目前定義在焦慮，創(chuàng)傷性障礙的疾病間的癥狀存在著高度的重疊，尚且不清楚這些疾病的亞型在表現(xiàn)在功能（內(nèi)在和腦功能）和臨床（日常功能）上有多少的跨疾病性。識別疾病間亞型將有助于弄清當(dāng)前診斷中的癥狀重疊，并可以作為調(diào)整治療選擇的工具。

    目標(biāo)：提出并證明一種轉(zhuǎn)疾病診斷樣本中亞型的方法

    方法與被試選?。?/span>這項橫斷研究分析了來自腦研究和神經(jīng)科學(xué)綜合網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫2006年到2010年在悉尼大學(xué)和阿德萊德大學(xué)收集的數(shù)據(jù)，并在2013年至2017年在斯坦福大學(xué)復(fù)制的數(shù)據(jù)。研究中包含了420名被試數(shù)據(jù)，他們分別診斷為100名重度抑郁，53名恐慌癥，47名創(chuàng)作后應(yīng)激綜合癥，再加上220名正常被試

    主要成果：研究采用了一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法來實現(xiàn)跨疾病診斷亞型的識別。分為以下幾步：       

    1，使用分層聚類算法的機器學(xué)習(xí)以根據(jù)自我報告的負面情緒，焦慮和壓力癥狀對被試進行分類       

    2，在獨立的樣本中測試了亞型的魯棒性和普適性       

    3，評估行為和生理水平上是否表達為亞型癥狀       

    4，評估亞型日常功能在臨床意義上的差異，使用臨床診斷對結(jié)果進行解釋。結(jié)果：最終分析的420名平均年齡為39.8歲，包含256個女性的被試中，識別出了6個疾病亞型：高焦慮型是55個（13%），一般焦慮38個（9%），快感缺乏29個（7%），憂郁癥37個（9%）和正常狀態(tài)的180個（43%）。亞型的差異分別表現(xiàn)在認知控制、工作記憶以及靜息態(tài)腦電的β的能量值和情緒范式中的β能量值還有社會功能的能力和情緒可控      

    結(jié)論：本研究提供了一個數(shù)據(jù)驅(qū)動的架構(gòu)，用來識別亞型及其與癥狀、行為，腦功能和可觀察的功能性的關(guān)系，這些精神疾病的往常診斷都是依賴《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM)的診斷體系（黃金標(biāo)準(zhǔn)）。醫(yī)生只需要根據(jù)手冊上的診斷標(biāo)準(zhǔn)，核對患者的臨床癥狀，即可做出診斷。DSM對不同病癥的判定是異質(zhì)性的，導(dǎo)致有至少50%的患者被同時診斷出幾種類別的焦慮和混亂性的疾病。每種疾病的異質(zhì)性不僅表現(xiàn)在癥狀水平上，而且還表現(xiàn)在潛在的行為和生理上。因此異質(zhì)性問題極大的限制了醫(yī)生掌握疾病發(fā)病機制、識別疾病發(fā)展有效生物標(biāo)記以及干預(yù)疾病的機會。鑒于抑郁癥和焦慮癥已成為全球性致殘和生產(chǎn)力下降的主要原因，而且只有三分之一的人從治療中康復(fù)，因此鑒定此類生物標(biāo)志物是一項緊迫的任務(wù)。在這個研究中作者提出一種補充性的數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法用來揭示與行為生理和日常功能水平相關(guān)的癥狀簇。本研究發(fā)表在JAMA Psychiatry雜志（可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文及補充材料）。

創(chuàng)新點：

   數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法法早已運用于分類精神疾病。但以往的研究通常是將重點放在基于單個疾病類別（例如，精神分裂癥，精神病，抑郁癥，注意力缺陷/多動癥和自閉癥）中癥狀類型或嚴(yán)重性和行為的分類。單類別的聚類對于發(fā)現(xiàn)以數(shù)據(jù)為依據(jù)的單個類別內(nèi)的亞型很重要，但不能表征跨多個疾病類別的異質(zhì)性和癥狀重疊情況。在針對多種診斷的可用數(shù)據(jù)驅(qū)動的癥狀研究中，重點一直放在青少年的跨診斷樣本上。目前，尚未有研究記錄跨越了多種情緒，焦慮和創(chuàng)傷障礙以及綜合癥狀成年人的癥狀群，并對多個功能級別的數(shù)據(jù)進行聚類（Clustering）。       

    (* 聚類就是一種尋找數(shù)據(jù)之間內(nèi)在結(jié)構(gòu)的技術(shù)。聚類把全體數(shù)據(jù)實例組織成一些相似組，而這些相似組被稱作簇。處于相同簇中的數(shù)據(jù)實例彼此相同，處于不同簇中的實例彼此不同。聚類屬于無監(jiān)督學(xué)習(xí)，其中聚類的方法有很多種常見的有K-means、層次聚類（Hierarchical clustering）、譜聚類（Spectral Clustering）等，而本文中使用的聚類方法是層次聚類。) 

    本次研究目的：     

    1.應(yīng)用無監(jiān)督機器學(xué)習(xí)(unsupervised machine learning) 來識別代表性樣本中的跨診斷亞組。（*無監(jiān)督學(xué)習(xí)技術(shù)是指事先不知道正確結(jié)果，或者無預(yù)期的情況下，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)本身蘊含的結(jié)構(gòu)信息。）     

    2.驗證獨立樣本中評估所得亞組的穩(wěn)健性/魯棒性（Robustness)和泛化性(Generalizability )。（*機器學(xué)習(xí)中魯棒性是指模型有較高的精度或有效性，有抵御或克服不利條件的能力。泛化性是指學(xué)習(xí)到的模型對未知數(shù)據(jù)的預(yù)測能力。）     

    3.整合多種數(shù)據(jù)來源，評估亞組在神經(jīng)認知能力和大腦激活的獨立（腦生理學(xué)）和外部指標(biāo)（自我報告)方面的差異。     

    4.評估日常功能作為臨床指標(biāo)的意義。      

    作者將跨疾病診斷的數(shù)據(jù)與DSM-IV原始分類的數(shù)據(jù)進行比對，進一步提出假設(shè)疾病亞型會跨越目前DSM-IV原始疾病分類的界限。
方法

被試：       

    招募被診斷為重度抑郁癥（MDD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD）和驚恐障礙的臨床被試(根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn))。共病情況見圖1。排除終身性神經(jīng)障礙、腦損傷、或其他影響認知、感覺和/或運動功能的障礙，或存在持續(xù)的物質(zhì)使用障礙。最后只有420人被納入研究，平均39.8(±14.1)歲(范圍18-83歲)，256名(61.0%)為女性。另有381名成年被試樣本，其中207名（54.3％）是女性，對聚類結(jié)果進行驗證。

圖1重度抑郁癥（MDD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD）和驚恐障礙被試的共病比例情況

（注:MDD:重度抑郁癥；PTSD:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；Panic:恐慌癥；GAD:廣泛性焦慮障礙；ADHD:注意缺陷/多動障礙；Dys:情緒障礙；OCD:強迫癥；SAD:社交焦慮障礙)  

自我報告癥狀：

   使用抑郁，焦慮和壓力量表，版本21（DASS-21）對負性情緒進行評估。

神經(jīng)認知的行為測量：

   使用標(biāo)準(zhǔn)化的行為測試程序“ IntegNeuro”評估神經(jīng)認知功能（圖2），包括認知控制（選擇反應(yīng)時，注意轉(zhuǎn)移，言語干擾/ Stroop，go/nogo和迷宮測試），工作記憶（數(shù)字廣度和視覺記憶廣度），語言流利度（以 F、A或S開頭的生成的單詞）和響應(yīng)速度（手指敲擊任務(wù)）。

圖2    神經(jīng)認知的行為任務(wù)

大腦激活的神經(jīng)生理學(xué)測量：

   分別在靜息狀態(tài)下和面部表情觀察范式中記錄EEG。分別采集了兩分鐘睜眼和兩分鐘閉眼的靜息態(tài)EEG數(shù)據(jù)。在有意識（無掩蔽）和無意識（掩蔽）條件下，被試觀察表達恐懼，憤怒，悲傷和幸福的表情。根據(jù)10到20個電極國際系統(tǒng)，使用Neuroscan Compumedics Nuamps系統(tǒng)和Quikcap電極系統(tǒng)（Compumedics Ltd）來記錄EEG數(shù)據(jù)，該系統(tǒng)具有32個通道，包括4個眼電電極，一個orbicularis oculus 電極和一個肌電電極。根據(jù)先前有關(guān)負性情緒狀態(tài)的腦電研究的結(jié)果，選擇了α（8-13 Hz）和β頻段（14.5-30Hz）的數(shù)據(jù)進行分析。并將這些值在額葉區(qū)域（Fp1，Fp2， F7，F3，Fz，F4和F8），中央?yún)^(qū)域（FC3，FCz，FC4，C3，Cz，C4，CP3，CPz和CP4），顳葉區(qū)域（T3，T4，T5和T6），以及兩側(cè)的頂/枕區(qū)（P3，Pz，P4，O1，Oz和O2）平均。將θ（4-7.5 Hz）和δ（1.5-3.5 Hz）頻段指定為次要感興趣的頻帶，并在探索性分析中證明了這些頻帶沒有顯著影響。替換掉每個電極位置離功率值均值3個標(biāo)準(zhǔn)差的離群值。通過減去α頻段中FC3減去FC4的自然對數(shù)變換，量化負性情緒狀態(tài)下額葉的不對稱性。 

日常功能評估：

   日常功能狀態(tài)通過簡版的風(fēng)險恢復(fù)指數(shù)進行篩查，共45個項目，包括社交技能和情緒彈性的評估。

數(shù)據(jù)分析：

1.無監(jiān)督機器學(xué)習(xí)將個體分類為假定的亞型。

作者使用了R語言軟件包（3.3.2版本）中的stats，psych，cluster和factoextra軟件包以及Python（3.6.2版本）中NumPy，SciPy，IPython，Jupyter，matplotlib和scikit-learn軟件包進行統(tǒng)計分析。對所有被試（臨床和對照組）的DASS-21（情緒自評量表）項目級數(shù)據(jù)進行了主成分分析。成分的數(shù)量由碎石圖的描述和方差解釋的百分比決定。再將所有被試（臨床和對照）的癥狀成分評分輸入到R群集軟件包中的Ward平方誤差和算法進行凝聚層次聚類。 

（*凝聚層次聚類是一種自底向上的的分層方法。每個數(shù)據(jù)對象都是一個簇，計算數(shù)據(jù)對象之間的距離，每次將距離最近的點合并到同一個簇。然后，計算簇與簇之間的距離，將距離最近的簇合并為一個大簇。不停地合并，直到合成了一個簇，或者達到某個終止條件為止。） 

2.在獨立的驗證樣本中評估聚類解決方案的可重復(fù)性；
3.為了進一步評估穩(wěn)定性和泛化性，在獨立的驗證樣本中重復(fù)聚類方法。使用DASS-21的項目級數(shù)據(jù)進行了主成分分析，并將所得的成分分?jǐn)?shù)用作使用Ward平方誤差和算法創(chuàng)建的聚集層次聚類的輸入，然后評估了所得聚類中心與原始聚類中心的接近程度假定的亞型在神經(jīng)認知，神經(jīng)生理和日常功能中的表達。       

    評估亞型在神經(jīng)認知、神經(jīng)生理和日常功能狀態(tài)中分化的程度。用單因素方差分析檢驗6個亞型在神經(jīng)認知、神經(jīng)生理和日常功能狀態(tài)中的差異，并進行事后比較。6個簇類解釋方差與DSM-IV診斷解釋的方差進行比較。用Bonferroni進行多重比較矯正。神經(jīng)認知行為方面，對9個測試進行方差分析，經(jīng)Bonferroni校正的α水平為P=0.006。神經(jīng)生理學(xué)測試方面，分別對睜眼、閉眼以及意識和無意識情緒條件的腦電進行方差分析。在這些方差分析中，因變量是α和β波段的4個平均腦區(qū)功率值；因此，校正后的alpha水平為P=0.006。對α不對稱性測量進行了方差分析，P=0.05。自我報告的日常功能方面，對社交技能和情緒彈性進行，其校正a水平為P =0.03。
結(jié)果

   1. 無監(jiān)督機器學(xué)習(xí)算法

    DASS-21（情緒自評量表）項目的主成分分析顯示3個成分的正交旋轉(zhuǎn)在6次迭代中收斂（圖3）。這些成分能夠解釋總方差的71.2％，將這3個成分命名為快感缺乏（anhedonia ），焦慮喚醒（anxious arousal）和緊張感（tension ）。

圖3無監(jiān)督的機器學(xué)習(xí)算法可識別6個簇

    每個簇或亞型都有獨特的癥狀特征。根據(jù)每個亞型的癥狀平均得分，它們被解釋為：情緒正常（Normative Mood）（n = 180）；緊張（Tension）（n = 81）；焦慮喚醒（Anxious arousal)（n = 55）；一般性焦慮(General Anxiety)（n = 38）；快感缺乏癥(Anhedonia)（n = 29）；和憂郁癥(Melancholia)（n = 37）。單因素方差分析表明，亞型在快感缺乏、焦慮性喚起和緊張方面差異顯著(表1)。在年齡、性別或受教育年限方面沒有顯著差異。

表1  亞型在快感缺失、焦慮喚醒和緊張三個維度的差異顯著情況

2.獨立樣本的驗證

   在獨立的樣本中，主成分分析確定了相同的3個成分，層次聚類計算確定了相同的6個亞型，表明該聚類方案可重復(fù)。
3.神經(jīng)認知行為測量中的表達

   亞型在其認知控制上有顯著差異，通過go/no go測試測得（情緒正常者的z得分為?0.038，緊張者的z得分為?0.012，焦慮者的z得分為?0.491，一般性焦慮z得分為?0.903，快感缺乏癥者為0.057，憂郁癥患者為-0.163）。亞型在數(shù)字記憶力測驗中的工作記憶方面也有所不同（情緒正常者z得分為0.062，緊張者z得分為-0.116，焦慮喚醒者z得分為-0.357，一般焦慮癥患者為-0.209，快感缺乏癥的人為-0.15，憂郁癥患者為-0.260）。這種差異是由于對焦慮喚醒亞型的認知控制和工作記較差導(dǎo)致?？梢宰C明認知實驗中的表現(xiàn)與識別的亞型結(jié)果是吻合的。

Figure 1 從10,000個重復(fù)的子樣本中繪制出聚類中心，x，y和z軸上的標(biāo)簽指的是三個癥狀成分。 這些標(biāo)簽是基于假設(shè)PCA在10,000個子樣本中執(zhí)行時產(chǎn)生的主成分與整個樣本相同。 菱形表示原始集群解決方案的集群中心。 顏色對應(yīng)不同族群。
4.在大腦激活的神經(jīng)生理學(xué)測量中的表達

   亞型也在靜息態(tài)大腦激活表現(xiàn)出差異，通過神經(jīng)生理學(xué)測量的EEG功率評估。亞型在額葉區(qū)域的β能量不同（情緒正常者的z得分為?0.160，緊張者的z得分為0.011，焦慮喚醒為?0.047，一般焦慮癥的者為?0.013，躁狂癥的者為0.725，憂郁癥者為 -0.165），特別是在靜息態(tài)睜眼的情況下。此差異主要與快感缺失亞型的β能量升高有關(guān)。亞型通過情緒誘發(fā)的EEG能量來進一步區(qū)分。在清醒狀態(tài)的情緒范式中，幸福的面部表情誘發(fā)β能量差異較大，（情緒正常者z得分為-0.141，緊張者為0.052，焦慮喚醒者為-0.101，一般焦慮者為0.590，快感缺失者-0.127，憂郁癥者為0.273）。升高的β能量主要歸因于一般焦慮亞型的升高。亞型在EEG 的α頻段不對稱性的測量上沒有顯著差異。

5.日常功能表達

   亞型通過自我報告功能的差異在臨床上表達，通過簡明風(fēng)險適應(yīng)力指數(shù)篩查社交技能能力（情緒正常者z得分為0.287，緊張者z得分為0.280，焦慮喚醒z得分為-0.617，一般焦慮癥者為0.195，快感缺失者為-0.529，憂郁癥患者為-0.959）和情緒彈性（情緒正常者z得分為0.348，緊張者為0.188，焦慮者為-0.661，一般焦慮者為0.032，快感缺失者為-0.329，憂郁癥的人-0.590）。情緒彈性低反映了憂郁癥的功能的缺陷。 

6.與傳統(tǒng)的診斷分類進行比較    

   作者將聚類所得的亞型映射到原始DSM-IV診斷類別上，提供了有根據(jù)的補充框架。結(jié)果顯示亞型跨越了診斷界限，頻率分布表明亞型由所有診斷組組成，說明亞型分類不能替代診斷。例如，原始診斷為MDD和PTSD的個體，分布在所有6個亞型中。

圖4 亞型中每種診斷的個體數(shù)量和百分比

總結(jié)：

1. 機器學(xué)習(xí)分層算法根據(jù)特定的癥狀特征識別了6個體簇，將該6個簇復(fù)制到另一個獨立的樣本中，表明該聚類方案可以重復(fù)。

2. 與其他亞型相比（圖4C），焦慮喚醒者在日常功能方面薄弱，并且神經(jīng)認知損傷程度最嚴(yán)重，尤其是在認知控制方面。

3. 一般焦慮者（圖4D）的特征是日常功能完整，但情緒誘發(fā)大腦頂枕區(qū)域β能量比情緒正常者以及焦慮喚醒者高。

4. 相比之下，憂郁癥者（圖4F）的日常功能最弱，尤其是與情緒正常、緊張、一般焦慮者比，社交功能受損嚴(yán)重。

5. 快感缺失者(圖4E)的特征是靜息狀態(tài)下前額β能量的升高。

6. 緊張者（圖4B）盡管存在嚴(yán)重的緊張癥狀，但在每個領(lǐng)域表現(xiàn)較平均。

圖5  6個亞型在神經(jīng)認知、腦電以及日常功能的表達

討論

   雖然前人研究沒有直接檢測跨疾病診斷多個維度上的癥狀特征，但本研究中的特定特征與前人研究一致。本研究中焦慮喚醒亞型在神經(jīng)認知方面的缺陷與前人研究中焦慮癥認知受損一致。本研究中在憂郁癥者觀察到的社交，尤其是情緒方面的功能缺陷，以往被認為是憂郁癥的標(biāo)志。驚奇的是前額葉β能量的升高本與活躍或者焦慮的思想有關(guān)，而在本研究中卻在快感缺失癥者上發(fā)現(xiàn)。無獨有偶，不止一項研究報告抑郁癥與升高的β能量有關(guān)。一般焦慮者較差的工作記憶表現(xiàn)與升高的頂葉區(qū)的β能量可以部分解釋核心工作記憶的缺損，然而在本研究中其他亞型在工作記憶上的表現(xiàn)的差異卻不顯著。相比之下，緊張亞組比較完整的狀態(tài)或許反應(yīng)了一種基本的補償機制，或者反映了日常生活未受損的壓力狀態(tài)。

   未來研究應(yīng)使用其他數(shù)據(jù)驅(qū)動技術(shù)以及樣本進一步測試6個亞型結(jié)構(gòu)的穩(wěn)健性。本研究采用的是橫斷面設(shè)計（Cross-sectional designs），而采用縱向設(shè)計（Longitudinal designs)）將有助于確定亞型是否隨時間推移而穩(wěn)定。為進一步闡明亞型的功能解剖基礎(chǔ)，可采集高密度EEG(high-density EEG)數(shù)據(jù)進行源定位可以在潛在的腦回路中確定跨疾病診斷亞型。成像也應(yīng)被視為與癥狀測量一起用于聚類和驗證聚類方案的主要參數(shù)。幾項基礎(chǔ)研究已利用靜息狀態(tài)下功能性大腦連接的成像來識別抑郁癥患者樣本中的神經(jīng)生理生物類型，這些新穎的方法對抑郁癥的理解產(chǎn)生了深遠影響。

    本文提出一種使用數(shù)據(jù)驅(qū)動法針對精神障礙的分類，將特定的癥狀映射到潛在的神經(jīng)行為維度上。為臨床診斷和干預(yù)治療提供了一種新的思路。例如，根據(jù)一般的焦慮亞型特征，可以針對工作記憶進行干預(yù)，或者觀察由情感誘發(fā)的EEG β 能量變化來確定干預(yù)效果。由于癥狀表征會映射到臨床相關(guān)領(lǐng)域，因此它們?yōu)殚_發(fā)個性化治療提供了新的依據(jù)。
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