采用無(wú)創(chuàng)EEG研究抑郁癥生物標(biāo)志物

抑郁癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為強(qiáng)烈的興趣喪失，可能導(dǎo)致自殺。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界有3億多人患有這種疾病，它是導(dǎo)致殘疾的主要原因。EEG研究方法的進(jìn)步使其成為包括抑郁癥在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病無(wú)創(chuàng)研究的有力工具。科學(xué)界已經(jīng)利用EEG來(lái)更好地理解神經(jīng)障礙背后的機(jī)制，尋找生物標(biāo)志物，即可以精確測(cè)量的特征，以便識(shí)別或診斷一個(gè)神經(jīng)障礙。本研究對(duì)2014年至2018年底應(yīng)用無(wú)創(chuàng)EEG檢測(cè)抑郁癥生物標(biāo)志物的研究進(jìn)行了系統(tǒng)映射。我們的研究分析了250多篇文章，討論了研究的發(fā)現(xiàn)和潛在的共42個(gè)生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)抑郁者大腦似乎具有更隨機(jī)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，也發(fā)現(xiàn)了潛在的診斷特征，如gamma頻段和信號(hào)復(fù)雜性等，另外一些特征可以檢測(cè)特定的抑郁相關(guān)癥狀如自殺意念。本文發(fā)表在Neuroscience and Biobehavioral Reviews雜志（可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文）。

研究背景

在全世界范圍內(nèi)，抑郁癥是引起壓抑的首要原因，其特征是缺乏動(dòng)力，難以體驗(yàn)快樂(lè)，這影響了日常生活，并且極端情況下會(huì)導(dǎo)致自殺。隨著無(wú)創(chuàng)EEG的進(jìn)一步發(fā)展，科學(xué)家已將其作為研究大腦的工具。神經(jīng)系統(tǒng)疾病由于缺乏已知的生物標(biāo)志物和患者回答心理評(píng)估問(wèn)卷的主觀性，很難被準(zhǔn)確診斷。生物標(biāo)志物的定義為：一種能夠被客觀地測(cè)量和評(píng)估的特征，以反映正常生物過(guò)程、致病過(guò)程或?qū)χ委熜愿深A(yù)的藥理反應(yīng)。有鑒于此，研究人員試圖使用無(wú)創(chuàng)EEG來(lái)探索生物標(biāo)志物，用于診斷或是治療預(yù)測(cè)。

尋找抑郁癥的無(wú)創(chuàng)性腦電生物標(biāo)志物很重要，它可能有助于以更客觀的方式診斷該疾病，因?yàn)樗峭ㄟ^(guò)采用依賴于專業(yè)人員和患者主觀性的問(wèn)卷來(lái)診斷的。但這也很困難，因?yàn)?/span>抑郁癥表現(xiàn)為不同的癥狀，發(fā)病率高，尤其是伴隨著焦慮癥，從而導(dǎo)致各文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物不一致。

鑒于抑郁癥的復(fù)雜性，了解其生物標(biāo)志物的最新發(fā)現(xiàn)非常重要。本文旨在為最近幾年關(guān)于抑郁癥生物標(biāo)志物的研究提供更為廣泛的視角，指出一些差距和困難，同時(shí)簡(jiǎn)要概述每一篇作品，使讀者能夠發(fā)現(xiàn)差距、得到共識(shí)、獲取重要參考文獻(xiàn)和其他有助于未來(lái)研究的信息。我們以此為目標(biāo)做了系統(tǒng)映射，回顧了2014至2018年有關(guān)無(wú)創(chuàng)性腦電抑郁癥生物標(biāo)志物的文獻(xiàn)。

綜述方法

系統(tǒng)映射(Systematic Mapping，SM)是一種通過(guò)設(shè)定檢索范圍來(lái)提高文獻(xiàn)檢索效率的規(guī)范方法。我們聚焦于對(duì)近期利用無(wú)創(chuàng)EEG檢測(cè)與診斷抑郁癥生物標(biāo)志物的工作做更深入的了解，由此產(chǎn)生以下研究問(wèn)題：

? Q1: 無(wú)創(chuàng)EEG是診斷抑郁癥的可靠工具嗎？

? Q2: 若僅使用無(wú)創(chuàng)EEG，什么是最好的診斷和理解抑郁癥的生物標(biāo)志物？

為了查找文獻(xiàn)，我們?cè)趦蓚€(gè)大數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索：PubMed，它包括數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)引證和IEEE，其中IEEE論文包含了計(jì)算機(jī)科學(xué)的文獻(xiàn)，為抑郁癥生物標(biāo)志物的提供了更多的算法研究途徑。

資料提取

本綜述的開展階段遵循Kitchenham的協(xié)議，借助Parsifal工具，逐篇閱讀。選取258篇文獻(xiàn)，其中Pub Med為220篇，IEEE為35篇，人工添加3篇，閱讀的文獻(xiàn)只有42篇符合所有標(biāo)準(zhǔn)且被接受，Pub Med為30篇，IEEE為9篇，人工添加3篇。

表7：納入研究的文章，按年份和字母順序排列，Ref列中包含了它的參考指標(biāo)，帶*的指人工添加到我們綜述中的。表中還給出了用SCImago得到的期刊在發(fā)表當(dāng)年的影響因子。

結(jié)果與討論

本部分按照生物標(biāo)志物類型劃分組織結(jié)構(gòu)(見圖1生物標(biāo)志物分布)，簡(jiǎn)要說(shuō)明每個(gè)生物標(biāo)志物以及閱讀的文章所取得的結(jié)論，并附總表(見表1 - 6 )。最后，將討論研究問(wèn)題和一些研究困難。

圖1：生物標(biāo)志物的方法分布，有些文章提出了多個(gè)生物標(biāo)志物。

頻域分析

不同的頻段與不同大腦機(jī)制有關(guān)，與抑郁有關(guān)的頻段如下：

? alpha頻段：反映大腦的靜息態(tài)和放松，大腦活動(dòng)的不對(duì)稱性與趨避模態(tài)有關(guān)；

? Beta波：與預(yù)期、焦慮和內(nèi)向有關(guān)；

? Theta波：與情緒加工有關(guān)；

? Gamma波：與注意和感覺(jué)系統(tǒng)有關(guān)，可能與情緒波動(dòng)有關(guān)；

? Delta波：與深度睡眠有關(guān)。

探索生物標(biāo)志物的一種方式是應(yīng)用分類算法，它使用一組特征來(lái)預(yù)測(cè)診斷；如果給定的特征具有較高的預(yù)測(cè)精度，它可能是一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。有的分類算法可能給出特征的信息，如利用alpha頻段能量增大預(yù)測(cè)抑郁癥，也有的只能說(shuō)明哪些特征是重要的，如基于alpha頻段的特征能夠提供較高的分類精度。采用此算法，2013年的一項(xiàng)擁有90名被試的早期研究表明，alpha和theta頻段是抑郁和健康對(duì)照之間良好的區(qū)分因子，與以往研究認(rèn)為這些頻段與情緒加工有關(guān)相一致。后來(lái)，Mohammadi等采用自動(dòng)化的方式從96名被試中選擇腦電通道和頻段功率特征，證實(shí)了delta頻段和高alpha頻段的高精準(zhǔn)度，這與Alhaj等早期的分組研究結(jié)果一致。這些發(fā)現(xiàn)可能與alpha頻段偏側(cè)化有關(guān)(3.2節(jié)所討論)，特別是胡志強(qiáng)等(2013)發(fā)現(xiàn)左半球電極給出的信息更適合預(yù)測(cè)，而從Mohammadi等的研究中可推斷得到的較少，因?yàn)樽髡邲](méi)有提供任何關(guān)于位置（電極）或頻段功率值的信息。

關(guān)于alpha頻段，最近的一項(xiàng)工作(Lee等，2018)報(bào)告了抑郁癥患者相對(duì)于健康(情緒穩(wěn)定)被試大腦左側(cè)的較高的alpha能量，這也是Hosseinifard等的研究興趣所在，也報(bào)告了抑郁癥患者大腦中左側(cè)beta波功率值有所降低。最后，Dolsen等( 2017 )報(bào)告，與低自殺意念的抑郁癥患者相比，有自殺意念的抑郁癥患者在整夜睡眠中alpha頻段活動(dòng)有所增加。

另一方面，近期兩篇獨(dú)立的的會(huì)議論文分別對(duì)178名和170名被試進(jìn)行了額葉僅3個(gè)電極的研究，在alpha頻段發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果，其均優(yōu)于由其他頻段得到的特征。這些差異可能通過(guò)電極設(shè)置來(lái)解釋，因?yàn)樯鲜鏊衅渌芯慷荚谡麄€(gè)頭皮使用電極，例如Hosseinifard等發(fā)現(xiàn)額部電極的預(yù)測(cè)能力較低。

Liu等利用一個(gè)工作記憶任務(wù)，讓被試記住前向或后向呈現(xiàn)的面孔，在后向試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)抑郁者與對(duì)照相比，面對(duì)負(fù)目標(biāo)時(shí)，在中央頂葉和側(cè)電極有更大的慢波(theta和delta)幅值。Fitzgerald等2018年對(duì)gamma頻段的綜述報(bào)告了許多單相抑郁者與健康對(duì)照相比，gamma波功率增加的研究，認(rèn)為gamma波可能與情緒波動(dòng)有關(guān)，適當(dāng)?shù)?span>gamma波功率可以保證情緒平穩(wěn)，甚至將它與治療預(yù)測(cè)相聯(lián)系。這篇綜述還討論了gamma頻段的發(fā)現(xiàn)不一致和實(shí)驗(yàn)所用標(biāo)準(zhǔn)不一致的問(wèn)題。

最后，值得注意的是Grin- Yatsenko等在2010年的研究，共有637名被試，其中111名抑郁和526名健康被試，是本文中被試數(shù)量最多的研究。作者發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者大腦枕區(qū)和頂區(qū)的theta、alpha和beta頻段活躍度增強(qiáng)。他們還將研究結(jié)果與先前的工作進(jìn)行了比較，對(duì)2010年之前的工作做了一個(gè)好的綜述。

需要注意的是，這里報(bào)告的每個(gè)研究都有自己的側(cè)重點(diǎn)，有些只是想實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化診斷，比如Mohammadi等和Hosseinifard等的研究，有些專注于用少量且舒適的設(shè)備進(jìn)行診斷，如Cai等和Shen等的研究，還有些主要研究大腦的整體差異，如Lee等和Dolsen等的研究，這就產(chǎn)生了在實(shí)驗(yàn)上的差異，并可能影響生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。

頻段功率已被廣泛研究，并且易于應(yīng)用于分類抑郁和健康被試。對(duì)此，有證據(jù)表明，如Fitzgerald對(duì)高影響研究的綜述，單相抑郁癥被試的gamma波活躍度增強(qiáng)。至于alpha頻段，盡管有研究報(bào)告了alpha頻段對(duì)抑郁癥或其癥狀有很好的鑒別作用，但結(jié)果卻不盡相同，還有一些研究對(duì)其表示不認(rèn)同。這些差異可能與被研究的腦區(qū)的差異有關(guān)，例如Hosseinifard等和Lee等報(bào)告了左半側(cè)alpha頻段功率的增大，而報(bào)告了alpha頻段不是那么好的分類因子的文獻(xiàn)僅用了前額的三個(gè)電極。對(duì)于delta波和theta波，雖然需要更多的研究來(lái)更好地認(rèn)識(shí)這些波對(duì)抑郁癥的影響，但都是值得關(guān)注的。

簡(jiǎn)而言之，我們發(fā)現(xiàn)，由于gamma頻段與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)，睡眠中alpha頻段的增加似乎與自殺意念相關(guān)，alpha頻段似乎可以通過(guò)其他特征如alpha頻段偏側(cè)化(與趨避模態(tài)相關(guān))或EEG警戒(喚醒至深度睡眠過(guò)渡)等更好地理解，并且它可能是特定癥狀的預(yù)測(cè)因子。就theta波而言，其在診斷工具上似乎是很好的特征，但有關(guān)其機(jī)制的信息還很少。而對(duì)于beta波，似乎它更多地與抑郁患者常見的焦慮和反芻思維有關(guān)，但對(duì)于具體的診斷可能并不那么重要。

表1：頻段功率方面的發(fā)現(xiàn)匯總

alpha頻段偏側(cè)化和大腦單側(cè)性

另一個(gè)常用的研究生物標(biāo)志物是alpha頻段偏側(cè)化，它度量了大腦半球之間特別是額電極之間的相對(duì)alpha頻段活躍度。這可能與趨避模態(tài)有關(guān)，即認(rèn)為左側(cè)額腦活動(dòng)與接近行為有關(guān)，右側(cè)額腦活動(dòng)與遠(yuǎn)離行為有關(guān)。該模型有助于解釋上文關(guān)于抑郁者左側(cè)大腦半球alpha頻段的部分結(jié)果，由于alpha頻段與大腦缺乏活動(dòng)有關(guān)，左側(cè)alpha頻段增強(qiáng)表明活躍度降低，因此可能表明缺乏接近行為。

相關(guān)研究以各種可能混淆讀者的方式報(bào)告了alpha頻段偏側(cè)化，為了清晰和簡(jiǎn)單起見，我們將以左側(cè)alpha頻段活躍度的增強(qiáng)(意味著左側(cè)大腦活躍度降低)指稱為偏側(cè)化，因此高偏側(cè)化指的是左半球alpha頻段活躍度的增強(qiáng)，與缺乏接近行為有關(guān)。

前期的一些研究已經(jīng)表明，對(duì)于抑郁癥被試而言，alpha頻段活動(dòng)可能更多發(fā)生在大腦左側(cè)，如Lee等的研究，雖然這些研究沒(méi)有直接與大腦右側(cè)的活動(dòng)進(jìn)行比較，但近期也有一些研究專注于alpha頻段偏側(cè)化。例如van der Vinne等對(duì)僅有alpha頻段偏側(cè)化的研究進(jìn)行了綜述，認(rèn)為alpha頻段偏側(cè)化可能不是合適的抑郁癥診斷的生物標(biāo)志物，而更適合作為預(yù)后生物標(biāo)志物，因?yàn)樗c治療反應(yīng)有關(guān)。額部alpha頻段偏側(cè)化在診斷上缺乏可信度，很多研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者相對(duì)于健康對(duì)照組的這種偏側(cè)化，同時(shí)也說(shuō)明需要很多被試來(lái)發(fā)現(xiàn)alpha頻段偏側(cè)化的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)。

Bruder等提出的綜述有許多關(guān)于alpha頻段偏側(cè)化和大腦單側(cè)性的信息，也有一些關(guān)于抑郁癥與其他疾病(如焦慮癥)共病的信息。作者認(rèn)為，考慮到性別、年齡、共病障礙等其他特征，分析alpha頻段偏側(cè)化(不僅僅是額葉)很重要。Nusslock等的文獻(xiàn)綜述比較了單相抑郁癥和雙相抑郁癥與alpha頻段偏側(cè)化的關(guān)系，得出結(jié)論：單相抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)與左側(cè)alpha頻段激活的增強(qiáng)有關(guān)，而左側(cè)alpha頻段激活與動(dòng)機(jī)降低有關(guān)，雖然在雙相抑郁癥中發(fā)現(xiàn)了相反的情況，即有較低頻alpha頻段激活增強(qiáng)的現(xiàn)象，這種alpha頻段活躍度的不均衡對(duì)抑郁癥有影響。Nusslock等的另一項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)，焦慮恐懼掩蓋了抑郁與前額alpha頻段偏側(cè)化的關(guān)系。

一篇由Jesulola等在2017年發(fā)表的論文認(rèn)為，額alpha頻段偏側(cè)化僅與女性抑郁有關(guān)，對(duì)男性沒(méi)有意義。后來(lái)，Smith等發(fā)現(xiàn)，在alpha頻段偏側(cè)化方面，性別之間沒(méi)有差異，并且發(fā)現(xiàn)終生重度抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)的被試左側(cè)alpha頻段活躍度增強(qiáng)，其主要集中在額葉和中央頂葉。與Smith等一致，Koo等發(fā)現(xiàn)MDD受試者的左半球alpha頻段活躍度高于健康對(duì)照組。Acharya等的研究認(rèn)為，使用深度學(xué)習(xí)分類時(shí)，右半球腦電信號(hào)比左半球腦電信號(hào)更適合抑郁癥診斷。Cai等利用偏側(cè)化做不到對(duì)抑郁與健康進(jìn)行分類。最后，Nelson等的工作將alpha頻段偏側(cè)化與煩躁和倦怠癥狀相聯(lián)系，認(rèn)為抑郁癥與動(dòng)機(jī)干擾而非情感干擾有關(guān)。

有充分的證據(jù)表明alpha頻段偏側(cè)化可以預(yù)測(cè)特定的癥狀和治療結(jié)果，盡管出于診斷目的可能并不合適，因?yàn)槲墨I(xiàn)中存在許多相互矛盾的發(fā)現(xiàn)，這可能被解釋為alpha頻段偏側(cè)化受到了未知的性別影響，有些作者發(fā)現(xiàn)了性別的影響，而有些作者沒(méi)有。此外，焦慮癥可能改變alpha頻段偏側(cè)化，使抑郁癥難以診斷。

alpha頻段偏側(cè)化似乎是特異性癥狀的有效生物標(biāo)志物，如煩躁和懶惰，以及與雙相抑郁癥不同的單相抑郁癥，但對(duì)其他癥狀特別是焦慮癥的敏感性較低，未來(lái)的研究應(yīng)探索它對(duì)其他外部因素的敏感性，用于診斷預(yù)測(cè)。

表2：alpha頻段偏側(cè)化方面的發(fā)現(xiàn)匯總

基于信號(hào)的特征

一些量化腦電信號(hào)特點(diǎn)的特征可以作為生物標(biāo)志物被研究，為了清楚起見，下面提供一個(gè)簡(jiǎn)短的描述，請(qǐng)參閱被引論文以獲取更多信息：

? alpha頻段功率改變(Alpha Power Variation，APV): 由Bachmann等提出，量化Alpha頻段的功率和頻率變化；

? C0復(fù)雜度(C0-Complexity，C0-C): 由Fang等提出，量化信號(hào)的隨機(jī)性；

? 關(guān)聯(lián)維數(shù)(Correlation Dimension，CD): 指信號(hào)的自由度，值越低則信號(hào)自由度越低；

? 去趨勢(shì)化(Detrended Fluctuation Analysis，DFA): 由Peng等引入，指信號(hào)的長(zhǎng)程相關(guān)性；

? Higuchi's關(guān)聯(lián)維數(shù)(Higuchi's Fractal Dimension，HFD): 由Higuchi引入，指信號(hào)的分形維數(shù);

? Lempel–Ziv復(fù)雜度(Lempel–Ziv Complexity，LZC): 由 Lempel和Ziv引入，它量化了信號(hào)的復(fù)雜度;

? 最大李雅普諾夫指數(shù)(Maximum Lyapunov Exponent，MLE): 量化信號(hào)的隨機(jī)性;

? 相對(duì)gamma功率(Relative Gamma Power，RGP): 也由 Bachmann等引入，量化了gamma相對(duì)于所有頻段的功率值;

? 頻譜不對(duì)稱指數(shù)(Spectral Asymmetry Index，SASI): 由Hinrikus等引入，計(jì)算較高和較低頻率alpha頻段之間的相對(duì)偏側(cè)化程度。

由Hosseinifard等發(fā)表并使用了一些非線性的特征，如用DFA（去趨勢(shì)化）訓(xùn)練分類器，區(qū)分健康和抑郁被試；CD（關(guān)聯(lián)維數(shù)）是最有利于區(qū)分這些類別的特征，使用所有基于頻段功率和基于信號(hào)的特征均達(dá)到了90%的精準(zhǔn)度，表明使用這兩類特征有助于抑郁癥生物標(biāo)志物的研究。Mumtaz等使用DFA得到了與Hosseinifard等相似的結(jié)果。

Bachmann等發(fā)現(xiàn)了抑郁和健康被試相比在Pz通道顯著較低的DFA和增長(zhǎng)的SASI（頻譜不對(duì)稱指數(shù)）。而同作者第二年的后續(xù)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)SASI或LZC的差異，這可能是由于參考電極的變化，除此之外，作者發(fā)現(xiàn)了顯著較高的DFA（去趨勢(shì)化）、HFD（Higuchi's關(guān)聯(lián)維數(shù)）、RGP（相對(duì)gamma功率）和APV（alpha頻段功率改變）。Hou等將抑郁和非抑郁腦與單側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死者和健康對(duì)照者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)只有右側(cè)病變患者可以用長(zhǎng)程時(shí)域相關(guān)性與健康對(duì)照區(qū)分開，長(zhǎng)程時(shí)域相關(guān)性由腦電信號(hào)的DFA量化。Kalev等采用多尺度方法時(shí)發(fā)現(xiàn)抑郁者的LZC（Lempel–Ziv復(fù)雜度）整體較低，但在40Hz附近相反。特別是在電極F3上較低的LZC達(dá)到18.2Hz，較高LZC達(dá)到22Hz以上，頻率間沒(méi)有差異。Cai等在使用3個(gè)額電極的信號(hào)時(shí)發(fā)現(xiàn)CD、C0-C（C0復(fù)雜度）和RGP并不是很好的特征，其只能提供略高于偶然性（60%附近）的抑郁癥診斷的準(zhǔn)確度。

相關(guān)的研究將DFA（去趨勢(shì)化）作為判別特征，特別是在Bachmann等的研究中，不僅發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的DFA顯著下降，而且只使用一個(gè)電極(Pz)使其成為抑郁癥生物標(biāo)志物的良好選項(xiàng)，但作者也發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果。至于SASI，即使Bachmann等在2017年的研究中發(fā)現(xiàn)了很有希望的結(jié)果，但作者在隨后一年的研究中又發(fā)現(xiàn)SASI并無(wú)差異，因此將SASI和DFA作為抑郁癥的生物標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。

考慮到信號(hào)的復(fù)雜性，抑郁者大腦的HFD（Higuchi's關(guān)聯(lián)維數(shù)）看起來(lái)更高，表明信號(hào)復(fù)雜與DFA降低的發(fā)現(xiàn)一致，CD（關(guān)聯(lián)維數(shù)）也表現(xiàn)出很好的判別性，但沒(méi)有關(guān)于該值的信息，我們假設(shè)CD較高，表明混沌信號(hào)與DFA和HFD的發(fā)現(xiàn)一致。至于LZC（Lempel–Ziv復(fù)雜度），似乎該方法可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏差，因?yàn)?span>Bachmann等沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異，Kalev等采用多尺度方法發(fā)現(xiàn)了基于頻率的不同結(jié)果。只有兩個(gè)研究包含了MLE和C0-C特征，為了更好地理解這些特征作為生物標(biāo)志物對(duì)抑郁癥的影響，需要做進(jìn)一步的研究。

最后，抑郁組RGP和APV升高，但RGP是一個(gè)解釋力度相對(duì)較弱的指標(biāo)。這可能是由兩個(gè)研究之間電極定位的不同導(dǎo)致的。這兩個(gè)特征應(yīng)該在抑郁癥生物標(biāo)志物的場(chǎng)景下被更多地研究，因此我們建議將HFD（Higuchi's關(guān)聯(lián)維數(shù)）作為其他信號(hào)復(fù)雜度指標(biāo)用于抑郁癥診斷，特別是結(jié)合線性特征。至于SASI、RGP、DFA和APV，我們建議做進(jìn)一步的研究。

表3：基于信號(hào)的特征方面的發(fā)現(xiàn)匯總

基于網(wǎng)絡(luò)的特征

腦電電極獲取到神經(jīng)元群體的活動(dòng)，可以利用這一信息分析不同腦區(qū)之間腦活動(dòng)的相互作用，研究其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。許多研究者研究腦網(wǎng)絡(luò)的特征，并將其與抑郁癥聯(lián)系起來(lái)。像前文一樣，我們對(duì)這里討論的特征進(jìn)行簡(jiǎn)要描述：

? alpha頻段傳播(Alpha Wave Spread，AWS): 指大腦的多個(gè)區(qū)域未激活；

? 集聚系數(shù)(Cluster Coefficient，CC): 當(dāng)一個(gè)鄰居節(jié)點(diǎn)與另一個(gè)鄰居節(jié)點(diǎn)相連接時(shí)，就形成了一個(gè)團(tuán)簇, 集聚系數(shù)量化了這些連接的密度，隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)傾向有較低的CC，而復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)有較高的CC；

? 相干性(Coherence，Coh): 相干性量化了信號(hào)之間的線性相關(guān)性，表示一個(gè)頻段的同步振蕩；

? 功能連接(Functional Connectivity，FC): 表示大腦各區(qū)域之間聯(lián)系的通用術(shù)語(yǔ)，可以用許多方法來(lái)測(cè)量，例如使用相干性來(lái)表示大腦各區(qū)域之間的同步活動(dòng)；

? 路徑長(zhǎng)度(Path-Length，PL): 兩個(gè)不同節(jié)點(diǎn)之間的節(jié)點(diǎn)數(shù), 隨機(jī)或復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)傾向于有比規(guī)則網(wǎng)絡(luò)更少的路徑；

? 相位同步(Phase Synchronization，PS): 與相干性類似，指同一頻率上振蕩的同步性；

? 小世界屬性(Small-Worldness，SW): 人腦自然地呈現(xiàn)出小世界結(jié)構(gòu)，即由幾個(gè)中心相互連接的高度互聯(lián)的小區(qū)域。

Li等分析了許多與相干性有關(guān)的頻段，發(fā)現(xiàn)在情緒面孔呈現(xiàn)任務(wù)中，只有gamma波相干性能夠區(qū)分抑郁和健康被試，輕度抑郁只在右半球表現(xiàn)出較低的gamma相干性，而在大腦左側(cè)沒(méi)有顯著差異。同樣使用相干性，Fingelkurts和Fingelkurts在2017年發(fā)表了一篇將三個(gè)大腦操作模塊與自我意識(shí)聯(lián)系起來(lái)的論文，這三個(gè)模塊的超同步性都與抑郁癥有關(guān)，導(dǎo)致過(guò)度的自我聚焦、反芻和身體緊張。

采用路徑長(zhǎng)度指標(biāo)，Shim等發(fā)現(xiàn)alpha頻段和theta頻段的PL（路徑長(zhǎng)度）較長(zhǎng)，CC（集聚系數(shù)）也有所下降。Guo等發(fā)現(xiàn)抑郁者大腦FC較弱，PL較長(zhǎng)，且主要在左半球。另一方面，Liu等發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)下PL較短，CC也會(huì)下降。

Orgo等發(fā)現(xiàn)在抑郁狀態(tài)下小世界屬性下降，表明大腦中存在更多的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)FC（功能連接）增強(qiáng)，意味著許多神經(jīng)元(或區(qū)域)同步激活。Lee等發(fā)現(xiàn)alpha頻段更多地通過(guò)抑郁的大腦傳播。

在另一篇論文中，Li等認(rèn)為對(duì)于一個(gè)n-back (記憶)任務(wù)而言，存在包含更多短程額葉連接和半球間顳頂連接的異常增強(qiáng)的beta相位同步，從而推斷在抑郁狀態(tài)下補(bǔ)償最終記憶損傷的可能是大腦中產(chǎn)生的其他通路。

關(guān)于腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，有研究表明它與特定腦區(qū)呈現(xiàn)關(guān)系，如Fingelkurts和Fingelkurts的研究，也有一些更廣泛視角的大腦研究，如Shim等和Liu等的研究。目前的論文似乎認(rèn)同關(guān)于抑郁者腦網(wǎng)絡(luò)的隨機(jī)性，但是對(duì)于功能連接來(lái)說(shuō)，一些研究發(fā)現(xiàn)健康被試的連接更強(qiáng)，而另一些研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥被試的連接更強(qiáng)。這可能是由于施加給被試的任務(wù)的影響，因?yàn)樵?span>Guo等的研究中，被試做了一個(gè)面孔-詞Stroop范式，而在Orgo等的研究中，EEG是從靜息態(tài)采集得到的。

許多作者利用腦網(wǎng)絡(luò)研究抑郁，這種方法有助于更好地理解腦功能，然而有許多相互矛盾的發(fā)現(xiàn)，因此仍有必要進(jìn)一步研究，特別是在合適的樣本量下，評(píng)估施加給被試的任務(wù)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)功能的影響的研究。

表4：基于網(wǎng)絡(luò)的特征方面的發(fā)現(xiàn)匯總

誘發(fā)電位

當(dāng)個(gè)體受到不同噪聲等刺激時(shí)，其EEG會(huì)以某種特定的方式偏轉(zhuǎn)，這些偏轉(zhuǎn)通常按照方向和潛伏期命名；誘發(fā)電位研究采用情緒面孔呈現(xiàn)或工作記憶等多種不同任務(wù)，可以反映抑郁與健康被試大腦功能的差異。本節(jié)被討論的誘發(fā)電位總結(jié)如下：

? 晚正電位(Late Positive Potential，LPP):是一個(gè)晚期的(300ms-600ms)正偏轉(zhuǎn)，通常先于情緒加工，并且與文字誘發(fā)刺激的編碼加工有關(guān)；

? N1: 一個(gè)發(fā)生在視覺(jué)或聽覺(jué)刺激呈現(xiàn)150ms之后的負(fù)偏轉(zhuǎn),與刺激加工有關(guān)并且顯著地受情緒影響；

? N200: 一個(gè)刺激后大約200ms的負(fù)偏轉(zhuǎn)并且與沖突監(jiān)控有關(guān)；

? P100 or P1: 一個(gè)發(fā)生于刺激呈現(xiàn)后100ms 左右的正偏轉(zhuǎn)，可能與妄想癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，并且也顯著地受情緒影響；

? P200 or P2: 一個(gè)發(fā)生于刺激后200ms左右的正偏轉(zhuǎn)，并且與選擇性注意有關(guān)；

? P300 or P3: 一個(gè)發(fā)生于某種奇異刺激呈現(xiàn)后300ms左右的正偏轉(zhuǎn)，例如一種特殊的嗶嗶聲；

Mumtaz等使用視覺(jué)oddball范式，即圖片隨機(jī)呈現(xiàn)，被試需要注意特定的圖片，發(fā)現(xiàn)抑郁癥被試的P300潛伏期增長(zhǎng)、波幅降低。在另一項(xiàng)后驗(yàn)研究中，Liu等使用工作記憶任務(wù)，即被試需要記住前向或后向呈現(xiàn)的面孔，也發(fā)現(xiàn)抑郁者的P300潛伏期增長(zhǎng)，但與Mumtaz等相反的是，P300振幅增大了。仍是使用與記憶相關(guān)的任務(wù)，即被試需要主動(dòng)記憶或忘記一些圖像，Xie等沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抑郁傾向者和健康對(duì)照者的P300和N200波幅的差異。

Palmwood等在2017年進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該研究提示被試是否停止給定的動(dòng)作，產(chǎn)生停止成功(Successful Stops，SSt)和停止失敗(Unsuccessful Stops，USSt)兩類腦電記錄，發(fā)現(xiàn)只有健康對(duì)照在SSt與USSt任務(wù)比較時(shí)P300波幅差異較大，而有更多的抑郁和反思性沉思癥狀的被試差異較小，其作者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)N200波幅的差異。Landes等在2018年進(jìn)行了貨幣獎(jiǎng)懲實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)個(gè)體在獎(jiǎng)懲前存在預(yù)期延遲，在預(yù)期過(guò)程中，抑郁者的呈現(xiàn)出P300潛伏期的延長(zhǎng)，且在獎(jiǎng)懲反饋后呈現(xiàn)出較短的P300潛伏期，而在對(duì)照組中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。

Burkhouse等使用了LPP（晚正電位）發(fā)現(xiàn)抑郁青少年的LPP較健康對(duì)照組顯著增大，次年由Xie主導(dǎo)的研究也發(fā)現(xiàn)抑郁者LPP的增大與負(fù)性詞相關(guān)，而同年Grunnewald等的研究發(fā)現(xiàn)抑郁兒童和青少年的LPP會(huì)減小。

關(guān)于N1，Ruohonen和Astikainen的研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁者與復(fù)發(fā)抑郁者或健康對(duì)照者在N1上存在差異，首發(fā)抑郁者在N1上呈現(xiàn)高波幅。Bedwell等在最近的一項(xiàng)使用了P1的研究中發(fā)現(xiàn)，P1振幅降低與妄想嚴(yán)重程度增加有關(guān)。Xie等使用了P200，發(fā)現(xiàn)有抑郁傾向的被試面對(duì)負(fù)性詞時(shí)，額區(qū)的P200振幅更大。

誘發(fā)電位似乎是抑郁癥生物標(biāo)志物的一個(gè)很有前途的研究方向，因?yàn)樗鼈兣c大腦中的事件處理有關(guān)。這些研究取得更深刻認(rèn)同的一個(gè)障礙是，以上發(fā)現(xiàn)可能會(huì)有不同的基于任務(wù)的解釋。進(jìn)一步研究誘發(fā)電位可能是獲得可靠生物標(biāo)志物的必要條件。

表5：誘發(fā)電位方面的發(fā)現(xiàn)匯總

其他生物標(biāo)志物

當(dāng)大腦準(zhǔn)備睡覺(jué)時(shí)，有一種活動(dòng)的自然流，稱為腦電警戒，其可以通過(guò)alpha頻段進(jìn)行分析。它是腦覺(jué)醒的指標(biāo)，可用于量化靜息狀態(tài)下的主觀警覺(jué)度，從高警覺(jué)度、放松喚醒度，到嗜睡和睡眠發(fā)作。近期只有兩篇論文與腦電警戒直接相關(guān)，在2014年之前的研究中，我們推薦Olbrich和Arns的研究。Koo等提出MDD在A2和A3階段（放松清醒）所花的時(shí)間更少，而在B2和B3階段（嗜睡）花費(fèi)的時(shí)間更多，但是同年Sander等發(fā)現(xiàn)抑郁者即使在睡眠被剝奪之后，也會(huì)有更高的警惕性，而他們表示還需要進(jìn)一步的研究并且其得到的結(jié)果可能無(wú)法與其他研究相媲美。

同樣關(guān)于睡眠，Santangeli等用小樣本( 10名健康被試，9名抑郁)的睡眠研究發(fā)現(xiàn)，抑郁青少年男生的慢波(theta和delta)波幅較低，并且在第一次非快速眼動(dòng)(Non-Rapid-Eye-Movement，NREM)發(fā)生過(guò)程中慢波功率上升較慢，其在大腦額區(qū)也呈現(xiàn)出了夜間的平緩耗散。慢波振幅的消散方式與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)，作者認(rèn)為抑郁者的睡眠調(diào)節(jié)可能受損。

Burkhouse等進(jìn)行的一項(xiàng)使用情緒面孔呈現(xiàn)任務(wù)的工作發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前抑郁的青少年對(duì)每個(gè)情緒面孔都有較強(qiáng)的瞳孔反應(yīng)。

對(duì)于可能的抑郁癥指示物保持開放的態(tài)度是重要的，腦電警戒有一定的直觀性，因?yàn)橐钟敉c睡眠障礙有關(guān)，但要注意的是選擇性記憶、瞳孔反應(yīng)、自我意識(shí)等其他可能的反應(yīng)也有可能幫助我們更好地理解抑郁機(jī)制。

表6：其他生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)匯總

研究問(wèn)題

? Q1: 無(wú)創(chuàng)EEG是診斷抑郁癥的可靠工具嗎？

無(wú)創(chuàng)EEG的使用是安全的，因?yàn)樗恍枰中g(shù)，同時(shí)也具有很高的時(shí)間分辨率，已經(jīng)在許多研究中被用于對(duì)抑郁癥進(jìn)行正確的分類，例如Mahato和Paul、Acharya等、Mohammadi等和Hosseinifard等的研究，即使使用較小的腦電裝置，如Bachmann等和Shen等的研究。隨著腦電信號(hào)研究新方法的發(fā)展，如Hinrikus等和Bachmann等對(duì)SASI的研究，分類將被進(jìn)一步改善，并且也將有更好的對(duì)大腦抑郁機(jī)制的理解；

? Q2:若僅使用無(wú)創(chuàng)EEG，什么是最好的診斷和理解抑郁癥的生物標(biāo)志物

對(duì)于診斷目的，有證據(jù)表明gamma頻段很重要，theta頻段似乎很有希望，HFD量化的信號(hào)復(fù)雜度提供了可靠的結(jié)果。在大腦的神經(jīng)結(jié)構(gòu)方面，抑郁的大腦似乎具有更隨機(jī)的結(jié)構(gòu)，因此也建議采用連通性方法。Alpha頻段似乎對(duì)預(yù)后的目的，如檢測(cè)自殺意念等特異性癥狀、區(qū)分雙相抑郁癥和單相抑郁癥很有用，值得注意的是，焦慮癥可能影響了alpha頻段偏側(cè)化的許多發(fā)現(xiàn)。為了更好地理解腦機(jī)制，FC等網(wǎng)絡(luò)特征是有用的，因?yàn)樗鼈兛梢园l(fā)現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)中的腦區(qū)影響，例如Fingelkurts和Fingelkurts的研究呈現(xiàn)了大腦的3個(gè)與反芻和緊張相關(guān)的區(qū)域。

研究困難

研究呈現(xiàn)了許多不同的被探索的特征，它們作為抑郁癥生物標(biāo)志物，有些一致性地存在，但也有一些不一致的結(jié)果被發(fā)現(xiàn)，其需要進(jìn)一步研究。

與Mahato和Paul一樣，我們注意到在實(shí)驗(yàn)設(shè)置上存在許多不一致之處，例如在alpha頻段選擇上存在差異，如Cai等作者認(rèn)為alpha頻段為8~15Hz，而不是通常的8~12Hz，這可能導(dǎo)致alpha頻段偏側(cè)化和功能連接的研究結(jié)果不一致。而且，不同的研究在電極定位和參考方面有所不同，Jesulola等作者認(rèn)為，雖然很多人使用乳突作為參考，但使用全腦平均參考有助于降低噪聲，提高信號(hào)質(zhì)量。腦電采集的采樣率方面，有些研究使用了250Hz，而有一個(gè)使用了128Hz，盡管在單個(gè)工作范圍內(nèi)似乎并不存在問(wèn)題，但采樣率越高，分辨率和信號(hào)特征(如維度相關(guān)性)就越能被更好地計(jì)量。在頻段功率方面，除了要研究高頻波，還要研究較小的采樣率，如64Hz，因?yàn)樗梢垣@取到高達(dá)32Hz的波，有證據(jù)表明功率譜的大部分(98%)在0.5~30Hz范圍內(nèi)。

被試角度，不同研究的樣本容量存在差異，經(jīng)常有不足20個(gè)被試(總樣本量)的研究，有許多研究被試超過(guò)100個(gè)，很少會(huì)有超過(guò)200個(gè)被試。樣本量對(duì)于實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)意義至關(guān)重要，如van der Vinne等建議至少需要300名被試以使對(duì)抑郁者的前額alpha頻段偏側(cè)化具有穩(wěn)定的生物學(xué)效應(yīng)，如此考慮的話，我們針對(duì)alpha頻段偏側(cè)化提出的許多文章可能抽樣規(guī)模太小，不具備統(tǒng)計(jì)意義。

此外，被試特征在不同研究中存在差異，有些研究被應(yīng)用于一定的年齡或性別，這些特征很重要，因?yàn)樗鼈冇绊懙搅舜竽X的功能，并且可能從而影響到一些生物標(biāo)志物，如Jesulola等發(fā)現(xiàn)右半球alpha頻段活躍度增強(qiáng)只能區(qū)分抑郁和健康的女性，而不能區(qū)分男性。

除上述外，在考慮用藥(用藥與否)和診斷時(shí)，研究也會(huì)有所不同。在治療難治性抑郁癥或治療預(yù)測(cè)的研究中，研究含藥患者是很自然的，而藥物會(huì)影響大腦的功能，并可能影響生物標(biāo)志物，同時(shí)藥物之間可能存在未知的能夠更多地改變腦電信號(hào)的相互作用。問(wèn)卷方面，有不同的問(wèn)卷被應(yīng)用于診斷(Gorka等給出了許多問(wèn)卷的簡(jiǎn)要說(shuō)明)，每種問(wèn)卷都是專注于在某些方面的，最常見的是精神障礙者診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，其次是貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI)。DSM即使是相當(dāng)完整的，也可能不是診斷疾病的最新方法，繁多的問(wèn)卷種類使得研究結(jié)果難以比較。

最后，缺乏包含抑郁個(gè)體腦電數(shù)據(jù)的公開數(shù)據(jù)集，本研究中僅有一篇文章明確表示該數(shù)據(jù)可供任何人查詢。每一次新的研究可能都要收集自己的數(shù)據(jù)，克服各種困難，才能開始真正的研究。

我們建議，如果要研究相一致，未來(lái)的工作應(yīng)該使用全腦平均參考和國(guó)際電極定位系統(tǒng)之一，即使是普適研究也要使用標(biāo)準(zhǔn)的頻段定義和更高的采樣率。對(duì)于被試，包括許多年齡、性別不同、有程度較小或明確的共病性的被試，或進(jìn)行具體研究以檢驗(yàn)這些變量的影響。對(duì)于心理問(wèn)卷，請(qǐng)盡可能多地應(yīng)用于此研究，不僅可以獲得更多關(guān)于可能共病的信息，更好地描述患者的心理狀態(tài)，而且能夠更容易與其他研究進(jìn)行比較。最后，請(qǐng)公開數(shù)據(jù)，盡管很多情況下這是不可能做到的，特別是考慮到病人的隱私時(shí)。

結(jié)論

本文是對(duì)腦電抑郁生物標(biāo)志物進(jìn)行系統(tǒng)的報(bào)告，介紹了近年來(lái)的許多研究，對(duì)每個(gè)研究進(jìn)行了簡(jiǎn)要的解釋和比較，同時(shí)也討論了目前的研究現(xiàn)狀、難點(diǎn)，并提出一些方法以解決困難和進(jìn)一步發(fā)展了本課題的研究。我們將潛在的生物標(biāo)志物分為6類，并得出結(jié)論：

? 頻段能量: gamma和theta有很好的診斷能力，其他頻段可能對(duì)使用分類器進(jìn)行診斷有用；

? alpha頻段偏側(cè)化: 幾乎沒(méi)有診斷能力并且容易受焦慮癥的影響,似乎它也可以預(yù)測(cè)特定的癥狀，特別是那些與情緒波動(dòng)相關(guān)的癥狀，因?yàn)?span>alpha頻段偏側(cè)化與趨避模態(tài)相關(guān)；

? 基于信號(hào)的特征: 由Higuchi提出的量化腦電信號(hào)的分形維數(shù)，在抑郁癥患者中似乎更大。關(guān)聯(lián)維數(shù)的使用為抑郁癥的診斷提供了很好的準(zhǔn)確性，但沒(méi)有提供關(guān)于CD值的直接信息；

? 基于網(wǎng)絡(luò)的特征: 抑郁大腦似乎有自由度更高的網(wǎng)絡(luò)，而如集聚系數(shù)和路徑長(zhǎng)度這些具體特征提供了抑郁者的沖突值；

? 誘發(fā)電位:通常需要分析的具體電位取決于研究背景，但當(dāng)與具體癥狀有關(guān)時(shí)，它們似乎更有用，如記憶改變，情感加工或者妄想思維；

? 其他生物標(biāo)志物: 具體指腦電警戒，研究發(fā)現(xiàn)抑郁者傾向于有睡眠障礙。

有些特征受到噪聲的影響，在不同的相似實(shí)驗(yàn)中有不同的值，由于抑郁癥呈現(xiàn)出與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病共病性，特別是焦慮癥，我們認(rèn)為，不僅要將抑郁癥作為一個(gè)單一的整體來(lái)研究，而且要研究它的每一個(gè)特征。

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