社會經(jīng)濟(jì)因素會影響大腦的發(fā)育和結(jié)構(gòu)，但大多數(shù)研究都忽略了在這個過程中損害發(fā)育的神經(jīng)毒性環(huán)境帶來的損傷，如鉛暴露（在我們之前的解讀的文章中，一篇多溴聯(lián)苯醚的化學(xué)神經(jīng)毒素對兒童的閱讀網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育產(chǎn)生了不良影響。感興趣的可點擊：

        Environment International：兒童閱讀網(wǎng)絡(luò)的功能連接與其產(chǎn)前接觸的多溴聯(lián)苯醚濃度有關(guān)

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)在生活環(huán)境中的神經(jīng)毒素的暴露與兒童的腦發(fā)育損傷存在顯著關(guān)聯(lián)，這可能也為環(huán)境是如何影響人類的發(fā)展軌跡提供了可靠的研究路徑）。已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)，兒童接觸可測量的最低濃度的鉛，也會對認(rèn)知發(fā)展的產(chǎn)生影響，但我們?nèi)耘f不知道它對兒童大腦發(fā)育的影響。

來自南加利福尼亞大學(xué)的研究者檢查了9712名9-10歲兒童的大腦結(jié)構(gòu)、認(rèn)知、鉛暴露風(fēng)險和社會人口特征之間的橫斷面關(guān)聯(lián)。在這里，作者的研究結(jié)果顯示，生活在高鉛風(fēng)險的人口普查區(qū)的低收入家庭的兒童的認(rèn)知發(fā)展比高收入家庭兒童的認(rèn)知發(fā)展的負(fù)面關(guān)聯(lián)更強。隨著暴露風(fēng)險的增加，來自低收入家庭的兒童表現(xiàn)出較低的認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)、較小的皮層體積和較小的皮層表面積。減少與鉛暴露風(fēng)險相關(guān)的環(huán)境損害可能會給經(jīng)歷更多環(huán)境逆境的兒童帶來更大的好處，進(jìn)一步了解與高鉛暴露風(fēng)險相關(guān)的因素將對改善兒童的這種腦發(fā)育結(jié)果至關(guān)重要。本文發(fā)表在Nature Medicine雜志。 

研究背景：

兒童對鉛環(huán)境的接觸與較低的認(rèn)知功能和社會經(jīng)濟(jì)地位有關(guān)。血鉛水平升高的11歲兒童在27年后其社會地位相對于其父母的地位有所下降。血液、骨骼或乳牙中高濃度的鉛與智力功能(即使是非常低的水平)、青少年犯罪和犯罪活動以及神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制有關(guān)。2012年，美國國家毒理學(xué)計劃(National Toxicology Program)得出結(jié)論，血鉛含量高于5 μg dl^?1的人，其智商(IQ)、學(xué)習(xí)成績可能下降，更可能存在注意力問題和問題行為。社會經(jīng)濟(jì)地位(如家庭收入)也會影響大腦發(fā)育和認(rèn)知功能。過去的研究表明，大腦的總體容量與智力呈正相關(guān)，高收入家庭的孩子比低收入家庭的孩子擁有更多的灰質(zhì)。家庭收入的小幅增加導(dǎo)致最貧困家庭的兒童皮層表面積的增加比例大于收入較高家庭的兒童。此外，家庭收入與神經(jīng)認(rèn)知和學(xué)術(shù)能力之間的關(guān)系是由大腦結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)的。然而，這些先前的研究并沒有考慮到鉛的接觸，鉛在低收入家庭的兒童中經(jīng)常升高。重要的是，動物研究表明，斷奶后的暴露于營養(yǎng)豐富的環(huán)境中的老鼠可以減輕斷奶前和斷奶后在鉛暴露環(huán)境中受到的影響，而在營養(yǎng)貧乏的環(huán)境中則受到明顯鉛暴露影響。

因此，鉛暴露的神經(jīng)毒性作用可能會在低收入兒童中加劇，因為他們更可能無法接觸到豐富的環(huán)境。

兒童早期接觸鉛與青年男子24、25歲時額葉灰質(zhì)體積減少和青年男女白質(zhì)連接中斷有關(guān)，但這些研究中的血鉛濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期兒童。考慮到這些研究分析的是兒童時期的鉛暴露，預(yù)測的是成人時期的大腦結(jié)構(gòu)。因此，我們對今天正在發(fā)育的兒童和青少年的鉛暴露對大腦結(jié)構(gòu)的影響知之甚少（可以說幾乎沒有）。因此，本研究試圖在青少年大腦認(rèn)知發(fā)展(ABCD)研究中，量化地理編碼的鉛暴露風(fēng)險與家庭收入對兒童大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能的影響。作者假設(shè)高鉛暴露風(fēng)險和低收入家庭的孩子大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，而低收入家庭的孩子這種相關(guān)性更強。 

研究方法：

ABCD研究是一項10年的大型縱向研究，涉及美國21個數(shù)據(jù)收集點。該隊列研究成功招募了超過11,800名9-10歲的兒童。ABCD隊列的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)(表1)與美國社區(qū)調(diào)查非常一致。作者的數(shù)據(jù)來自最近的2019年4月發(fā)布的ABCD 2.0數(shù)據(jù)，其中包括11875名兒童的數(shù)據(jù)。對于感興趣的變量(補充表1)，有9,712名兒童的完整數(shù)據(jù)。目前，還沒有來自ABCD隊列的血鉛數(shù)據(jù)。研究地點獲得了當(dāng)?shù)?span>IRBs的批準(zhǔn)。雙方家長均提供書面的知情同意;每個孩子都提供了書面同意。在數(shù)據(jù)收集和分析過程中遵守了所有的道德規(guī)范。

表1 ABCD數(shù)據(jù)的人口學(xué)統(tǒng)計表

補充表1 本研究所感興趣的變量

鉛暴露和血鉛水平升高的數(shù)據(jù)：

作者根據(jù)全國鉛風(fēng)險指標(biāo)地圖，為每個ABCD參與者的人口普查區(qū)獲得地理編碼的鉛風(fēng)險評分。這些風(fēng)險估計是由華盛頓州衛(wèi)生署(WashingtonState Department of Health)為美國72,305個人口普查區(qū)所做的風(fēng)險估計（圖1a），還反映了美國社區(qū)調(diào)查(American Community Survey)得出的兩項人口普查區(qū)價值加權(quán)總和的十分位數(shù):家庭年齡和貧困率，這是鉛暴露的兩種良好關(guān)聯(lián)。在鉛風(fēng)險估計中，住房年齡(0.58)比貧困率(0.42)的權(quán)重更大。

作者使用廣義混合效應(yīng)模型(二項分布，logit方法)來確定鉛含量與血鉛含量之間的關(guān)系。包括了13個州和2個城市的普查血鉛水平(補充表2)。公開的血鉛數(shù)據(jù)通常是根據(jù)被測個體的數(shù)量和那些顯示血鉛水平升高的個體的數(shù)量來提供的(例如，5μg dl?1)。然而，為了最小化這些計數(shù)數(shù)據(jù)的潛在分散問題，以及為了更有效地控制被測兒童總數(shù)，在升高的總數(shù)下，每個計數(shù)數(shù)據(jù)(被測數(shù)量，升高的數(shù)量)由測試結(jié)果重新編碼:0(未升高)或1(升高)。固定效應(yīng)結(jié)構(gòu)包括總體截距(即全局均值)和鉛暴露風(fēng)險(集中的、連續(xù)的)。隨機效應(yīng)結(jié)構(gòu)包括每個州/城市的隨機截距和斜率(作為鉛風(fēng)險的函數(shù));按州/城市劃分的截距和斜率被限制為不相關(guān)變量。用MATLAB進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

補充表2 血鉛數(shù)據(jù)庫表

ABCD數(shù)據(jù)集

根據(jù)基線ABCD數(shù)據(jù)，作者使用了NIH工具箱和大腦結(jié)構(gòu)測量(全腦皮層厚度、表面積和體積)中未校正的綜合標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)。在ABCD研究中使用了NIH的工具箱，因為它們協(xié)調(diào)了NIH資助項目之間的數(shù)據(jù)收集，從而促進(jìn)了交叉研究的比較。這些測試的樣本年齡在3歲至85歲之間，包括一組標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知測試（使用平板設(shè)備進(jìn)行），與其他認(rèn)知功能的標(biāo)準(zhǔn)化測試相比較，該測試證明了它們在評估一般智力功能方面的有效性。綜合未校正標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)是在NIH的工具箱中自動計算出來的，包含了七個不同測試的表現(xiàn)，與公認(rèn)的認(rèn)知測試金標(biāo)準(zhǔn)相比，具有良好的收斂效度。

測試包括：

(1)圖片詞匯測試(3歲以上，2.0版;

(2)抑制控制和注意力測試(8-11歲，2.0版;注意和執(zhí)行功能)；

(3)列表排序工作記憶測試(7歲以上，2.0版)；

(4)維度變化卡排序測試(8-11歲，2.0版);

(5)模式比較處理速度測試(7歲以上，2.0版;

(6)圖片順序記憶測試(8歲以上，表格A, 2.0版;情景記憶)；

(7)口語閱讀識別測試(3歲以上，2.0版;語言)。

作者的分析控制了年齡、性別和種族/民族，這些因素都包含在年齡校正和完全校正的NIH工具箱分?jǐn)?shù)中，所以作者在這里分析是未校正的分?jǐn)?shù)。

補充圖1 感興趣變量的相關(guān)矩陣圖

統(tǒng)計分析：

作者使用一般線性混合效應(yīng)模型來確定鉛風(fēng)險、家庭收入、大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知之間的關(guān)系，以及鉛風(fēng)險在這些關(guān)系中具體占多大比例。分析包括9712兒童完整的數(shù)據(jù)中感興趣的變量(補充表1), 如果主要居住地址是無效的和/或無法地理編碼成1-10的暴露風(fēng)險得分或者如果家庭收入沒有提供(回答不知道或拒絕回答)或者如果有缺失數(shù)據(jù)性的參與者被排除在分析之外。所有的分析使用來自NIH工具箱或結(jié)構(gòu)成像測量的綜合未校正分?jǐn)?shù)。

第一組分析確定了家庭收入在多大程度上調(diào)節(jié)了鉛風(fēng)險與認(rèn)知和大腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。如上所述，這些分析的因變量是來自NIH工具箱的綜合未校正標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)、平均全腦皮層厚度、全腦總皮層表面積和全腦總皮層體積?？紤]到之前在小兒成像、神經(jīng)認(rèn)知和遺傳學(xué)研究中的神經(jīng)成像和認(rèn)知研究，作者控制了以下變量：年齡、性別、父母教育程度、家庭收入和種族/民族。鉛風(fēng)險和年齡(以月為單位)為中心化的連續(xù)變量。父母教育也是一個中心化的連續(xù)變量。操作上定義為父母或照顧者達(dá)到的最高教育水平，有七個層次。種族/民族是一個效應(yīng)編碼的分類因素，有五個層次：白人、黑人、西班牙人、亞洲人或其他(例如，太平洋島民、多種族)。通過ABCD’s NIMH-supported Data Exploration 和 Analysis Portal兩個數(shù)據(jù)庫，家庭收入被劃分為三個類別的分類變量，(低收入:50000美元;中等收入:5萬至10萬美元;高收入:100000美元)。

為了使用更全面的社會經(jīng)濟(jì)地位測量來評估鉛風(fēng)險是否與大腦和認(rèn)知結(jié)果相關(guān)，作者使用ADI（區(qū)域剝奪指數(shù)，主要是衡量社會資源缺失的指標(biāo)，可與理解為對貧困的更全面反應(yīng)）分?jǐn)?shù)進(jìn)行了二次分析。按照系數(shù)值在人口普查級別計算了ADI分?jǐn)?shù)，按國家百分位數(shù)重新編碼(即較高的值反映更大的劣勢)，并將其離散為低(ADI: 0 - 32)、中(33 -66)和高ADI三個類別(67-100)，與家庭收入分析相比較。

與鉛風(fēng)險不同的是，ADI沒有納入住房年齡。另外還提供了對鉛風(fēng)險和每日建議攝入量進(jìn)行比較的分析。

所有分析的隨機效應(yīng)包括研究地點和家庭識別號碼的隨機截距(即一些ABCD參與者是兄弟姐妹)。當(dāng)相關(guān)時，用MATLAB的coefTest函數(shù)來探測重要的交互作用。本文的統(tǒng)計報表采用MATLAB方差分析函數(shù)計算的F檢驗形式，反映了各因子系數(shù)的聯(lián)合統(tǒng)計顯著性。使用AIC比較模型的適合度(即哪個模型最好，AIC值越低，模型擬合越好)。 

研究結(jié)果：

ABCD隊列和鉛暴露風(fēng)險

由于內(nèi)源性鉛暴露水平還沒有在ABCD參與者中進(jìn)行測量，因此作者使用了通過地理編碼的鉛風(fēng)險評分來評估了每個ABCD參與者（處于普查范圍中的參與者）的鉛風(fēng)險水平。       

在方法部分已經(jīng)描述過如何進(jìn)行這一操作的，因此不再贅述。作者發(fā)現(xiàn)，40.8%的ABCD兒童接觸鉛的風(fēng)險較低(鉛風(fēng)險小于等于3;n = 3,967)， 31.8%的兒童生活在中度風(fēng)險區(qū)(大于4小于7的地區(qū);n = 3,088)和27.4%的人生活在高危地區(qū)(大于8的地區(qū);n = 2657)，見圖1c。

在13個州和兩個城市中(補充表2)，血鉛水平升高與較高的鉛風(fēng)險顯著相關(guān)(非標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)(b) = 0.32, F(1,3,886,935) = 39.52,P < 0.001)，表明鉛風(fēng)險是內(nèi)源性鉛暴露的有效指標(biāo)（圖1b）。這也說明了，作者使用地理編碼的鉛風(fēng)險評分來進(jìn)行評估是有效的。

圖1 鉛暴露風(fēng)險得分在人口普查區(qū)域的表現(xiàn)

 鉛暴露風(fēng)險，認(rèn)知和大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系

認(rèn)知能力通過國家衛(wèi)生研究院(NIH)工具箱的總未校正綜合標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)計算而來。認(rèn)知測試得分在高收入水平下顯著升高(F(2,9,699) = 49.62, P < 0.001)，而在高鉛暴露水平下顯著降低(F(1,9,699) = 4.70, P = 0.030)，見圖2。同時，家庭收入和鉛暴露水平的交互效應(yīng)顯著(F(2, 9,699) = 7.34, P = 0.001)）。具體而言，鉛風(fēng)險與認(rèn)知測試得分之間的負(fù)相關(guān)在低收入組中顯著(P < 0.001)，但在中高收入組中不顯著(P=0.127)。此外，雖然低收入組的平均(95%置信區(qū)間)認(rèn)知測試得分比高收入組低9.0%(CI，8.6%，9.5%)，但生活在鉛含量最高地區(qū)的低收入組(鉛含量= 10)的認(rèn)知測試成績額外下降了3.1% (CI，2.2%，4.0%)。這說明，鉛暴露風(fēng)險高的地區(qū)，窮困兒童的認(rèn)知受損可能是更加嚴(yán)重的。

圖2 鉛暴露風(fēng)險和認(rèn)知的顯著相關(guān)

本次研究中是的腦結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)是使用FreeSurferv.5.3.0獲得ABCD參與者的T1加權(quán)磁共振成像體積，皮層厚度、皮層表面積和皮層體積。鉛風(fēng)險對皮層厚度、表面積和體積無主要影響(P>0.699)，但收入對這些指標(biāo)有主要影響(厚度:F(2,9699) = 3.07, P = 0.047;表面積:F(2,9699) =11.00, P < 0.001;體積:F(2,9699) = 16.50, P < 0.001)。正如預(yù)測的那樣，存在顯著的家庭收入和鉛暴露風(fēng)險的交互作用，即大腦結(jié)構(gòu)和鉛風(fēng)險之間的關(guān)系因家庭收入而異，皮層表面積(F(2,9,699) = 3.95, P = 0.019)和皮層體積(F(2,9,699)= 3.03, P = 0.048)，而皮層厚度(F(2,9,699) = 1.46, P = 0.232)。具體來看，在皮層表面積方面，低收入組的鉛中毒風(fēng)險斜率顯著小于0 (P = 0.033)，而中高收入組的鉛中毒風(fēng)險斜率為0 (P = 0.101)。低收入組的平均皮層表面積比高收入組低4.5%(CI，4.1%，5.0%)，但生活在最高鉛中毒危險區(qū)的低收入組兒童的皮層表面積比低收入組平均多減少2.1% (CI，1.3%，2.9%)。

在皮質(zhì)體積方面，任何一組的鉛風(fēng)險斜率與0無顯著差異(低收入組:P =0.060;中等收入:P = 0.255;高收入組:P =0.369)，但低收入組的斜率與中、高收入組顯著不同(P= 0.039);中等收入組和高收入組之間沒有差異(P = 0.770)。雖然低收入組兒童的皮質(zhì)體積與高收入組相比減少了5.6%(5.2%，6.1%)，但生活在最高鉛中毒危險區(qū)的兒童，低收入組的平均皮質(zhì)體積要比高收入組小9.6%(8.1%，11.1%)。這說明，在鉛高暴露風(fēng)險地區(qū)的貧困兒童面臨著更大的皮質(zhì)平均體積的損失。

圖3 低收入家庭的兒童鉛暴露風(fēng)險增加的負(fù)相關(guān)更大

注：全腦皮層表面積(a)和皮層體積(b)隨低收入父母子女接觸鉛的風(fēng)險增加而急劇下降。采用線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行分析，檢驗系數(shù)對T分布的統(tǒng)計顯著性。年齡、性別、父母受教育程度和種族/民族被納入這項分析的協(xié)變量。       

高收入和低收入人群皮層表面積(c)和皮層體積(d)差異的區(qū)域皮層頂點圖。對于每個頂點，每個收入組中生活在高鉛風(fēng)險普查區(qū)(鉛風(fēng)險8)的參與者的收入均從同一收入組中生活在低鉛風(fēng)險普查區(qū)(鉛風(fēng)險3)的參與者的收入中減去。較溫暖的顏色(黃色、橙色)代表住在高鉛區(qū)和低鉛區(qū)參與者的更大的負(fù)面差異。

皮質(zhì)體積和認(rèn)知的聯(lián)系

為了能夠了解清楚數(shù)據(jù)中的模式和腦結(jié)構(gòu)個體差異的意義，作者通過一系列事后分析來確定認(rèn)知和大腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，以及它們與鉛風(fēng)險和家庭收入之間的關(guān)系。雙變量相關(guān)分析表明，所有皮層測量指標(biāo)與認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)顯著正相關(guān)(P < 0.001)。皮質(zhì)表面積與體積呈正相關(guān)(Pearsons相關(guān)系數(shù)(r) = 0.87)，皮質(zhì)體積在認(rèn)知測試得分中差異最大(厚度:決定系數(shù)(R2) =0.003;表面積:R2 = 0.036;體積:R2 =0.042)，因此這里將皮質(zhì)體積其作為認(rèn)知的主要結(jié)構(gòu)預(yù)測因子。

后續(xù)分析中，作者感興趣的子群體是來自低收入和高收入家庭的兒童，他們生活在低鉛和高鉛風(fēng)險的人口普查區(qū)。對于每個亞組，通過簡單線性回歸分析了皮質(zhì)體積與認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)的關(guān)系。結(jié)果表明（圖4），對于至少經(jīng)歷過一次環(huán)境傷害(即高鉛風(fēng)險和/或低收入)的群體，認(rèn)知測試表現(xiàn)與皮層體積之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系(低收入,高風(fēng)險:標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)(β)=1.55,P < 0.001;低收入、低風(fēng)險:β= 1.47,P < 0.001;高收入、高風(fēng)險:β= 0.91,P = 0.003)。而高收入、低風(fēng)險組的相關(guān)是不顯著的（β =0.06, P = 0.731），這說明認(rèn)知受損會隨著環(huán)境逆境程度的降低而減弱。

圖4 皮質(zhì)體積與認(rèn)知的正相關(guān)在高危兒童中最強

區(qū)域剝奪指數(shù)（ADI）和認(rèn)知及大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育的關(guān)系

為了評估鉛風(fēng)險是否與大腦和認(rèn)知結(jié)果相關(guān)，我們使用了更全面的社會經(jīng)濟(jì)地位測量方法，我們使用區(qū)域剝奪指數(shù)(ADI)而不是收入進(jìn)行了二次分析。使用ADI替代家庭收入會使認(rèn)知功能模型的擬合度變差。與家庭收入分析相比，ADI×鉛風(fēng)險交互作用仍舊顯著，但更為溫和。但仍與家庭收入相似，較高的認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)與較低的ADI分?jǐn)?shù)(即較低的劣勢)顯著相關(guān)(F(2,9699) = 25.68, P < 0.001)。這說明，環(huán)境逆境程度無論是用個體的家庭收入還是社區(qū)的資源剝奪來衡量，都顯示出對認(rèn)知測試得分的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

類似地，大腦結(jié)構(gòu)的ADI模型與數(shù)據(jù)的吻合程度也略低于使用家庭收入的模型。ADI對皮層表面積和體積有主要影響(厚度:F(2,9,699)= 0.92, P = 0.398;表面積:F(2,9,699) = 5.57, P = 0.004;體積:F(2,9,699) = 7.24, P = 0.001，但沒有主要影響的鉛風(fēng)險(P0.344)或顯著的ADI*鉛風(fēng)險的交互作用(P = 0.321)。這表明，ADI分?jǐn)?shù)相比于基于個體的家庭收入，對個體的皮質(zhì)發(fā)育的狀況的預(yù)測能力不強。 

總結(jié)：

本研究的研究結(jié)果表明，兒童鉛暴露是社區(qū)預(yù)測因素的反映，如貧困率和住房年齡。然而，這里提出的證據(jù)不應(yīng)被視為暗示兒童的社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境或鉛風(fēng)險狀況創(chuàng)造了一個不可改變的大腦和認(rèn)知發(fā)展軌跡（因為這只是相關(guān)分析，而不是因果關(guān)系的研究，其次這是橫斷面研究，而不是一個歷時性的發(fā)展研究）。同時，本文還不知道ABCD隊列中兒童在鉛暴露下的實際身體負(fù)擔(dān)，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與低收入家庭的兒童相比，來自高風(fēng)險地理位置的高收入家庭的兒童表現(xiàn)出較少的負(fù)面的大腦受損和認(rèn)知降低的結(jié)果。從這次研究可以看，兒童的發(fā)展環(huán)境對其未來的認(rèn)知發(fā)展和腦結(jié)構(gòu)發(fā)展存在顯著的影響，雖然我們目前還不知道這種影響在發(fā)展軌跡上是如何具體作用的，但這值得我們認(rèn)真的探索下去，畢竟，兒童才是我們?nèi)祟惖奈磥砗拖Ｍ?。每一個兒童的健康發(fā)展，是我們所有人都要去努力爭取的。

目前，ABCD協(xié)會正在探索各種方法，利用過去的醫(yī)療記錄、脫落的乳牙和血液，加強對隊列中鉛的身體負(fù)擔(dān)的測量。ABCD研究的開放數(shù)據(jù)框架將使研究人員能夠理清家庭貧困、社區(qū)貧困和鉛暴露對兒童和青少年大腦動態(tài)、認(rèn)知和行為發(fā)展的影響。

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