Biological Psychiatry: 童年的社會(huì)隔離對(duì)大鼠大腦功能連接性的影響

為探究精神疾病中早期社會(huì)壓力領(lǐng)域的一般風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)斷奶后社會(huì)性隔離（post-weaning social isolation, PWSI）飼養(yǎng)的嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行觀察，獲得對(duì)于例如精神分裂癥在內(nèi)的神經(jīng)發(fā)育疾病可解釋性，目前已經(jīng)成為了一種廣泛使用的動(dòng)物研究模型。但是在動(dòng)物模型中，與其相關(guān)早期社會(huì)壓力引發(fā)的相關(guān)影像學(xué)特征研究還很匱乏。

在本文的實(shí)驗(yàn)中，作者采集了斷奶隔離3周后的大鼠靜息態(tài)功能核磁數(shù)據(jù)，以研究精神障礙患者（主要是社會(huì)孤立代理的孤獨(dú)癥精神癥狀）的連接變化，通過基于種子點(diǎn)到全腦的連接分析，研究了前額與后部腦區(qū)的功能連接的變化。另外為研究區(qū)域網(wǎng)絡(luò)以及全局拓?fù)鋵傩缘淖兓?，作者使用基于圖論的分析方法進(jìn)行研究（包括節(jié)點(diǎn)屬性和全局屬性）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷斷奶后社會(huì)隔離（PWSI）的大鼠在以前額部分腦區(qū)作為種子點(diǎn)的功能出現(xiàn)減弱，而大腦后部則相反。基于圖論的分析揭示了相似的結(jié)果，同時(shí)這種改變與行為結(jié)果相關(guān)，在隔離分飼大鼠中還伴隨模塊性的降低。由上述分析，本文支持了前人研究中對(duì)于預(yù)設(shè)社會(huì)神經(jīng)回路包含前額腦區(qū)的設(shè)想，這種神經(jīng)回路的改變可能是社會(huì)壓力導(dǎo)致精神障礙風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵通路。通過說明這種以中心性以及非模塊性改變?yōu)橹饕卣?，由早年社?huì)生活壓力而引發(fā)的全腦范圍的腦網(wǎng)絡(luò)組織方式改變，引起了與孤獨(dú)癥行為相關(guān)的表現(xiàn)。另外該研究結(jié)果與人群中如精神分裂，自閉癥以及注意力不集中引發(fā)的多動(dòng)癥等神經(jīng)發(fā)展性精神障礙中的核心變化高度相似。

引言

穩(wěn)定富足的環(huán)境往往更能培養(yǎng)出健康的心理，而暴露于不良的社會(huì)環(huán)境則容易誘發(fā)心理疾病。流行病學(xué)研究表明處于貧困、歧視對(duì)抗環(huán)境或者被社會(huì)隔離的人群有更大的風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)心理疾病。而越來越多證據(jù)表明心理疾病往往是有先天的基因與后天生活的社會(huì)環(huán)境導(dǎo)致的。在早年生活中經(jīng)歷母子分離與社會(huì)性隔離這樣的環(huán)境下將會(huì)消極的影響大腦的發(fā)育，這也是導(dǎo)致精神疾病的重要原因。

神經(jīng)發(fā)展階段社會(huì)壓力的負(fù)面影響對(duì)精神分裂、孤獨(dú)癥譜系障礙（Austim Spectrum Disorder, ASD）以及注意缺陷與運(yùn)動(dòng)障礙(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)的形成起著重要的作用。伴隨著大腦前額相關(guān)信息作為診斷特征的改變，神經(jīng)回路研究對(duì)上述疾病出現(xiàn)了廣泛的影響。大量的研究也表明前額腦區(qū)的功能連接減弱是精神分裂中的一大特征，而類似的情況在ADHD和ASD患者中也有發(fā)現(xiàn)。另外，前額葉功能連接降低導(dǎo)致認(rèn)知控制機(jī)制的崩潰，使得這些疾病中常伴隨認(rèn)知退行的癥狀。近來在這些精神障礙患者中越來越多大腦功能改變的發(fā)現(xiàn)被報(bào)道出來，使得人們的關(guān)注點(diǎn)由大腦局部異常轉(zhuǎn)向全局范圍內(nèi)腦網(wǎng)絡(luò)組織結(jié)構(gòu)的紊亂。例如，曾有研究使用基于圖論的分析方法，發(fā)現(xiàn)精神分裂患者相較于正常人存在腦網(wǎng)絡(luò)組織的失調(diào)，而因此導(dǎo)致局部以及全局范圍內(nèi)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)的異常。將類似的分析方法遷移到ASD以及ADHD等精神失調(diào)患者的研究中去，也發(fā)現(xiàn)了相似的腦網(wǎng)絡(luò)改變。

動(dòng)物模型為人們對(duì)特定精神疾病的研究提供了可能，也為治療方法的研究提供幫助。關(guān)注于早期生活壓力風(fēng)險(xiǎn)因素的研究人員常以斷奶后隔離飼養(yǎng)的嚙齒類哺乳動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究早年生活不幸對(duì)于精神疾病發(fā)展的影響，這種研究范式作為一種通用的研究方法被廣泛應(yīng)用于大腦發(fā)育關(guān)鍵階段研究社會(huì)壓力對(duì)其影響。盡管一開始就把這一動(dòng)物模型用于精神分裂癥患者的研究之中，但是人們往往只關(guān)心長期的行為活動(dòng)、形態(tài)發(fā)育以及神經(jīng)化學(xué)方面等相對(duì)具有代表性的特征。前脈沖抑制缺失作為一個(gè)感知運(yùn)動(dòng)損傷的指標(biāo)在動(dòng)物模型中也有發(fā)現(xiàn)，結(jié)合在空?qǐng)鰷y(cè)試中快速運(yùn)動(dòng)分析，可將測(cè)試得分作為孤立綜合征的判斷依據(jù)（Prepulse Inhibition、PPI，注釋：在強(qiáng)的震驚反射刺激出現(xiàn)之前20~500ms內(nèi)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物施加一個(gè)本身不能引起震驚反射的聲音刺激，可以將震驚的幅度減小80%。這種在強(qiáng)烈的震驚反射刺激出現(xiàn)前的一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的弱感覺刺激對(duì)震驚反射的抑制作用就叫做PPI，它是一種大腦適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境的感覺運(yùn)動(dòng)門控過程，注意等高級(jí)認(rèn)知過程可以自上而下的調(diào)節(jié)PPI，PPI及其高級(jí)認(rèn)知調(diào)節(jié)異常與多種精神疾病的病理心理機(jī)制有關(guān)。）。

綜上所述，考慮到社會(huì)生活壓力對(duì)于腦功能的影響，以及在大多數(shù)神經(jīng)發(fā)育性疾病中廣泛存在的腦網(wǎng)絡(luò)改變，PWSI大鼠大腦連接性的詳細(xì)研究十分匱乏。本文致力于使用核磁影像學(xué)方法實(shí)現(xiàn)PWSI大鼠早期社會(huì)生活壓力相關(guān)性的描述性解釋，以及在神經(jīng)發(fā)展障礙早期患者中觀察其主要的功能連接的變化。

基于精神疾病患者額區(qū)大腦連接性的改變，作者首先采用基于種子點(diǎn)到全腦的方法研究種子點(diǎn)到額區(qū)連接性的變化，由于在動(dòng)物神經(jīng)發(fā)育模型中還觀察到了枕區(qū)部分連接性的變化，所以將基于種子點(diǎn)的分析也擴(kuò)展到枕區(qū)部分的分析。為了探究全腦范圍內(nèi)更加廣泛的腦網(wǎng)絡(luò)組織方式的改變，本文使用了基于圖論的分析方法。使用一些局部指標(biāo)來評(píng)估PWSI大鼠區(qū)域性結(jié)構(gòu)調(diào)整和網(wǎng)絡(luò)樞紐的改變。隨后對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的模塊性、集成性、隔離性以及小世界屬性等方面進(jìn)行了全局拓?fù)鋵傩缘姆治觥?/span>該研究發(fā)表在Biological Psychiatry雜志（添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文及補(bǔ)充材料）。

方法與材料：

所有大鼠均在德國曼海姆中央心理健康研究所的動(dòng)物設(shè)施中飼養(yǎng)。在出生后第28天給23只雄性Sprague Dawley大鼠斷奶，并隨機(jī)分配至群體飼養(yǎng)組（n = 12）或單獨(dú)的隔離飼養(yǎng)組（n = 11）。
行為學(xué)分析：

核磁影像學(xué)數(shù)據(jù)采集前為確定孤立綜合癥的產(chǎn)生，首先對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象作空?qǐng)霏h(huán)境下的過度運(yùn)動(dòng)測(cè)試以及聲音恐嚇刺激下的感知運(yùn)動(dòng)門控閾值下的前脈沖抑制響應(yīng)（其實(shí)就是我們前文備注中的聽覺驚恐刺激）。檢測(cè)統(tǒng)計(jì)使用基于置換檢驗(yàn)的非參數(shù)檢驗(yàn)方法，進(jìn)行一萬次隨機(jī)值置換以檢測(cè)組間差異的顯著性。

數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理：

大鼠隔離飼養(yǎng)9周之后，使用布魯克9.4T小動(dòng)物磁共振成像儀采集大鼠功能與結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，使用異氟烷進(jìn)行麻醉，圖像采集期間僅使用美托嘧啶作鎮(zhèn)靜處理。

處理上相較于以往的影像學(xué)分析流程，這里特別加入逐幀錯(cuò)位檢測(cè)(framewise displacement，就是前后圖像的相對(duì)位移距離)以及異常點(diǎn)檢測(cè)(scrubbing，即數(shù)據(jù)質(zhì)量不符合的時(shí)間點(diǎn)圖像)功能，以保證最終的數(shù)據(jù)質(zhì)量。
前額與枕葉部分基于種子點(diǎn)的分析：

使用基于種子點(diǎn)的分析方法來評(píng)估大腦局部連接的改變，基于前人的研究可以了解到這種區(qū)域特性的改變是精神分裂、ASD、ADHA以及受逆境影響的主要特征。因此，基于Schwarz提出的大鼠核磁腦圖譜選擇了4個(gè)雙側(cè)腦區(qū)作為種子點(diǎn)，計(jì)算種子點(diǎn)到前額部分的功能連接。這些種子點(diǎn)包括眶額葉皮層（orbitofrontal, OF）、前邊緣皮層（Prelimbic , PL）、邊緣下區(qū)（infralimbic , IL）以及額葉皮層（frontal association cortex, FrA）。此外，還將枕部腦區(qū)（視覺核心,visual cortex, V）也納入研究范圍進(jìn)行了分析，以此來說明在孤獨(dú)癥患者以及神經(jīng)發(fā)展階段的大鼠模型發(fā)生強(qiáng)烈的功能連接改變。

對(duì)于得到的相關(guān)分析的統(tǒng)計(jì)圖在SPM作團(tuán)塊水平的多重比較矯正，體素級(jí)別顯著性設(shè)置為0.001，FWE矯正顯著性設(shè)置為0.05，以限制假陽性的結(jié)果。

Figure 1 voxel-wise FC的種子點(diǎn)

圖論分析：

網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與連邊密度設(shè)置：

各個(gè)大鼠腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建基于Schwarz提出的包含43個(gè)腦區(qū)的腦圖譜，以各個(gè)腦區(qū)的平均時(shí)間序列構(gòu)建加權(quán)腦網(wǎng)絡(luò)。得到的皮爾遜相關(guān)矩陣按照其最大值作標(biāo)準(zhǔn)化，從而構(gòu)建功能連接圖。腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠?jì)算使用BCT（Brain Connectivity Toolbox）工具包計(jì)算。屬性的計(jì)算為了更加系統(tǒng)的反映差異而不受某一特定密度的影響，在只保留正連邊的前提下從33%到50%之間以1%為步長計(jì)算若干密度下的網(wǎng)絡(luò)屬性并計(jì)算曲線下面積。對(duì)于33%到50%這個(gè)密度取值范圍的確定基于以下的幾點(diǎn)小觀察：

1）在稀疏度低于33%時(shí)，有超過5%的節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中失去了與其他腦區(qū)的連接；

2）相較于較低的稀疏度在上述范圍內(nèi)，其組間差異相對(duì)較為穩(wěn)定；

3）先前的研究也表明當(dāng)網(wǎng)絡(luò)的稀疏度大于50%時(shí)，腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)就會(huì)開始變得隨機(jī)起來。更為重要的一點(diǎn)是上述33%到50%的網(wǎng)絡(luò)稀疏度會(huì)更加符合前人在研究人與動(dòng)物腦網(wǎng)絡(luò)變化的設(shè)定。
局部指標(biāo)分析：

為評(píng)估網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的局部標(biāo)記的變化，使用了連接強(qiáng)度（Strength）、介數(shù)中心度（Betweenness Centrality Index ,BCI）以及歸一化局部效率（Normalized Local Efficiency, NLE）這三個(gè)廣泛使用的局部指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。其中，連接強(qiáng)度來自于腦網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)所有功能連邊的加權(quán)和；BCI（介數(shù)中心度）可反映某腦區(qū)作為重要節(jié)點(diǎn)連接各個(gè)獨(dú)立模塊的重要性，而局部效率（LE）則可以定量地反映節(jié)點(diǎn)與臨近節(jié)點(diǎn)作信息交換的效率。組間差異的統(tǒng)計(jì)通過打亂分組標(biāo)簽的方式作置換檢驗(yàn)（10000次置換，p<0.05）。多重比較矯正使用Bonferroni矯正，設(shè)置矯正的顯著性水平p<1/n=0.023。通過局部指標(biāo)篩選數(shù)值較大的節(jié)點(diǎn)，將其看作網(wǎng)絡(luò)中較為重要的組成部分。按照以上的設(shè)定，本文定義若一個(gè)節(jié)點(diǎn)的兩個(gè)或更多的局部指標(biāo)大于80%的節(jié)點(diǎn)，就將其視作一個(gè)重要的中心節(jié)點(diǎn)（在定義網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)上是存在多種方法的，具體研究中選用的方法往往是與具體問題相關(guān)的，比較普遍的方法是根據(jù)節(jié)點(diǎn)的度值、連接強(qiáng)度以及其他節(jié)點(diǎn)屬性的高低進(jìn)行排序來定義的）。

在探索局部架構(gòu)的變化之后，用斯皮爾曼相關(guān)分析的方法研究了與之密切關(guān)聯(lián)的行為結(jié)果，利用Bonferroni多重比較矯正方法降低結(jié)果中的假陽性。除此之外，還將分組作為一項(xiàng)干擾因子，利用偏相關(guān)分方法去除分組的影響比較其相關(guān)性。
全局屬性以及模塊性評(píng)估指標(biāo)

全局腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)通常可以描述為一個(gè)集成性與分隔性相同統(tǒng)一的整體，集成性體現(xiàn)在大腦作為一個(gè)有機(jī)統(tǒng)一的構(gòu)成，分隔性則體現(xiàn)在其可視為多個(gè)獨(dú)立功能模塊之間相互聯(lián)系構(gòu)成的龐大系統(tǒng)。對(duì)于大腦整體性的分析，計(jì)算了全局效率（GE）、平均局部效率（mLE）、集聚系數(shù)（CC）、特征路徑長度（CPL）、小世界屬性以及抗特定攻擊的穩(wěn)定性（R(targ)）和抗隨機(jī)擾動(dòng)的穩(wěn)定性（R(rand)）等多個(gè)指標(biāo)來進(jìn)行評(píng)估。集成性指標(biāo)(GE，CPL)表征了大腦快速整合來自不同腦區(qū)信息的能力；分離性指標(biāo)（mLE,CC）等則表明大腦在專一化數(shù)據(jù)處理的能力。小世界屬性則說明其平衡上述任務(wù)的能力。穩(wěn)定性則說明網(wǎng)絡(luò)抵抗擾動(dòng)的能力。

還更近一步對(duì)前人在諸多神經(jīng)發(fā)育性疾病中所觀察到的模塊性減弱現(xiàn)像進(jìn)行測(cè)試。使用相當(dāng)?shù)碾S機(jī)網(wǎng)絡(luò)圖保留節(jié)點(diǎn)數(shù)、度和權(quán)重分布作為參考進(jìn)行歸一化，作為曲線下面積的計(jì)算和組間比較與局部指標(biāo)相似。

結(jié)果：

自閉綜合征的行為測(cè)試：

在不同量級(jí)的聲音刺激下，PWSI（斷奶后社會(huì)性隔離）大鼠中前脈沖抑制大量降低，在80分貝時(shí)與對(duì)照的差異呈現(xiàn)顯著性（p<0.05），在84分貝后達(dá)到邊緣顯著（有產(chǎn)生差異的趨勢(shì)而不顯著，其實(shí)在當(dāng)前的科研背景下，如果出現(xiàn)p值接近0.05但未小于，為了避免更多的爭議，做不顯著討論更合適）?？?qǐng)鰷y(cè)試中孤立大鼠的運(yùn)動(dòng)能力呈現(xiàn)顯著的差異（P<0.05），而其他測(cè)試指標(biāo)上并未出現(xiàn)顯著差異（P≥0.05）。這里的行為測(cè)試說明，相對(duì)于控制組的大鼠，PWSI的大鼠已經(jīng)產(chǎn)生了類孤獨(dú)癥患者的明顯的疾病行為癥狀，在前述分析中我們說過，孤獨(dú)癥患者及精分、抑郁患者等都會(huì)產(chǎn)生前脈沖抑制顯著降低的情況。

Figure 2 A:不同聲強(qiáng)下PPI的差異;B:存在差異的運(yùn)動(dòng)指標(biāo)

Figure 3無差異的若干行為指標(biāo)

基于種子點(diǎn)的差異呈現(xiàn)出前額部分連接的減弱和枕部連接的增強(qiáng)：

按照假設(shè)在前額部位的連接呈現(xiàn)出低連通性，而實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)孤立大鼠相較于對(duì)照組前額兩個(gè)種子點(diǎn)的連接呈現(xiàn)出顯著降低的趨勢(shì)。具體來說，IL(邊緣下區(qū))相對(duì)與OF在左側(cè)半腦呈現(xiàn)出較低的功能連接，而OF(眶額葉皮層)與左側(cè)腦區(qū)在初級(jí)軀體感知皮層和右側(cè)尾殼核的連接較少。而在視覺核心則發(fā)現(xiàn)了反效果，在PWSI大鼠中，S1中雙側(cè)大腦功能連接顯著增加，小腦的部分區(qū)域功能連接顯著增加。

Figure 4 A:以IL(邊緣下區(qū))為種子點(diǎn)的前額區(qū)連接差異 ;

B:以OF(眶額葉皮層)為種子點(diǎn)的前額區(qū)域功能連接差異;

C:以視覺核心為種子點(diǎn)的后部功能連接差異

局部圖論指標(biāo)揭示局部網(wǎng)絡(luò)結(jié)果的改變：

局部圖論指標(biāo)的結(jié)果支持了上文中基于種子點(diǎn)的觀察，表現(xiàn)出前額區(qū)域整合較低，而后部腦區(qū)的整合較高。在圖5中，我們可以看到，屬于全腦網(wǎng)絡(luò)中核心節(jié)點(diǎn)的前額OF在介數(shù)中心度和局部效率上，PWSI大鼠都顯著小于對(duì)照組大鼠，而在與后部顳、枕連接緊密的屬于感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)M1(初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層)、S1(初級(jí)感知皮層)和V(初級(jí)視覺皮層)上，PWSI都呈現(xiàn)出了在不同局部屬性上的增強(qiáng)，圖6中的非核心節(jié)點(diǎn)的局部指標(biāo)的分析也是相同的結(jié)果。這些都說明，前文中基于種子點(diǎn)的研究結(jié)果是可重復(fù)的，是一個(gè)魯棒的結(jié)果。

Figure 5 :各指標(biāo)存在顯著差異的若干腦區(qū)

注釋：b中，紅色節(jié)點(diǎn)為屬于前額網(wǎng)絡(luò)的全腦核心節(jié)點(diǎn)，藍(lán)色為屬于感知運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的全腦核心節(jié)點(diǎn)，黑色為全腦其他節(jié)點(diǎn)，核心節(jié)點(diǎn)的定義看前文。

中心節(jié)點(diǎn)的分析中，這些被認(rèn)作中心節(jié)點(diǎn)的腦區(qū)大多位于前額處、感知運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的部分腦區(qū)或視覺處理系統(tǒng)之中。孤立大鼠的前額區(qū)中心節(jié)點(diǎn)呈現(xiàn)較低的BCI(介數(shù)中心度)和LE(局部效率）。相對(duì)的是位于感知運(yùn)動(dòng)和視覺處理系統(tǒng)的中心節(jié)點(diǎn)呈現(xiàn)處更高的強(qiáng)度、BCI和局部效率。

Figure 6非核心節(jié)點(diǎn)區(qū)域存在差異的各個(gè)腦區(qū)

總而言之，PWSI大鼠的網(wǎng)絡(luò)的局部屬性的改變指向其大腦區(qū)域結(jié)構(gòu)性的改變。說明孤立大鼠出現(xiàn)前額的控制主導(dǎo)降低而伴隨非前額腦區(qū)的控制增強(qiáng)。

與局部指標(biāo)改變腦區(qū)相關(guān)的行為改變的相關(guān)性分析：

孤立動(dòng)物主要中心節(jié)點(diǎn)的改變與由中心腦區(qū)控制的相關(guān)空?qǐng)鲂袨闇y(cè)試和脈沖抑制退行存在相關(guān)。詳細(xì)來說，本文發(fā)現(xiàn)在OF腦區(qū)的BCI屬性與空?qǐng)鲋械幕顒?dòng)性是負(fù)相關(guān)的，說明前額腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)屬性的下降導(dǎo)致了大鼠更差的活動(dòng)性。而視覺區(qū)的局部效率與運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)呈現(xiàn)正相關(guān)。此外還發(fā)現(xiàn)S1腦區(qū)的高強(qiáng)度與脈沖抑制退行存在聯(lián)系。這些分析表明：PWSI大鼠的孤獨(dú)癥行為與其特點(diǎn)腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)屬性的改變是存在顯著關(guān)系的。

Figure 7功能連接差異行為測(cè)試的相關(guān)性分析

全局屬性的分析：

全局屬性的比較增強(qiáng)了對(duì)大腦整體網(wǎng)絡(luò)結(jié)果的認(rèn)識(shí)，揭示了大腦分非模塊化的特性。在嘗試尋找全局網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)果改變時(shí)，本文沒有在各個(gè)全局網(wǎng)絡(luò)屬性上發(fā)現(xiàn)顯著的組間差異。但是，在模塊化分析方面，發(fā)現(xiàn)PWSI大鼠中的模塊化顯著降低了。由于模塊的數(shù)量變化以及模塊體量的大小都會(huì)對(duì)模塊化屬性的計(jì)算產(chǎn)生影響，為探究兩個(gè)因素對(duì)于計(jì)算有何影響，本文使用置換檢驗(yàn)的方法作一萬次置換，但是并未發(fā)現(xiàn)兩個(gè)參數(shù)對(duì)模塊化劃分的顯著影響。PWSI大鼠的模塊化程度的顯著的降低，或許可以說明PWSI大鼠比對(duì)照更加難以將大腦劃分出特定的網(wǎng)絡(luò)模塊。即PWSI大鼠在局部的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變可能導(dǎo)致了其在特定網(wǎng)絡(luò)模塊結(jié)構(gòu)方面的功能受損。

Figure 8兩組之間全局指標(biāo)與模塊性分析的差異圖

Figure 9對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組中心節(jié)點(diǎn)的對(duì)比

本文未找到兩組之間更具代表性的模塊劃分方法，作者使用多重群落檢測(cè)方法（在網(wǎng)絡(luò)分析當(dāng)下最常用的模塊化檢測(cè)方法，或者也叫“社區(qū)發(fā)現(xiàn)”），由圖9可看到模塊化結(jié)構(gòu)的差異，可以看出總體上兩組的劃分之間的良好一致性。

總結(jié)：

本文首次證明了社交孤立對(duì)大鼠大腦功能連接產(chǎn)生的深刻影響，結(jié)果表明早期社交壓力作為精神障礙發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)因素跨學(xué)科診斷的神經(jīng)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，隔離飼養(yǎng)的大鼠，與社會(huì)神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)的額區(qū)的功能連接有所減弱，而后部枕區(qū)的連通性提高了。由網(wǎng)絡(luò)的角度出發(fā)，證明了網(wǎng)絡(luò)的中心向后轉(zhuǎn)移的變化，而與之相關(guān)的行為活動(dòng)也發(fā)生相應(yīng)的變化。并且，本研究也發(fā)現(xiàn)這種改變并不局限于某一特定腦區(qū)，而會(huì)在全腦范圍內(nèi)產(chǎn)生影響，這表明早期的社交壓力會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生更加廣泛且復(fù)雜的影響。更為重要的是本文的結(jié)果與精神分裂，ASD以及ADHD等精神疾病的結(jié)果一致，說明了孤立大鼠與精神分裂的相似性。

總體而言，本文的驗(yàn)證過程是嚴(yán)密的。首先，通過了在前脈沖抑制退行與空?qǐng)鲋械倪^度反應(yīng)的測(cè)試，證明動(dòng)物模型行為判斷患病的有效性。這與前人研究中這兩項(xiàng)行為作為穩(wěn)健表征的一致性，并可用其對(duì)孤立綜合征進(jìn)行評(píng)估。然后，對(duì)小樣本的研究進(jìn)行了更為魯棒的非參數(shù)檢驗(yàn)方法。最后，本文的發(fā)現(xiàn)可以總結(jié)為以下三點(diǎn)：

第一，發(fā)現(xiàn)PWSI大鼠基于兩個(gè)前額部位種子點(diǎn)的功能連接出現(xiàn)持續(xù)降低。額部連接性降低的結(jié)果顯示出與前人的在精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育動(dòng)物模型相一致，說明前額腦區(qū)的破壞可能是誘發(fā)該類疾病的核心機(jī)制。

第二，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了PWSI大鼠腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)果的異常改變，詳細(xì)來說即伴隨額區(qū)中心節(jié)點(diǎn)的減少，非額區(qū)中心節(jié)點(diǎn)逐漸增多。而后者這些節(jié)點(diǎn)往往位于后腦的感知運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。

第三，本結(jié)果為證明早期社會(huì)隔離而引發(fā)，以模塊化程度降低為主要特征的全腦網(wǎng)絡(luò)體系重建提供了證據(jù)。該結(jié)果與神經(jīng)發(fā)育障礙患者群體的研究一致，社交隔離或許是導(dǎo)致這一變化的重要因素。社會(huì)壓力可能在脆弱的發(fā)育時(shí)期引起大腦網(wǎng)絡(luò)的異常連接性，特別是額葉大腦區(qū)域異常連接性的結(jié)果，為社會(huì)危險(xiǎn)因素在神經(jīng)精神疾病發(fā)展中的重要性提供了進(jìn)一步的證據(jù)。
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