JNNP:追蹤進(jìn)行性核上性麻痹患者的腦損傷情況

進(jìn)行性核上性麻痹（Progressive superanuclear palsy，PSP）又稱Steele-Rchardson-Olszewski綜合征，是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。PSP的臨床表現(xiàn)變異較大，且無特異的實驗室檢查，極易被誤診，因此尋找PSP的神經(jīng)變性的潛在靶點對于該疾病的研究是極為重要的。

在這項前瞻性、縱向、多參數(shù)的MRI研究中，對21名PSP-RS患者進(jìn)行臨床量表評定、神經(jīng)心理測試和MRI掃描，橫向與36名健康對照組進(jìn)行基線比較，縱向比較平均隨訪1.4年。

與對照組相比，基線PSP-RS患者有典型的腦損傷模式，包括中腦萎縮，額葉皮質(zhì)變??；白質(zhì)束(包括幕下和幕上，備注：幕指的是小腦幕,是大腦與小腦的一個交界,幕上指的是大腦的枕葉部分,幕下指的是小腦,還有枕大池之類的,這并不是在一個斷層上面的,而是多個斷層的,是一個實質(zhì)器官的分界)廣泛受累，超過皮質(zhì)損傷。縱向研究顯示，PSP-RS皮質(zhì)變薄沒有進(jìn)一步的改變，且皮質(zhì)萎縮是相對局限的，但中腦萎縮和白質(zhì)損害進(jìn)展明顯。胼胝體和額葉白質(zhì)纖維束改變（FA降低）與疾病嚴(yán)重程度和行為功能障礙的進(jìn)展相關(guān)。

本研究證實了擴(kuò)散張量成像在PSP-RS患者縱向研究中的可行性及其對判斷病理進(jìn)展的敏感性，且中腦體積變化和白質(zhì)改變與PSP病程密切相關(guān)。為進(jìn)一步探索PSP潛在的神經(jīng)診斷標(biāo)記做了巨大貢獻(xiàn)。本研究發(fā)表在Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry雜志

簡介

進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)是一種罕見的與4R肌病相關(guān)的神經(jīng)退行性改變疾病。PSP最常見的臨床表現(xiàn)是查理森綜合征(PSP-RS)，可在潛伏期較早地出現(xiàn)對稱性靜止僵硬綜合征，并伴有垂直核上性凝視麻痹、早期向后跌倒和額葉功能障礙，且目前尚無有效的治療4R肌病的方法。然而，針對tua蛋白累積的新藥理藥物正在開發(fā)中。因此，能夠?qū)ふ覝?zhǔn)確預(yù)測疾病進(jìn)展和研發(fā)評估干預(yù)措施有效性的強(qiáng)大生物標(biāo)記物是當(dāng)務(wù)之急。

在PSP-RS患者中可觀察到中腦和皮質(zhì)萎縮，通常累及前運(yùn)動和前額葉區(qū)域。與對照組相比，PSP-RS患者的額葉、顳葉、頂葉和枕葉、扣帶回和腦島葉皮質(zhì)廣泛變薄。追蹤PSP-RS患者腦萎縮進(jìn)展的MRI研究表明，PSP-RS組全腦、中腦和基底節(jié)萎縮程度明顯高于對照組。在6個月或更長的病程中， PSP-RS患者額頂和顳葉區(qū)域灰質(zhì)(GM)體積萎縮明顯，且額葉和中腦體積的萎縮與臨床病情惡化相關(guān)。

白質(zhì)損傷已被證明是額顳葉變性(FTLD)病理的一個顯著特征，尤其是tau病理改變，它與特定的白質(zhì)疾病如星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)包涵體（注釋：細(xì)胞包含體是在顯微鏡下可以識別的病毒合成和積貯的部位，常是細(xì)胞內(nèi)的病毒晶體。細(xì)胞包含體是致密的不溶性蛋白和RNA的凝聚體，包含大部分的表達(dá)蛋白。）有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，tau聚集體從受影響的大腦區(qū)域傳播到未受影響的大腦區(qū)域，可能是通過細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，沿著神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的特定解剖連接發(fā)生的。彌散張量成像(DTI)是一種有價值的無創(chuàng)成像技術(shù)，可用于評估大腦的白質(zhì)結(jié)構(gòu)。在PSP-RS患者中，異常主要見于小腦上腳（SCPs）、小腦、胼胝體和額葉WM。在PSP-RS患者大腦中，白質(zhì)擴(kuò)散性分布改變比GM萎縮更廣泛。也有證據(jù)表明，在這些患者中，白質(zhì)異常與臨床殘疾和認(rèn)知障礙相關(guān)。評估PSP-RS中白質(zhì)變性的進(jìn)展情況可以提供疾病進(jìn)展的替代生物標(biāo)記物。應(yīng)用結(jié)構(gòu)MRI可以觀察到PSP-RS患者1年后額葉、頂葉、腦干和小腦的白質(zhì)體積萎縮。目前為止，只有一項縱向DTI研究報告了6個月以上PSP-RS患者SCPs和左額葉下部白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變情況。小腦上腳DTI改變與眼球運(yùn)動功能下降有關(guān)。隨著時間推移和疾病進(jìn)展，灰質(zhì)和白質(zhì)的損害改變是否緊密相關(guān)仍是未知的。

在本項MRI研究中，作者分析了皮層厚度、中腦體積變化以及DTI（作者使用了基于白質(zhì)骨架的彌散張量參數(shù)分析，TBSS），探討了PSP-RS患者在1.4年的隨訪中臨床變化和腦灰白質(zhì)變化的關(guān)系。同時還探索了與疾病相關(guān)的臨床、認(rèn)知及行為衰退和神經(jīng)解剖學(xué)相關(guān)性。

方法

被試

在塞爾維亞貝爾格萊德大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科招募了符合PSP-RS標(biāo)準(zhǔn)的21名患者和36名年齡匹配的健康對照。納入標(biāo)準(zhǔn)：沒有(其他)神經(jīng)、精神和重大疾病，或藥物濫用史；在常規(guī)MRI上沒有其他病灶，包括腔隙性梗死和腦血管疾病。健康對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)學(xué)評估正常，簡易精神狀態(tài)檢查評分≥28，且自我報告無主觀認(rèn)知障礙。10名PSP-RS患者和健康對照是先前發(fā)表的一項橫斷面研究的一部分。

基線PSP-RS患者和平均隨訪1.4年后都進(jìn)行了臨床等級量表評估、神經(jīng)心理測試和MRI掃描。經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)生在不知磁共振結(jié)果的前提下進(jìn)行臨床評估。使用帕金森病綜合評分量表(UPDRS)及Hoehn-Yahr(H-Y)評定以及PSP評定量表(progressive supranuclear plasy rating scale, PSPRS)評估疾病嚴(yán)重程度。健康對照組僅在研究開始時進(jìn)行相關(guān)測試。所有參與者(或他們的照顧者)在納入研究之前都簽署了書面知情同意書。

磁共振方法

基線和隨訪MRI掃描均在1.5T Avanto上進(jìn)行。MRI序列：(i)雙回波(DE)快速自旋回波：TR 2650ms， TE 28/113ms，連續(xù)采集50層，層厚2.5 mm，矩陣大小256×256， FOV 250mm²；(ii)3D-T1 (MP-RAGE)：TR 2000ms，TE 4.72ms，反轉(zhuǎn)時間1100ms，翻轉(zhuǎn)角12°，矩陣256×224×208，FOV 236×236×236mm；(iii)DTI：TR 8100ms，TE 95ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣128×128，FOV 240mm²；連續(xù)采集50層，層厚2.5mm，12個梯度方向，b=1000s/ mm²。

皮質(zhì)厚度分析使用Freesurfer5.3，在3D T1加權(quán)圖像上進(jìn)行皮質(zhì)重建和皮層厚度估計：

a）基線皮質(zhì)厚度。在基線3D MP-RAGE圖像上，去除低于腦脊液(CSF)信號的圖像，并將高于閾值的圖像縮放到非null值來增強(qiáng)灰質(zhì)(GM)和白質(zhì)(WM)間的對比度。之后配準(zhǔn)到Talairach空間并進(jìn)行強(qiáng)度歸一化，該過程包括顱骨剝離，去除腦外結(jié)構(gòu)、小腦和腦干，并仔細(xì)檢查圖像是否有顱骨剝離錯誤。圖像被分割成GM、WM和CSF，大腦半球被分離，皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)從皮質(zhì)成分中分離出來。對WM/GM邊界進(jìn)行鑲嵌，并根據(jù)梯度強(qiáng)度進(jìn)行形變，以優(yōu)化WM/GM和GM/CSF邊界，從而得到WM和軟腦膜表面。然后，參照Desikan等人的描述，進(jìn)行表面膨脹并配準(zhǔn)到半球圖譜，再根據(jù)腦溝回結(jié)構(gòu)將大腦皮層劃分為34個區(qū)域。皮質(zhì)厚度為白質(zhì)和軟膜表面之間的平均最短距離。將所有受試者的皮質(zhì)重建配準(zhǔn)到共同的平均表面后，生成皮層表面圖，然后使用10mm半高寬的高斯核進(jìn)行平滑。

b) 縱向比較皮質(zhì)厚度。在Freesurfer中使用縱向流自動處理T1加權(quán)圖像，使用反向配準(zhǔn)創(chuàng)建無偏差的受試者內(nèi)部模板空間和圖像。

然后，在兩個時間點掃描中使用來自對象內(nèi)部模板的公共信息，初始化幾個處理步驟（包括顱骨剝離，Talairach變換，配準(zhǔn)以及表面映射和分割）。結(jié)果表明，該方法可顯著提高處理后皮層表面圖的可靠性和統(tǒng)計可信度。

白質(zhì)束分析方法

使用FMRIB(FSL,5.0.9)軟件庫和JIM軟件包(http://www.xinapse.com).)進(jìn)行擴(kuò)散張量成像(DTI)的圖像分析。DTI圖像首先進(jìn)行渦流校正，然后配準(zhǔn)到b0圖像進(jìn)行頭部運(yùn)動校正。使用DTIfit工具箱，FSL中FMRIB擴(kuò)散工具箱的一部分，以逐個像素的方式估算彌散張量，并計算平均擴(kuò)散率（MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（FA）圖，軸向擴(kuò)散率（AD，張量最大特征值）和徑向擴(kuò)散率（RD，張量兩個最小特征值的平均值）。使用 TBSS 方法(基于白質(zhì)骨架的彌散統(tǒng)計分析)進(jìn)行橫向和縱向DTI分析。使用以下步驟將FA圖與目標(biāo)圖像對齊：

（i）選擇標(biāo)準(zhǔn)空間中的FA模板（由FSL提供）作為目標(biāo)圖像；

（ii）使用FMRIB的非線性圖像配準(zhǔn)工具（FNIRT）將每個受試者的FA圖非線性變換映射到標(biāo)準(zhǔn)FA圖；

（iii）使用相同的變換將每個對象的FA與標(biāo)準(zhǔn)空間對齊。然后，通過平均對齊后的各個FA圖像來創(chuàng)建平均FA圖，并對其進(jìn)行細(xì)化處理創(chuàng)建組平均FA骨架，以表示共有的白質(zhì)束。FA骨架的閾值為0.20，以排除FA值較低的體素，包括GM或CSF。分別將FA，MD，AD和RD數(shù)據(jù)投影到此公共骨架上（TBSS的四步驟處理）。以上步驟都分別進(jìn)行了基線和縱向比較。
中腦體積

使用SPM PickAtlas工具箱從Talairach Daemon lobes數(shù)據(jù)庫圖譜中選擇中腦感興趣區(qū)（ROI）。然后將中腦ROI歸一化到MNI空間，用FSL（5.0.9）對各受試者的3D-T1圖像進(jìn)行處理，得到各受試者的中腦體積。具體來說：

（i）使用FSL-BET將基線和隨訪T1加權(quán)圖像進(jìn)行顱骨剝離，再使用FLIRT和FNIRT非線性配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)MNI空間；

（ii）使用步驟（i）中計算出的非線性變換的逆函數(shù)將中腦ROI變換到每個對象空間；

(iii)使用FSL中的fslstats選項計算中腦體積，并使用受試者的顱內(nèi)總體積對中腦體積進(jìn)行歸一化。

此外，還對小腦中腳(MCP)和SCP進(jìn)行了感興趣區(qū)(ROI)分析。用Johns Hopkins大學(xué)白質(zhì)束集(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/data/atlas-descriptions.html)來標(biāo)識相應(yīng)的ROI。然后將感興趣區(qū)疊加到每個受試者的 FA圖像上，并用WM骨架作為模板，得出每個受試者ROI的平均FA值。

統(tǒng)計分析

人口學(xué)、臨床、中腦體積、MCP和SCP 彌散張量數(shù)據(jù)

使用SAS ReleaseV.9.1進(jìn)行分析。連續(xù)變量用均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用頻率或百分比表示。Hoehn-Yahr量表分?jǐn)?shù)表示為中位數(shù)±四分位間距。正態(tài)分布檢驗采用Q-Q圖和Shapiro-Wilk檢驗。對連續(xù)變量和分類變量分別采用Mann-Whitney U檢驗或皮爾遜卡方檢驗進(jìn)行組間比較。用Mann-Whitney U檢驗比較基線PSP-RS患者和健康對照組中腦體積的差異。PSP-RS患者的一系列數(shù)據(jù)(包括臨床、認(rèn)知、中腦體積、MCP和SCP-DT MRI值)采用縱向線性模型進(jìn)行分析，該模型考慮了隨訪的不同時間間隔(P<0.05, FDR多重比較校正)。對中腦體積變化與運(yùn)動、認(rèn)知和行為變化之間的相關(guān)性進(jìn)行了非參數(shù)Spearman秩相關(guān)分析(P<0.05， FDR多重比較校正) (表1)。

皮質(zhì)厚度測量

首先，使用Freesurfer中的一般線性模型，進(jìn)行vertex-by-vertex橫斷面分析以評估對照組和基線PSP-RS患者皮質(zhì)厚度的差異。其次，使用freesurfer(https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/PairedAnalysis)中的配對分析評估了PSP-RS患者在基線和隨訪期間皮質(zhì)厚度的縱向變化。組間比較采用t-statistic (P<0.05，FDR多重比較校正)

白質(zhì)束損傷

使用基于排列的推斷工具進(jìn)行基線組間非參數(shù)檢驗(即置換檢驗)，以評估MD、AD、 RD和FA圖的體素差異。隨訪后的DTI各種彌散參數(shù)圖（投影到共同骨架）減去基線，獲得每個受試者的基于體素的白質(zhì)變化圖。對白質(zhì)變化圖進(jìn)行置換檢驗，評估PSP-RS組中白質(zhì)纖維隨時間的變化情況。使用一般線性模型對DTI與運(yùn)動、認(rèn)知和行為變化之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析（表1），時間間隔為協(xié)變量。所有分析中置換次數(shù)設(shè)置為5000， P <0.05，并使用無閾值聚類增強(qiáng)（TFCE）對簇級水平進(jìn)行多重比較校正。

表1 ：PSP-RS患者和健康對照組基線與隨訪時的臨床基本資料

ACE-R，Addenbrooke改良認(rèn)知評估量表；AES，淡漠癥狀評定量表；FAB，額葉功能評價量表；HAMD，漢密爾頓抑郁量表；HARS，漢密爾頓焦慮量表；MMSE，簡易精神狀態(tài)檢查量表；NPI，神經(jīng)精神病量表；PSPRS，PSP評定量表；PSP-RS，進(jìn)行性核上性麻痹查理森綜合征；RAVLT，Rey 聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗；UPDRS，帕金森綜合評分量表。

結(jié)果

人口統(tǒng)計學(xué)、臨床和認(rèn)知數(shù)據(jù)：基線和縱向變化

研究開始時，根據(jù)UPDRS、Hoehn-Yahr分級量表(H-Y)和PSPRS量表結(jié)果，PSP-RS患者處于疾病中度階段(表1)。與對照組相比，他們表現(xiàn)出輕度到中度的多領(lǐng)域認(rèn)知缺陷和行為學(xué)改變(表1)。在±1.4年的隨訪中，PSP-RS患者的UPDRS、UPDRS-III、Hoehn-Yahr分級量表(H-Y)和PSPRS量表評分增加，有更明顯的運(yùn)動惡化傾向(表1)。在隨訪過程中，他們也有認(rèn)知能力下降和更加嚴(yán)重的情感淡漠癥狀(表1)。

皮質(zhì)厚度：基線和縱向變化

與對照組相比，基線PSP-RS患者前額葉內(nèi)側(cè)和背外側(cè)皮質(zhì)變薄（P<0.05，FDR校正，圖1A)。雙側(cè)顳葉和枕葉區(qū)域有小面積皮質(zhì)變薄(P<0.05，FDR校正，圖1A)。1.4年后，PSP-RS患者皮質(zhì)厚度無明顯變化(P<0.05，FDR校正)。使用較寬松的閾值P<0.01，未校正時，雙側(cè)額顳頂葉部分區(qū)域通過校正（圖1B）。

PSP-RS患者基線及隨訪時的皮質(zhì)厚度分析

(A)基線PSP-RS患者與健康對照組(HC)相比皮質(zhì)變薄的分布 (p<0.05，FDR校正)。(B)PSP-R患者隨訪期間皮質(zhì)厚度的變化（p<0.01，未校正）。顏色條表示t值。

白質(zhì)損傷：基線和縱向變化

與健康對照組相比，基線PSP-RS患者表現(xiàn)為廣泛白質(zhì)損害(FA降低，MD、AD和RD增加)，累及SCPs(小腦上腳)、小腦白質(zhì)、中腦和橋腦、胼胝體和大部分白質(zhì)聯(lián)合束(P<0.05，TFCE校正；圖2A)。經(jīng)過1.4年隨訪，PSP-RS患者MD和RD值增加，FA值降低，累及胼胝體，雙側(cè)額頂顳葉白束與丘腦前輻射（P<0.05，經(jīng)TFCE校正，圖2B）。在左側(cè)丘腦前輻射中也觀察到一小部分區(qū)域AD值增加（P<0.05，經(jīng)TFCE校正，圖2B）。幕下白質(zhì)束沒有明顯的縱向改變（P<0.05，經(jīng)TFCE校正，圖2B）。ROI分析顯示，PSP-RS患者右側(cè)SCP隨時間變化MD值顯著增加(P=0.04，FDR校正)，而MCP(小腦中腳)沒有明顯變化。

圖2 基線PSP-RS患者及后續(xù)隨訪時的白質(zhì)彌散張量變化表現(xiàn)。

(A)與健康對照組相比，基線PSP-RS患者FA值（紅色)降低，MD（藍(lán)色)、軸向AD(粉紅色)和radX(青色)增加。

(B)隨訪期間，PSP-RS患者FA(紅色)降低，MD(藍(lán)色)、AD(粉色)和RD(青色)值增加。結(jié)果覆蓋在蒙特利爾神經(jīng)研究所標(biāo)準(zhǔn)大腦的軸向和矢狀面上（P<0.05，經(jīng)TFCE校正）。白質(zhì)骨架呈綠色

中腦體積：基線和縱向變化

與對照組相比，基線PSP-RS患者中腦萎縮(P=0.001，FDR校正；表1)。經(jīng)過隨訪，PSP-RS患者有明顯的中腦體積減小(P=0.001，FDR校正；表1)。

臨床解剖學(xué)相關(guān)性研究

PSP-RS患者隨著時間的流逝，中腦體積丟失與UPDRS總得分（r = -0.65；P=0.001，FDR校正）和UPDRS-III得分（r=-0.60；P=0.004，FDR校正）增加相關(guān)，并與MMSE評分降低相關(guān)（r=0.47；P=0.03，FDR校正）。中腦體積丟失與包括PSPRS在內(nèi)的其他臨床評分變化之間的沒有明顯相關(guān)性。在PSP-RS患者中，隨訪期間PSPRS的變化與胼胝體膝部和壓部、丘腦前輻射以及額顳和額頂白質(zhì)纖維的MD值增加相關(guān)（P<0.05，TFCE校正，圖3A）。根據(jù)神經(jīng)精神病學(xué)量表（NPI）的檢測，隨訪過程中的行為改變與胼胝體膝部和右側(cè)白質(zhì)束（包括丘腦前輻射和額頂白質(zhì)束）縱向FA降低和MD增加有關(guān)（P<0.05，TFCE校正，圖3B）。在PSP-RS患者中，NPI的改變還與胼胝體部、壓部以及左額頂葉白質(zhì)束縱向MD值增加相關(guān)（P<0.05，TFCE校正，圖3B）。DT MRI改變與其他臨床變化無關(guān)。

圖3 PSP-RS患者隨訪期間臨床癥狀與MRI改變的相關(guān)性。

(A) PSP評分量表（PSPRS）與PSP-RS患者白質(zhì)MD(藍(lán)色）變化有顯著相關(guān)性。

B 縱向PSP-RS患者神經(jīng)精神量表評分（NPI）和白質(zhì)MD（藍(lán)色）和FA（紅色）變化間存在顯著相關(guān)性。結(jié)果覆蓋在蒙特利爾神經(jīng)研究所常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)大腦的軸位和矢狀位上（右為右）（P<0.05，TFCE校正），白質(zhì)骨架為綠色。

討論

這項研究縱向描述了PSP-RS患者臨床與認(rèn)知功能和腦灰白質(zhì)變化之間的關(guān)系。基線PSP-RS患者表現(xiàn)出典型的腦損傷模式，包括中腦萎縮、顯著的額葉皮質(zhì)變?。ㄖ辽傺由斓斤D頂區(qū)）和廣泛的超過皮質(zhì)損傷的白質(zhì)束損傷（包括主要的幕下和幕上束）。縱向研究顯示，PSP-RS患者皮質(zhì)變薄沒有進(jìn)一步變化，而中腦萎縮和白質(zhì)損傷進(jìn)展明顯，與臨床癥狀惡化相關(guān)。有趣的是，PSP-RS患者白質(zhì)改變主要涉及幕上額葉白質(zhì)束，而與小腦白質(zhì)束損傷進(jìn)展不大。與之前的研究結(jié)果一致，隨訪1.4年后PSP-RS患者中腦體積明顯減小，并與疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知能力惡化有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)進(jìn)行性改變是PSP-RS的一個顯著特征。與小腦相比，幕上白質(zhì)束的彌散改變更顯著，而小腦僅觀察到右側(cè)SCP的MD增加。這些發(fā)現(xiàn)與先前的縱向DT-MRI研究形成了部分對比。在PSP-RS的多個橫向DT-MRI研究中已證實了SCP變性，SCP易受到tau蛋白積聚的影響，其退化是PSP病理學(xué)的一個標(biāo)志。另一種猜想是SCP在基線時的受累程度太嚴(yán)重，因此無法顯示隨時間而增加的DT-MRI變化。先前研究的隨訪時間較短(6個月vs 1.4年)，UPDRS-III和PSPRS評分表明，本文PSP-RS患者臨床進(jìn)展稍快，這可能解釋了不同研究之間的差異。

本實驗發(fā)現(xiàn)PSP-RS患者中沒有明顯的皮質(zhì)變薄，損傷仍然相對集中。先前的一些PSP-RS區(qū)域研究顯示，額葉皮質(zhì)區(qū)域萎縮率高與臨床衰退有關(guān)。MRI方法學(xué)和統(tǒng)計學(xué)檢驗的差異可以解釋研究之間的差異，以前的研究使用基于體素的形態(tài)測量或使用自動化方法測量ROI體積。而灰質(zhì)體積的變化可由兩種改變引起，即皮質(zhì)厚度和皮質(zhì)表面積。這兩種方法反映了人類皮層的不同結(jié)構(gòu)特征，并且可能受到不同細(xì)胞因素的驅(qū)動（即，皮層表面積的皮層微柱數(shù)和皮層厚度內(nèi)微柱的細(xì)胞數(shù)）。鑒于灰質(zhì)體積與皮質(zhì)表面積而非厚度有更密切的聯(lián)系，目前和以前的容積研究結(jié)果很難進(jìn)行比較。還需要更多的研究來闡明這兩種技術(shù)之間的關(guān)系，但在神經(jīng)退行性疾病中皮層厚度的測量方法比體積研究所獲得的結(jié)果更為具體。此外，皮層厚度提供了一個不易受個體位置變化影響的皮質(zhì)形態(tài)的直接指標(biāo)，因為無論位置差異，提取灰質(zhì)都遵循灰質(zhì)表面，尤其是在基線和隨訪的受試者內(nèi)部比較中。

胼胝體改變與疾病嚴(yán)重程度和行為功能障礙的進(jìn)展相關(guān)，這與先前的橫向結(jié)果一致。因為胼胝體跨半球傳遞連合纖維，與運(yùn)動和高階認(rèn)知功能相關(guān)，以及與大腦半球間的整合和信息傳遞有關(guān)。此外，額葉白質(zhì)束的縱向DT-MRI改變與臨床和行為惡化相關(guān)，因此在PSP-RS患者中額葉回路的斷開對臨床影響顯著。連接前額葉與頂葉皮層、腹側(cè)和眶額葉到前顳葉以及額顳葉與枕葉的白質(zhì)束異常與神經(jīng)退行性疾病的行為異常有關(guān)，包括PSP-RS患者?？偟膩碚f，本項研究的NPI與廣泛白質(zhì)纖維束變性的相關(guān)性結(jié)果強(qiáng)化了這樣一個假設(shè)：神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)精神異常是“斷開綜合征”的結(jié)果，而不是特定大腦區(qū)域受損的結(jié)果。

局限性：

(1)診斷未經(jīng)病理證實。但PSP-RS患者常見的臨床特征，在入組病人身上得到了證實，且多數(shù)情況下可以進(jìn)行精確的術(shù)前診斷。（這主要還是和PSP-RS患者在診斷上存在很大的困難，其行為特征與其他疾病共性較多）

（2）活動期PSP-RS患者被排除在外，與疾病早期的診斷挑戰(zhàn)和先前縱向研究中納入的PSP樣本的特征一致。

(3)健康對照組沒有進(jìn)行縱向MRI研究，因此不能排除白質(zhì)改變與年齡相關(guān)的可能性。然而，先前的一項縱向DT-MRI研究顯示，健康老年人在1年以上的FA變化（?。?，與行為變性的額顳葉癡呆和原發(fā)性進(jìn)行性失語患者的變化相比，大約小兩到三倍。

(4) 隨訪時間相對較長。DT-MRI測量相對于較短時間內(nèi)局部灰質(zhì)變化的敏感性更高。此外，由于患者之間掃描間隔時間的范圍不均勻，被納入?yún)f(xié)變量進(jìn)行縱向分析。

(5)此研究只包括典型的PSP-RS病例。未來的研究應(yīng)該包括非典型PSP患者的縱向MRI改變。

總結(jié)：

這項研究首次證明了在PSP-RS患者中進(jìn)行縱向腦結(jié)構(gòu)及DTI研究的可行性及其識別病理進(jìn)展的能力。結(jié)果表明，中腦體積萎縮和縱向白質(zhì)束的改變都與PSP-RS患者的臨床變化相關(guān)。但需要在疾病早期對更多的PSP-RS樣本量行進(jìn)一步的研究來證實此發(fā)現(xiàn)，并最終驗證DT-MRI對于監(jiān)測FTLD-tau療法的可靠性。
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