安慰劑的治療效果越好（即癥狀變化斜率越大），舍曲林的治療效果越差。此外，額葉、視覺(jué)、軀體運(yùn)動(dòng)、頂葉和顳葉區(qū)域內(nèi)gamma頻帶PEC的降低也預(yù)示著安慰劑的治療效果更好，舍曲林的治療效果更差（圖1）。

視覺(jué)和頂葉區(qū)域內(nèi)alpha頻帶增強(qiáng)，額葉、顳葉、頂葉、前扣帶回和視覺(jué)及體感區(qū)域內(nèi)的gamma頻帶的PEC（功率包絡(luò)連通性）降低，能預(yù)測(cè)在REO條件下，安慰劑的治療效果更好，舍曲林的治療效果更差（圖2）。

治療結(jié)果的功率包絡(luò)節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度調(diào)節(jié)因子

作為連通性分析的補(bǔ)充，對(duì)節(jié)點(diǎn)連接強(qiáng)度度量進(jìn)行了相同的線性混合模型分析，該分析提供了每個(gè)ROI的總體連接度量的概況。在線性化效應(yīng)模型分析中輸入的31個(gè)ROI和4個(gè)頻帶中，在調(diào)節(jié)分析中，alpha帶REC條件內(nèi)的3個(gè)區(qū)域通過(guò)了FDR校正（圖3）。這些區(qū)域是右頂葉下葉、右角回和右邊緣上回。在分析中，我們使用中位分割法觀察結(jié)果，發(fā)現(xiàn)alpha頻帶結(jié)點(diǎn)強(qiáng)度越高，安慰劑治療效果越好（圖3）。Alpha頻帶節(jié)點(diǎn)結(jié)強(qiáng)度不能顯著預(yù)測(cè)舍曲林治療的結(jié)果。

圖3 Alpha頻帶中舍曲林(Sertraline, SER)與安慰劑(Placebo, PLA)治療結(jié)果的PEC節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度的調(diào)節(jié)

左：顯著調(diào)節(jié)特征的z分?jǐn)?shù)。

右：角回（RANG）、右頂葉下葉（RIPL）和右邊緣上回（RSUP）的結(jié)點(diǎn)強(qiáng)度在alpha頻帶內(nèi)顯著降低治療效果。

中間：每個(gè)顯著調(diào)節(jié)的ROI的皮層連通性（z分?jǐn)?shù)）的總和。右：RANG（在皮層圖像上用紅色勾勒）調(diào)節(jié)結(jié)果的可視化，只有PLA組治療的顯著預(yù)測(cè)可能是調(diào)節(jié)結(jié)果的原因。使用PEC的中位數(shù)分割法，對(duì)模型預(yù)測(cè)的17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）的PLA組和SER組的值進(jìn)行可視化。低：連通性在中位數(shù)以下，高：連通性在中位數(shù)以上。

臨床嚴(yán)重程度與PEC的關(guān)系

我們從分析中得出問(wèn)卷數(shù)據(jù)和FDR顯著連邊對(duì)之間的相關(guān)性。與Snaith-Hamilton量表（測(cè)量快感缺失狀態(tài)）的相關(guān)性通過(guò)校正。整個(gè)樣本的基線快感缺失評(píng)分與REC條件下的alpha和gamma頻段連通性指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)（圖4A和B）。Snaith-Hamilton量表也與右側(cè)頂葉下葉、角回和邊緣上回的alpha節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)（圖4C）。此外，抑郁癥狀快速量表上的癥狀嚴(yán)重程度越高，與REC條件下額葉、頂葉、顳葉、島葉和扣帶回皮質(zhì)區(qū)域內(nèi)的基線gamma頻段PEC呈正相關(guān)。REO連通性測(cè)量沒(méi)有通過(guò)校正。

圖4 EEG連通性調(diào)節(jié)因子與快感缺失的關(guān)系

A左側(cè)顳中回和右側(cè)角回之間的alpha PEC。

B左角回與左頂葉下溝之間的gamma PEC。

C快感缺失（用Snaith-Hamilton量表測(cè)量）越高，右角回的alpha PEC節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度越低。兩個(gè)ROI包含成對(duì)特征，或單個(gè)ROI包含節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度特征，在皮層圖像上以紅色勾勒。對(duì)角線表示相同的ROI-ROI的連接。

結(jié)論

總而言之，較強(qiáng)的alpha頻帶和較低的gamma頻帶的連通性（頂葉最顯著），預(yù)示了較好的安慰劑療效和較差的抗抑郁療效。這些調(diào)節(jié)連通性水平越低，快感缺乏的程度越高。本研究中的發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)神經(jīng)連通性特征的洞察，這些特異性預(yù)測(cè)了安慰劑在抑郁癥中的反應(yīng)，與舍曲林治療反應(yīng)不同，可能涉及快感缺失的作用。從治療的角度來(lái)看，利用導(dǎo)致安慰劑反應(yīng)與抗抑郁反應(yīng)不同的治療成分，可以為抑郁癥患者的臨床治療提供新的指標(biāo)。
原文：Cortical Connectivity Moderators of Antidepressant vs Placebo Treatment Response in Major Depressive Disorder Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial

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