神經(jīng)科學的一個主要目標是理解如何從皮層的拓撲結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生認知。前人的工作中已經(jīng)描述了一個從感覺運動腦區(qū)延伸到代表更抽象功能的腦區(qū)的局部功能梯度，但是目前對于研究結(jié)構(gòu)和功能之間的聯(lián)系，我們?nèi)匀蝗狈σ粋€總體框架。在這篇文章中，作者通過對人類和獼猴的大腦連接數(shù)據(jù)進行分解，進而揭示了腦的主要梯度，其一端是有著初級感覺/運動功能的腦區(qū)，另一端是多模態(tài)腦區(qū)（默認網(wǎng)絡(luò)（DMN））。沿著皮層表面，這些DMN腦區(qū)與初級感覺/運動腦區(qū)形態(tài)學標志物之間有著最大的測地距離。主要梯度還為多個大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)提供了一個空間組織框架，并在功能元分析中描述了從單模態(tài)到多模態(tài)活動的頻譜。綜上所述，這些結(jié)果提供了大腦皮層地形組織的特征，表明DMN在認知中的作用可能來自于它位于層次結(jié)構(gòu)的一個極端位置，從而允許處理與即時感覺輸入無關(guān)的跨模態(tài)信息。該研究發(fā)表在PNAS雜志。 

介紹

   神經(jīng)科學中的一個關(guān)鍵假設(shè)是，大腦皮層的地形結(jié)構(gòu)提供了一個組織原則來約束其認知過程。人腦連接組學領(lǐng)域的最新進展揭示了多個大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)的存在，每個網(wǎng)絡(luò)都具有不同的功能profile。有些與主要功能有關(guān)，如運動或感知聲音和圖像；有些則體現(xiàn)了通用功能，如注意力或認知控制；還有一些功能特征尚未得到充分理解，如默認網(wǎng)絡(luò)（DMN）。雖然目前研究者們已經(jīng)使用多種方法描述了這些不同網(wǎng)絡(luò)的地形分布，但是它們之間的特殊空間關(guān)系的來源以及它們的功能如何受到限制，目前仍不清楚。

    局部處理流的先進性使得大腦出現(xiàn)空間梯度，以支持越來越抽象的表達水平，這種空間梯度通常以一種步進的方式沿著相鄰的皮層區(qū)域進行延伸。例如，在視覺領(lǐng)域，腹側(cè)枕顳葉將初級視覺皮層神經(jīng)元編碼的簡單視覺特征轉(zhuǎn)化為前后顳皮質(zhì)區(qū)更復(fù)雜的視覺描述，這有助于在中顳葉和前顳葉中進行多模態(tài)語義表征，以捕捉我們所看到、聽到和做的意思。同樣，在前額葉皮層，有人提出了頭-尾梯度，即目標在離運動皮層較遠的腦區(qū)變得越來越抽象，因為它們越來越多地被排除在操作特定運動表征的選擇過程中。與具有感覺區(qū)和運動區(qū)的腦區(qū)分布圖所闡明的功能-結(jié)構(gòu)對應(yīng)非常相似，這些處理梯度提供了空間位置和功能頻譜之間越來越抽象的表征映射。

    事實證明，處理梯度對于理解特定區(qū)域和其他區(qū)域中的功能之間的關(guān)系非常有用：Mesulam（23）觀察到，更多具有抽象功能的皮質(zhì)的出現(xiàn)可能遵循類似的軌跡，并假說抽象類別來自于跨模式信息的融合（圖1C）。 Buckner和Krienen（24）最近提出了 “束縛假說”，他認為，關(guān)聯(lián)皮層與受到功能專門化約束的初級皮層之間的空間距離越來越大，進而獲得了其功能屬性。這些觀點表明，可能存在一個將跨多腦區(qū)信息集成到逐漸更抽象的表示形式的宏觀梯度。

    DMN（默認模式網(wǎng)絡(luò)）是一個功能強大的系統(tǒng)。最初，通過在外向型任務(wù)中的大腦反應(yīng)試驗，研究者們發(fā)現(xiàn)了DMN。在記憶中提取信息的任務(wù)中，DMN被證明是激活的，例如回憶過去或思考未來，或考慮他人的心理狀態(tài)。DMN也被認為在與正在進行的環(huán)境心理事件（如白日夢和思維游蕩）關(guān)系不大的狀態(tài)中發(fā)揮作用。然而，由于DMN涉及的認知領(lǐng)域越來越多，人們對DMN在人類認知中的作用還缺乏共識。除了在諸如記憶提取、社會認知和未來思維等狀態(tài)下發(fā)揮積極作用外，最近的研究表明，在復(fù)雜的工作記憶任務(wù)中，DMN與認知控制相關(guān)的腦區(qū)是一致的。這一新興的證據(jù)表明，DMN與特定形式的信息內(nèi)容無關(guān)，因此有人認為DMN是整合大腦皮層表征信息的樞紐。

   為了在宏觀尺度上理解大腦皮層的地形組織，作者通過解決四個關(guān)鍵問題來探索大腦皮層連接的主要變化與結(jié)構(gòu)和功能的地形圖之間的關(guān)系：

    （i）大腦連接的橫向梯度是否反映了不同形態(tài)間的系統(tǒng)整合？

   （ii）這種宏觀組織是否與大腦皮層的幾何結(jié)構(gòu)有關(guān)？

   （iii）由主要梯度捕獲的組織是否解釋了大尺度網(wǎng)絡(luò)和相關(guān)功能在大腦皮層的空間分布？     

   （iv)這些觀察是否為理解DMN在認知中的功能作用提供了一個框架？

圖1. 人類和獼猴大腦連接的主要梯度。

圖A和圖B顯示了在人類皮層中存在一個從單模態(tài)腦區(qū)（暗黑色）到多模態(tài)腦區(qū)（黃色）頻譜。顏色越接近可以解釋為連接模式的相似性更大。

（C） Mesulam提出的連接或組織的輪廓分布表明了從離散到單模態(tài)腦區(qū)到整合的跨模態(tài)腦區(qū)的一個處理層次。

（D）前兩個連接嵌入梯度的模式圖。梯度1延伸至初級感覺運動區(qū)和跨模態(tài)腦區(qū)（紅色）。梯度2從視覺皮層（藍色）中分離出運動皮層和聽覺皮層（綠色）。

（E）散射圖的顏色顯示在皮質(zhì)表面，用于解剖定位。A1，初級聽覺；ag，角回；CE，前扣帶回；ifg，額下回；infs，額葉中間溝；L，邊緣；M1，初級運動；mfg，額中回；mtc，顳中皮質(zhì)；P，頂葉；Pf，前額葉；phf，海馬旁結(jié)構(gòu)；pmc，后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)；ps，主溝；S1，初級體感；sfg，額葉上回；V1，初級視覺；vmpfc，前額葉腹內(nèi)側(cè)

 

方法  

大腦連接數(shù)據(jù)

   人類和獼猴大腦的連接數(shù)據(jù)是從公開數(shù)據(jù)庫獲取的。因為采集程序和評估物種間大腦連接的方法各不相同，所以在這里，第一步是將每個物種的數(shù)據(jù)集轉(zhuǎn)換成一個affinity matrix ，描述成對連接的相似性。

人類

   功能磁共振成像數(shù)據(jù)通過HCP獲得，在ConnectomeDB上公開下載。對于每個個體，只做最基本的預(yù)處理步驟（時間層矯正，頭動矯正，配準，平滑）、空間歸一化和15分鐘靜息態(tài)功能磁共振成像掃描數(shù)據(jù)，使用相關(guān)系數(shù)計算出功能連接矩陣。該網(wǎng)址可以找到數(shù)據(jù)的詳細信息：www.humanconnectome.org/documentation/S900/820_Group-average_rfMRI_Connectivity_December2015.pdf.

獼猴

   獼猴大腦連接數(shù)據(jù)來源于CoCoMac數(shù)據(jù)庫，并在F99模板空間中使用基于Bonin–Bailey分組的皮層腦區(qū)標簽。一個核心腦區(qū)被移除，因為它與其他腦區(qū)沒有連接，因此剩下了25個腦區(qū)，構(gòu)建25×25 大小的連接矩陣。

網(wǎng)絡(luò)嵌入算法

   作者使用了非線性降維技術(shù)——擴散嵌入，從高維連接數(shù)據(jù)中尋找了低維嵌入。連接數(shù)據(jù)包括短連接和遠程連接。擴散圖將這些關(guān)系轉(zhuǎn)換為距離，并將整體連接結(jié)構(gòu)表示為嵌入空間中節(jié)點的分布。如果沒有適當?shù)膬?nèi)核操作，線性技術(shù)（例如主成分分析）將無法投影此類數(shù)據(jù)。在當前使用的眾多非線性降維算法中，作者選擇了擴散圖嵌入（Diffusion network embedding，這是一種新興的對網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)或者說圖數(shù)據(jù)進行非線性降維的方法，主要利用了圖嵌入的理論以及對節(jié)點離散表示的頻譜方法），這是因為擴散的過程會限制影響到圖鄰域的距離，從而確保連接的穩(wěn)定表示，而與圖的大小無關(guān)。先前已有研究將其他類似方法應(yīng)用于全腦結(jié)構(gòu)連接數(shù)據(jù)中。擴散圖嵌入將高維數(shù)據(jù)還原為低維表示，該低維表示將幾何形狀與數(shù)據(jù)點的概率分布結(jié)合在一起。使用適當?shù)臍w一化隨機游走過程，參數(shù)α可以控制低維嵌入是否反映集合的幾何形狀。

    由于多種原因，α值為0.5的擴散圖非常適合分析大腦的連通性數(shù)據(jù)。

    首先，它們保留了嵌入式空間中數(shù)據(jù)點之間的全局關(guān)系。

    其次，與其他技術(shù)（例如Isomap）不同，它們對連接矩陣中的噪聲更魯棒。

    第三，通過選擇適當?shù)?span>α，可以使它們對數(shù)據(jù)的分布不那么敏感。

    第四，特征值減小反映了擴散過程的自然順序。最大的特征值對應(yīng)于最慢的過程，從而表示連接模式中最慢的方差。

    第五，通過依賴局部距離，它們解決了維數(shù)問題，因為隨著維數(shù)的增加，較小的距離比較大的距離更有意義。

    技術(shù)上，可以轉(zhuǎn)換先前描述的特定于物種的連接矩陣（表示為L）以定義具有轉(zhuǎn)換矩陣P的馬爾可夫鏈。此轉(zhuǎn)換矩陣的特征向量定義一個嵌入，從而將每個頂點或腦區(qū)表示為嵌入空間中的一個點。這些表示之間的相互歐幾里德距離反映了圖中對應(yīng)頂點在過渡矩陣定義的擴散過程中的緊密程度。算法1給了偽代碼。增加擴散時間（t）可以檢查數(shù)據(jù)的固有幾何結(jié)構(gòu)。在本文中，作者使用阻尼正則化過程自動估計了擴散時間。在這種方法中，特征值λi除以1-λi以提供針對小的、嘈雜的特征值的魯棒性。這種擴散圖嵌入先前已應(yīng)用于task-MRI和fMRI數(shù)據(jù)?？稍?span>https://github.com/ satra / mapalign獲得此方法的源代碼。

結(jié)果

   首先，作者分析了描述功能連接模式的最大方差的組成部分，即節(jié)點在人類大腦皮層相關(guān)關(guān)系的空間分布中的一致程度（圖1）。功能連接矩陣由91282個皮質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)體素組成，分辨率為2毫米，來自人類連接組項目（HCP）S900的預(yù)處理結(jié)果。這些數(shù)據(jù)是基于從820名健康成人身上采集的1小時功能磁共振成像數(shù)據(jù)算出來的。除了HCP已經(jīng)實現(xiàn)的連接矩陣的預(yù)處理，作者還進行了2 mm FWHM（40）的空間平滑。

    為了描繪離散的腦區(qū)，作者實現(xiàn)了一種捕捉空間連接模式梯度的方法。這種被稱為擴散嵌入（diffusion embedding）的方法比使用線性降維的方法（如主成分分析）更有效地將局部和長距離連接投影到公共空間中。在這里作者稱之為“梯度”的結(jié)果是無單位的，它標識了腦區(qū)沿著各自嵌入軸的位置，這個嵌入軸編碼了腦區(qū)連接模式中的主要差異。 

人和獼猴的主要梯度（Principal Gradient ）

   主要梯度（圖1A）說明了大腦連接的最大差異（圖S2），由初級和單模態(tài)視覺、體感/運動和聽覺腦區(qū)固定在一端，另一端是包括角回、前扣帶回、后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、顳中回、額葉中上回等腦區(qū)，在人類中，這些區(qū)域統(tǒng)稱為DMN。位于主要梯度兩端之間的腦區(qū)包括額下溝，內(nèi)側(cè)溝和顳下溝，這些腦區(qū)構(gòu)成了異質(zhì)整合區(qū)和高階認知區(qū)。

    Mesulam最初的提議是受到在獼猴身上進行示蹤研究所激發(fā)的。為了確定作者的方法是否可以推廣到這些數(shù)據(jù)，作者在一個公開的猴子數(shù)據(jù)庫上進行了同樣的嵌入分析。獼猴大腦皮層的主要梯度如圖1B所示，與基于人類功能連接的結(jié)果相似，一端由視覺和感覺/運動腦區(qū)固定，另一端由顳葉內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉的高階跨模態(tài)腦區(qū)所固定。這種主要梯度的跨物種對應(yīng)關(guān)系表明，這種連接嵌入軸在系統(tǒng)進化論上是一致的，可能代表了皮層擴展的一個主要維度。

   人類和獼猴主要梯度的地形圖與下面這個說法相一致：大腦連接是沿著橫跨主要/單模態(tài)和多模態(tài)腦區(qū)的維度進行組織的，這一組織沿著圖1C中的梯度1維度。然而，為了表示跨不同模態(tài)的層次整合，以下連接成分應(yīng)區(qū)分主要形態(tài)，如圖1C所示的梯度2維度。

    與Mesulam的假設(shè)一致（圖1C），占人腦連接中第二大方差的成分只在主要梯度的單模態(tài)腦區(qū)（圖1D）。梯度的一端由與處理視覺輸入有關(guān)的枕葉腦區(qū)來描述，而另一端包括圍繞中央溝的感覺運動腦區(qū)以及顳葉外側(cè)的聽覺腦區(qū)（圖1E）。此外，由DMN固定在一端的主要梯度包含了幾個已經(jīng)在顳葉和額葉中被描述了的局部處理梯度。描述大腦連接中的其他附加梯度如圖S1所示。

圖S1. 人腦連接梯度1—梯度5。前五個梯度來自于人腦連接矩陣的擴散嵌入。之所以顯示前五個，是因為在第五個分量之后解釋方差下降（圖S2）。

    

圖S2. 人腦連接擴散嵌入成分的λ值。人腦連接矩陣中的前300個成分的λ值（左）和累積λ值（右）。第一個成分之后的大間隙表示主要梯度的排序是穩(wěn)定的。

主要梯度中DMN的peak點與初級腦區(qū)等距

   描述了大腦連接的主要梯度的地形分布之后，作者接下來研究這個梯度是否與大腦皮層的內(nèi)在幾何結(jié)構(gòu)有關(guān)。為了做到這一點，作者檢查了梯度軸末端的DMN腦區(qū)與單模態(tài)腦區(qū)之間皮層距離是否最大。選擇七個穿過主要梯度DMN的peak點，計算了從所有其他節(jié)點到這些“種子”節(jié)點中的任何一個的最小測地距離。

    圖2顯示出皮質(zhì)距離再現(xiàn)了主要梯度的空間嵌入的許多特征。四個peak點與中央溝等距，中央溝是初級感覺/運動腦區(qū)的標志位置。同樣，標志著初級視覺皮質(zhì)的位置的距狀溝也顯示出同樣的現(xiàn)象。更一般地說，隨著主要梯度值的降低，距離明顯增加，連接梯度在25mm和40mm之間特別迅速地過渡（圖2）。這種關(guān)系是通過線性擬合（R²=0.55）得到的。值得注意的是，單模態(tài)腦區(qū)距離DMN的peak點至少40mm。在對獼猴皮層距離的類似分析中（圖S3），作者觀察到單模態(tài)腦區(qū)的距離多模態(tài)腦區(qū)也差不多如此?？偟膩碚f，這一分析表明連接主要梯度反映了皮層組織的宏觀結(jié)構(gòu)特征：對應(yīng)于DMN梯度核心腦區(qū)一端的節(jié)點與直接控制感知和行為的腦區(qū)之間的距離最大。

圖2.（A）從皮質(zhì)表面上的每個點到主要梯度的七個種子節(jié)點的最小測地距離（毫米）。白色圓點線表示主要腦區(qū)的形態(tài)標志，如中央溝、距狀溝和顳橫回，與周圍的DMN peak點等距（箭頭所示）。

（B）七個peak點位置的測地線距離與主要梯度（R²=0.55）之間呈現(xiàn)負相關(guān)。

主要梯度捕捉到了大尺度網(wǎng)絡(luò)的空間布局

   作者接下來研究這種梯度分布在多大程度上捕捉了內(nèi)在功能連接網(wǎng)絡(luò)的宏觀布局。盡管大規(guī)模靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)具有很高的可重復(fù)性，但沒有一個清晰的空間模式來解釋一個網(wǎng)絡(luò)到另一個網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)換。作者研究了由Yeo等人提出的廣泛使用的七網(wǎng)絡(luò)模型。沿著主要梯度的每個網(wǎng)絡(luò)的位置由圖3A所示。

    圖3顯示網(wǎng)絡(luò)并非沿著該梯度隨機分布，相反，如圖3B中的方框圖所示，來自同一網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點傾向于在相似的位置聚集。重要的是，在此分區(qū)中識別出的DMN（圖3，紅色）在主要梯度上占據(jù)一個極端位置，并與視覺（圖3，紫色）和運動（圖3，藍色）網(wǎng)絡(luò)（位于該網(wǎng)絡(luò)中）呈現(xiàn)出最大隔離。另一個極端是邊緣網(wǎng)絡(luò)（圖3，米色），它包括了范圍廣泛的值。但是，該網(wǎng)絡(luò)的空間分布可能是由于用于分割的原始數(shù)據(jù)中的低信噪比造成的，因此可能無法準確地反映其內(nèi)部腦區(qū)的功能連接。大腦連接的主要梯度為大型網(wǎng)絡(luò)的空間排序提供了框架。此外，主要梯度捕獲了這些網(wǎng)絡(luò)之間相似的重復(fù)過渡，這些過渡發(fā)生在整個皮層葉上（圖3C）。作者將這種一致的排列表示為圖3D中的示意圖。值得注意的是，每個網(wǎng)絡(luò)的離群梯度值主要位于其邊界處，這表明在某些情況下，主要梯度描述了由離散網(wǎng)絡(luò)分段掩蓋的逐步連接過渡。 

圖3.（A）七個網(wǎng)絡(luò)中的每一個的主要梯度值呈現(xiàn)為（B）按平均值排序的方框圖。（C）顯示了由主要梯度捕獲的網(wǎng)絡(luò)空間鄰接的重復(fù)模式。（D）靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的空間關(guān)系示意圖。

 

功能沿主要梯度進行分布

   最后，作者分析探討了位于梯度DMN一端的腦區(qū)是否服務(wù)于從感知和行為中抽象出來的功能。作者使用Eurosynth數(shù)據(jù)庫進行了一項元分析（也使用BrainMap數(shù)據(jù)庫進行了相應(yīng)的分析（S6和S7））。圖4顯示，單模態(tài)的特征是描述動作和感知的術(shù)語，例如“運動”、“視覺感知”、“多感官處理”和“聽覺處理”，而以DMN的特征是強調(diào)諸如“社會認知”、“言語語義學”和“自我記憶”等術(shù)語，這些任務(wù)依賴于從特定的感覺和運動過程中抽象出來的復(fù)雜表現(xiàn)。在這兩個極端之間，作者觀察到了與上述背側(cè)注意和顯著性網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的腦區(qū)的一般功能，如“提示注意”、“抑制”和“工作記憶”（圖3D）。

圖4. 使用24個主題術(shù)語進行感興趣腦區(qū)的NeuroSynth 元分析。各術(shù)語按沿梯度的位置進行加權(quán)平均，并排序。感覺加工術(shù)語位于最上面，其次是一般的認知功能，然后是高階抽象認知和記憶相關(guān)。

圖S6. BrainMap行為術(shù)語。關(guān)于主要梯度的BrainMap行為術(shù)語的元分析。

圖S7. BrainMap范式術(shù)語。關(guān)于主要梯度的BrainMap范式術(shù)語的元分析。

 

   總結(jié)

   作者的分析描述了人腦連接中皮層組織的主要梯度，一端由與感知行動有關(guān)的系統(tǒng)固定，另一端由與DMN相對應(yīng)的多模態(tài)聯(lián)合腦區(qū)固定（圖1）。一項利用獼猴研究中的纖維示蹤數(shù)據(jù)進行的對比分析發(fā)現(xiàn)了一個相應(yīng)的梯度，這為這種連接梯度軸可能在系統(tǒng)進化上是保守的提供了初步證據(jù)。在DMN中，主要梯度對應(yīng)于皮質(zhì)區(qū)域的固有幾何結(jié)構(gòu)，沿著皮質(zhì)表面與初級感覺/運動腦區(qū)的測地距離最大，這進一步表明該軸可能為核心組織提供一個重要的藍圖（圖2）。作者還發(fā)現(xiàn)，大范圍的網(wǎng)絡(luò)沿著這個軸排列，在整個大腦皮層中不一致的相鄰網(wǎng)絡(luò)之間有相同的轉(zhuǎn)換（圖3）。最后，一個以任務(wù)為基礎(chǔ)的元分析描述了這個梯度的功能屬性。

    DMN位于主要梯度一端的位置為理解認知的作用提供了一個組織原則。首先，這些發(fā)現(xiàn)提供了解剖學上的支持，解釋了為什么DMN與直接刺激輸入無關(guān)的過程，比如白日夢或游蕩。在功能連接和解剖空間中，DMN與涉及感知和行動的系統(tǒng)之間的距離最大，這表明這些腦區(qū)的神經(jīng)活動可能與直接環(huán)境輸入相對分離。

    主要梯度說明了大腦中更廣泛的地形或大規(guī)模連接的組織，這解釋了大腦皮層局部加工流程的空間排列。值得注意的是，這項工作的結(jié)果與最近研究者指出的外側(cè)額葉內(nèi)的頭-尾處理梯度一致。隨著多模態(tài)皮層分割的最新進展（Glasser 2016），本文中的方法提供了一種描述皮質(zhì)嵌入結(jié)構(gòu)的補充手段。需要進一步的研究來更好地描述大規(guī)模連接模式之間的不同轉(zhuǎn)換類型。

    現(xiàn)在人們普遍認為DMN很重要，因為它允許大腦獨立于此時此地的認知處理。這種能力是適應(yīng)性的，因為它是高度靈活的：對刺激的更抽象的表示能夠產(chǎn)生替代行為，允許原始性和創(chuàng)造性思維融合。沿著這些思路，大腦-行為共變的“正-負”軸描述了一個相似的連接譜，區(qū)分了DMN和感覺/運動腦區(qū)。除了支持創(chuàng)造力和計劃，DMN還涉及到幾乎所有的精神疾病，因為它表明理解世界的能力可能會帶來成本和收益，而不是僅僅只是看到這個世界。
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