創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Posttraumatic stress disorder, PTSD)是一種高度流行的精神障礙，與社會和職業(yè)功能紊亂有關(guān)。經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, TMS)是治療PTSD的一種新方法，而間歇性theta脈沖刺激(intermittent theta-burst stimulation, iTBS)是一種新的、更快速的給藥方案，其數(shù)據(jù)支持對抑郁癥的療效。作者進行了一項iTBS治療PTSD的假刺激對照研究。
方法：50名PTSD退伍軍人接受10天假刺激對照的iTBS治療(1800個脈沖/天)，隨后進行10次非盲治療。主要觀察指標包括2周結(jié)束時獲得的可接受性(保留率)、PTSD癥狀 (臨床醫(yī)生和自我評估)、生活質(zhì)量、社會和職業(yè)功能以及抑郁變化；方差分析用于比較真刺激和假刺激。在治療1個月后，采用混合模型分析評估次要結(jié)果。對符合條件的參與者子集(N=26)在治療前基線期獲得靜息態(tài)功能MRI，以確定反應(yīng)預(yù)測因子。
結(jié)果：保留率高，不良反應(yīng)與標準TMS一致，盲法成功。2周時，真刺激iTBS與社交和職業(yè)功能改善顯著相關(guān)(Cohen’s d=0.39)；與假刺激相比，iTBS治療可改善抑郁(d=-0.45)，但差異不顯著，對自我報告的PTSD癥狀有中度不顯著效應(yīng)(d=-0.34)。一個月的結(jié)果納入了該研究的非盲階段數(shù)據(jù)，表明真iTBS在臨床醫(yī)生和自評PTSD癥狀 (分別為d=-0.74和-0.63)、抑郁(d=-0.47)、社會和職業(yè)功能(d=0.93)方面具有優(yōu)勢(均顯著)。神經(jīng)影像學(xué)顯示，默認模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)更強的連接(更大的正連接)和負相關(guān)跨網(wǎng)絡(luò)連接(更大的負連接)顯著預(yù)測了臨床改善。
結(jié)論：iTBS似乎是一種很有前途的治療PTSD的新方法。刺激的大多數(shù)臨床改善發(fā)生在早期，這表明需要進一步研究最佳的iTBS時間進程和持續(xù)時間。與以往TMS的神經(jīng)影像學(xué)研究一致，默認模式網(wǎng)絡(luò)連接在反應(yīng)預(yù)測中發(fā)揮了重要作用。
1.引言
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Posttraumatic stress disorder, PTSD)是一種常見的精神疾病，與明顯的職業(yè)和社會功能障礙有關(guān)，其特征是普遍的侵入性思維/回憶，逃避創(chuàng)傷相關(guān)刺激、過度喚醒、情緒/認知障礙。PTSD也有大量的精神病學(xué)和醫(yī)學(xué)共病。針對普通患者，基于證據(jù)的PTSD治療包括心理治療和藥物治療，但上述治療方法在減少退伍軍人癥狀和改善其功能方面效果較差。因此迫切需要為患有PTSD的退伍軍人開發(fā)出新的干預(yù)措施。
非侵入性神經(jīng)調(diào)控在精神病學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，為創(chuàng)新性干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。目前，有大量文獻支持重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, TMS)治療耐藥性重度抑郁癥的療效，盡管這在退伍軍人中可能不太有效，特別是對那些伴有PTSD的患者。然而現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明TMS治療PTSD的有效性，我們認為，治療時間較長阻礙了其廣泛實施。此外，刺激是否能改善功能仍是未知的。
theta脈沖刺激(Theta-burst stimulation, TBS)是一種新的TMS方案，可迅速誘導(dǎo)突觸可塑性。在TBS期間，以5Hz (200 ms間隔)重復(fù)高頻(50 Hz)刺激的短脈沖。TBS可以是間歇性的(intermittent, iTBS)，也可以是持續(xù)性的，分別與長時程增強和長時程抑制活動有關(guān)。一些因素表明TBS可能對PTSD有用。首先，它簡潔，易于臨床操作，并有可能與心理治療相結(jié)合。其次，TBS的模式性質(zhì)類似于海馬記憶系統(tǒng)的theta波振蕩。PTSD的核心定義是侵入性創(chuàng)傷記憶的影響，在轉(zhuǎn)化模型中，TBS可誘導(dǎo)海馬突觸連接和活動。綜上所述，這些數(shù)據(jù)為使用TBS治療PTSD提供了理論依據(jù)。
PTSD與三種大規(guī)模功能網(wǎng)絡(luò)的病理功能有關(guān)：默認模式網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)。默認模式網(wǎng)絡(luò)參與自我參照加工和情景記憶；核心區(qū)包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial pre-frontal cortex, MPFC)、后扣帶皮層、內(nèi)側(cè)頂葉皮層和顳葉皮層。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的中樞位于背外側(cè)PFC (dorsolateral PFC, DLPFC)和外側(cè)后頂葉區(qū)域，參與執(zhí)行功能，包括情緒調(diào)節(jié)和工作記憶。最后，以背側(cè)前扣帶皮層、前島葉和杏仁核為中樞的突顯網(wǎng)絡(luò)參與到對突顯環(huán)境刺激的檢測和注意。PTSD的神經(jīng)影像學(xué)研究報告了突顯網(wǎng)絡(luò)連接的增加，反映了對威脅的檢測增加和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)連接的中斷。PTSD患者普遍存在默認模式網(wǎng)絡(luò)連接的減少，這可能與恐懼學(xué)習(xí)和記憶功能障礙有關(guān)。網(wǎng)絡(luò)關(guān)系似乎對治療反應(yīng)很重要，我們之前已經(jīng)確定了可以預(yù)測TMS治療改善情況的連接模式。
在這項研究中，我們進行了第一個iTBS治療PTSD的假刺激對照試驗。我們假設(shè)刺激將是可接受的和有效的，將減少PTSD癥狀，并將改善社會和職業(yè)功能，以及生活質(zhì)量。此外，我們假設(shè)可以通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測療效——具體來說，突顯網(wǎng)絡(luò)/執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和默認模式網(wǎng)絡(luò)之間更強的負相關(guān)(即反相關(guān))連接將與PTSD癥狀的改善相關(guān)。
2.方法
經(jīng)機構(gòu)審查委員會批準，參與者于2016年5月至2017年12月從Providence VA 醫(yī)療中心招募。56名參與者提供了書面知情同意書，其中50人接受了隨機治療(圖1)。主要納入標準是慢性PTSD的DSM-5標準(由DSM-5的結(jié)構(gòu)化臨床訪談進行評估，該標準也用于共病評估)、創(chuàng)傷暴露(使用生活事件清單進行評估)、年齡在18-70歲之間，以及(如適用)，在進行研究程序之前，盡管接受了至少6周的穩(wěn)定治療(藥物和/或心理治療)，但仍有癥狀。在整個參與過程中，允許繼續(xù)進行先前的治療。
排除標準：參與者在上胸椎上方植入裝置或金屬(除非MRI安全)；妊娠風(fēng)險；中度或重度創(chuàng)傷性腦損傷的終生病史(使用VA/DoD臨床實踐指南評估)；目前不穩(wěn)定的醫(yī)療狀況；或有癲癇或其他重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、中風(fēng)或腦動脈瘤病史。其他排除標準包括：原發(fā)性精神障礙、雙相I型情感障礙、當前中度或重度物質(zhì)使用障礙、或主動自殺。
圖1 PTSD的間歇性theta脈沖刺激(intermittent theta-burst stimulation, iTBS)研究的CONSORT流程圖
【CONSORT：Consolidated Standards of Reporting Trials，報告試驗的強化標準。該標準于1995年提出，2000年修訂。國際醫(yī)學(xué)期刊廣泛采用CONSORT，要求作者投稿時附CONSORT流程圖，科學(xué)報告隨機對照試驗，讓讀者更好地了解實驗研究的實施和分析情況?！?/span>
2.1 隨機化和盲法
隨機分組由一名未參與TBS治療的研究人員進行，按PTSD癥狀嚴重程度和性別1:1設(shè)計。由于TMS系統(tǒng)使用單獨的線圈進行真假刺激，因此一個不參與治療或量表評級的工作人員為每個參與者選擇線圈。盲法是通過讓參與者在雙盲階段后猜測他們的分組來進行評估的。
2.2 干預(yù)
采用改進的平行組雙盲假對照設(shè)計，我們使用iTBS刺激右側(cè)DLPFC (80%主動運動閾值，1800脈沖，9.5分鐘)。選擇右側(cè)DLPFC是因為薈萃分析表明右側(cè)的高頻刺激可能更大程度減輕PTSD癥狀，在這個位置進行高頻TMS可以減少杏仁核對威脅性刺激的激活。
隨機化后，確定主動運動閾值(即刺激器輸出在>50%的時間足以引起對側(cè)手運動)，每日使用Magstim Rapid 2+1系統(tǒng)（英國Magstim經(jīng)顱磁刺激儀，中國總代理：北京華泰長潤科技發(fā)展有限公司：http://www.htcrkj.com ）給予參與者假刺激對照的iTBS治療，共治療10個工作日(意向治療樣本，每組25人)。所有參與者可以再接受另外10次非盲iTBS，以探索多次iTBS療程對結(jié)果的影響。通過頭皮測量發(fā)現(xiàn)刺激右側(cè)DLPFC應(yīng)將線圈置于F4；在每個療程都要檢查和監(jiān)控測量結(jié)果，以確保準確放置。
2.3 統(tǒng)計分析
我們的主要結(jié)果測量指標是可接受性(使用保留率和參與者報告進行測量)，然后使用臨床醫(yī)生管理的DSM-5 PTSD量表(Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5, CAPS)測量PTSD癥狀的變化。使用社會和職業(yè)功能評估量表測量社會和職業(yè)功能，使用生活質(zhì)量享受和滿意度問卷測量生活質(zhì)量。盲法評分員進行所有臨床量表評定。采用DSM-5的PTSD量表(PTSD Checklist for DSM-5, PCL)和抑郁癥自評量表分別對PTSD和抑郁癥狀進行自我報告。對2周雙盲階段后的主要臨床結(jié)果進行組間方差分析。缺失數(shù)據(jù)使用多重插補處理(N=20插補，或混合模型中的最大似然參數(shù)估計)。隨訪分析使用具有分段時間效應(yīng)的一般線性混合效應(yīng)模型來捕捉真刺激治療對結(jié)果的影響，測試在1個月隨訪期間真刺激是否優(yōu)于假刺激。線性參數(shù)約束被用來捕捉那些最初被分配到真刺激組和那些最初被分配到假刺激組并在非盲期轉(zhuǎn)換到真刺激組的患者在真刺激治療的可比時間。這種方法可以推斷出iTBS累積“劑量”對1個月后觀察到的臨床結(jié)果的影響。統(tǒng)計分析在Stata 15.1版本中進行。估計的樣本量是根據(jù)以前假刺激對照的TMS PTSD研究和薈萃分析得出的。
使用效應(yīng)大小統(tǒng)計數(shù)據(jù)匯總結(jié)果，該統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以捕獲平均差異標準化到匯總的基線標準偏差(Cohen’s d)，以反映因治療(在特定時間點)引起的估計變化。數(shù)據(jù)以意向治療方式進行分析，意向治療樣本定義為接受隨機治療分配并至少接受一次iTBS治療的參與者。
2.4 安全性
在每次治療時，通過使用《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)》編碼的自發(fā)不良事件報告，加上終點處的治療滿意度表，對安全性進行評估。與以往的TMS研究一樣，如果真刺激組不良事件發(fā)生率為5%或以上，且至少為假刺激組的兩倍，則對不良事件進行分析。
2.5 神經(jīng)影像
對一組方便的參與者(N = 26)進行靜息態(tài)功能MRI檢查，以確定改善的預(yù)測因素。所有影像均在基線前5天內(nèi)獲得。神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)使用3T MRI掃描儀(西門子)和32通道頭部線圈獲取。圖像采集包括高分辨率(1 mm3)解剖圖像和8分鐘標準靜息態(tài)回波平面成像。關(guān)于采集、預(yù)處理、質(zhì)量控制和運動(用于一級和二級分析)的詳細信息，請參閱補充材料。除非另有說明，MRI數(shù)據(jù)處理使用CONN函數(shù)工具箱。
神經(jīng)影像學(xué)分析檢測了對真刺激反應(yīng)的預(yù)測因子。這是基于我們對臨床結(jié)果的混合模型分析，使用最初被分配到真刺激的參與者(N=15)在最初2周內(nèi)觀察到的臨床變化，以及最初被分配到假刺激的患者(N=11)在真刺激iTBS時觀察到的臨床變化。因為之前的研究表明，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間的連接預(yù)示著PTSD和抑郁癥狀的臨床改善，我們采用了聚焦感興趣區(qū)域的方法來進行神經(jīng)影像數(shù)據(jù)分析。這包括一個38區(qū)域的矩陣，包括默認模式網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)和與PTSD相關(guān)的前額葉區(qū)域(見補充材料表S2)，以檢查預(yù)測臨床改善的連通性模式。只有通過錯誤發(fā)現(xiàn)率校正的結(jié)果被報道；除非另有說明，否則結(jié)果對于數(shù)據(jù)質(zhì)量和性別的事后敏感性測試是穩(wěn)健的。
【補充材料：神經(jīng)影像采集、預(yù)處理和數(shù)據(jù)分析】
【采集】
使用3T西門子掃描儀32通道頭線圈采集結(jié)構(gòu)和功能圖像。頭線圈上安裝了一面鏡子，使受試者可以看到放置在掃描孔后方的數(shù)字顯示器。我們采集了每個被試的高分辨率T1加權(quán)解剖圖像(TR = 1900ms, TE = 2.98ms, FOV=256mm2，體素=1 mm3)和T2*加權(quán)梯度回波平面靜息態(tài)功能像(TR = 2500ms, TE = 28ms，翻轉(zhuǎn)角= 90°, FOV= 64mm2, 42層，體素大小= 3.0 mm;體積數(shù)(volumes)=192)。我們要求受試者在掃描過程中盡可能保持靜止。在獲取靜息狀態(tài)功能數(shù)據(jù)期間，受試者被要求保持眼睛睜開，并將他們的目光集中在黑色前景上的白色十字上。隨后采集功能任務(wù)數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)在當前的分析中并沒有使用。
【MRI預(yù)處理】
所有MRI數(shù)據(jù)通過MRICron的dcm2nii工具(https://www.nitrc.org/projects/mricron)從DICOM格式轉(zhuǎn)換為NifTi格式。隨后的預(yù)處理步驟使用CONN工具箱計算功能連接。功能預(yù)處理包括：1)層面時間校正，2)頭部運動估計和校正，3)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)圖譜模板的分割和標準化，4)使用CONN中的偽跡檢測工具進行偽跡檢測，5) 使用6毫米半高全寬高斯核進行空間平滑。在功能連接預(yù)處理過程中，偽跡檢測分析標記了高運動或高全局信號方差的volumes (>0.5mm平移，>0.2度旋轉(zhuǎn)，信號方差>3 SD)，從而進行干擾變量回歸。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)在MNI圖譜空間進行分割和標準化處理。
將額外的功能連通性預(yù)處理步驟應(yīng)用于功能數(shù)據(jù)，以限制運動和非神經(jīng)元信號對連通性估計的影響。采用aCompCor方法從腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)和白質(zhì)中提取血氧水平依賴(blood oxygen-level dependent, BOLD)信號時間序列，并進行主成分分析。接下來，被試水平回歸以下變量：1)每次掃描的常數(shù)和線性項，2)六個頭動參數(shù)及其時間導(dǎo)數(shù)，3)CSF和白質(zhì)中的5個aCompCor主成分，4)人工偽跡的volumes。在干擾變量回歸后，對得到的殘差進行時域濾波(0.008-0.1 Hz)。
【被試水平功能連接分析】
我們對所有后續(xù)分析中采用了感興趣區(qū)域(region-of-interest, ROI)或ROI-to-ROI方法。使用MarsBaR ROI工具箱(http://marsbar.sourceforge.net/)為DMN、FPN、VLPFC和SN中的38個區(qū)域構(gòu)建了一個6 mm球形ROI (見表S2)。簡單地說，使用與這些網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的功能術(shù)語生成術(shù)語關(guān)聯(lián)圖，峰值坐標作為ROI的球心坐標。然后將球體ROI位置與幾個現(xiàn)有靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)分區(qū)進行比較，以證實它們與當前的網(wǎng)絡(luò)理論基本一致。然后從被試的濾波殘差中提取每個ROI的BOLD時間序列，并與ROI矩陣中所有其他ROI相互關(guān)聯(lián)，得到的Pearson相關(guān)系數(shù)經(jīng)過Fisher的R到Z變換。
表S2 感興趣區(qū)域定義
【組水平的功能連接分析】
為了評估基線時ROI-to-ROI功能連通性是否能預(yù)測后來的癥狀改善，我們在控制年齡和掃描儀差異后，研究了兩周真TMS后量表評分百分比變化之間的獨特聯(lián)系。對于隨機分組到真刺激組的受試者，我們計算了盲期結(jié)束和基線之間的評分變化百分比。對于假刺激組受試者，百分比變化是基于開放標簽階段結(jié)束時和基線時的評分差異。然后百分比變化分數(shù)被轉(zhuǎn)換成z分數(shù)。若Fisher變換相關(guān)系數(shù)p值<0.05 (種子點水平的錯誤發(fā)現(xiàn)率校正)，則認為ROIs之間的相關(guān)性顯著。我們通過在事后測試中輸入這些潛在混雜因素作為自變量，進行了額外的回歸分析，以確保顯著結(jié)果不是由數(shù)據(jù)質(zhì)量或性別的個體差異驅(qū)動的。為了更好地描述基線連接和后期癥狀反應(yīng)之間的關(guān)系，我們計算了11名癥狀減輕程度高于平均水平(z轉(zhuǎn)換分數(shù)變化百分比<0)的患者和15名治療后癥狀變化低于平均水平的患者的平均Pearson R值。
3.結(jié)果
隨機分組的結(jié)果是人口統(tǒng)計學(xué)變量和癥狀嚴重程度平衡(表1)。PTSD基線得分在中等范圍。幾乎所有(90%)的參與者都符合共病抑郁癥的標準，超過一半的人有物質(zhì)使用障礙?；€評分也表明社會/職業(yè)功能低下和生活質(zhì)量差。創(chuàng)傷暴露是多因素的(見補充材料表S1)。
表1 間歇性theta脈沖刺激(intermittent theta-burst stimulation, iTBS)治療PTSD的研究參與者的人口學(xué)和臨床特征
表S1 創(chuàng)傷類型
3.1 臨床結(jié)果
高保留率表明治療的可接受性；只有3名參與者(2名假刺激組，1名真刺激組)在雙盲階段退出(見圖1)。參與者無法準確猜出他們的分組(χ2=1.43, p=0.49)。在2周的雙盲階段結(jié)束時，與假刺激相比，真刺激組在社會和職業(yè)功能評估量表上產(chǎn)生了顯著改善(d=0.39, p=0.04)。雖然真刺激組在CAPS (d=-0.12, p=0.61)和PCL上沒有統(tǒng)計學(xué)上的優(yōu)勢，但對PCL的效應(yīng)大小有臨床意義(d=-0.34, p=0.31)。我們還觀察到抑郁癥狀改善的優(yōu)勢接近中等效應(yīng)大小，但不顯著(d=-0.45, p=0.07)(表2)。
表2 在一項針對PTSD的間歇性theta脈沖刺激(intermittent theta-burst stimulation, iTBS)研究中，使用方差分析比較了真假刺激組的2周臨床結(jié)果。
混合模型分析(包括非盲期數(shù)據(jù))發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)結(jié)果測量中，真刺激比假iTBS更具有臨床意義上的優(yōu)勢(表3)。真刺激與PTSD患者的CAPS (d=-0.74, p<0.001)和PCL (d=-0.63, p<0.001)的統(tǒng)計學(xué)顯著降低有關(guān)。在抑郁癥狀(d=-0.47, p<0.001)和社會、職業(yè)功能(d=0.93, p<0.001)方面也有優(yōu)勢。除了社會和職業(yè)功能評估量表(該量表隨時間推移而改善)，我們觀察到在真刺激一周后其他有改善，并且以最小的附加變化持續(xù)(即，隨訪的∣d∣損失/增益 <0.2) (表3)。我們觀察到生活質(zhì)量享受和滿意度問卷顯著改善(所有d值變化<0.1)，但可能與臨床無關(guān)。當我們探索兩組的結(jié)果時，最初被分配到真刺激組(即總共接受了4周刺激)的參與者顯示了更好的結(jié)果。例如，CAPS至少降低12點作為臨床有意義結(jié)果的閾值，最初被分配到假刺激組的67%在1個月時達到了這一結(jié)果，而最初被分配到真刺激組的81%達到此結(jié)果 (p<0.001, NNT=7)。
表3 一項關(guān)于間歇性theta脈沖刺激(intermittent theta-burst stimulation, iTBS)治療PTSD的研究，使用混合模型比較了真假刺激組隨訪至1個月的臨床結(jié)果
3.2 安全性
副作用與先前的TMS研究一致；最常報道的不良事件是治療部位不適和頭痛。雖然治療部位不適在真刺激組中出現(xiàn)的頻率更高(N=6 [24%]，而假刺激組中沒有)，但在報告中沒有組間差異(所有p值均>0.1)。發(fā)生了三起嚴重的不良事件。一名參與者(從未接受過隨機分配) 無法忍受MRI檢查，假刺激組的一名參與者表現(xiàn)出緊急殺人意念。第三個參與者最初被分配到假刺激組，在隨訪期間因自殺需要住院治療。沒有癲癇發(fā)作。
3.3 神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果
神經(jīng)影像學(xué)分析顯示，基線靜息態(tài)功能連通性可預(yù)測真刺激iTBS組的臨床改變。PTSD改善程度越高，默認模式網(wǎng)絡(luò)的功能連通性越強(圖2A)，默認模式網(wǎng)絡(luò)與外部導(dǎo)向網(wǎng)絡(luò)之間的反相關(guān)連通性越強(更強的負相關(guān)) (圖2B)。
圖2 接受間歇性theta脈沖刺激治療的PTSD退伍軍人癥狀改善的神經(jīng)影像學(xué)預(yù)測因子。基線靜息態(tài)功能連接預(yù)測真刺激的臨床變化；更好的改善與更強的默認模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接(圖A)，以及默認模式和外部導(dǎo)向網(wǎng)絡(luò)之間更強的反相關(guān)(更強的負相關(guān))(圖B)相關(guān)。圖中顯示大腦位置(左上)，其次是連接模式的表征(右)。箱形圖顯示了效果方向的示例。在A圖的箱型圖中，左前顳葉皮層與內(nèi)側(cè)前額葉皮層之間的連接更強，預(yù)示著更好的改善。相反，在B圖中，在基線時觀察到的顳頂葉連接和背外側(cè)前額葉皮層之間更強的反相關(guān)連接預(yù)示著更好的改善。
Ant DLPFC=anterior dorsolateral prefrontal cortex(前部背外側(cè)前額葉皮質(zhì))；ATC =anterior temporal cortex(前顳葉皮層)；DLPFC =dorsolateral prefrontal cortex(背外側(cè)前額葉皮層)；DMPFC = dorsomedial prefrontal cortex(背內(nèi)側(cè)前額葉皮層)；L =左；LTC =lateral temporal cortex(外側(cè)顳葉皮層)；MPFC =medial prefrontal cortex(內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì))；TPJ=temporoparietal junction(顳頂交界處)；R =右；RS = retrosplenial cortex(壓后皮層)。
顯著的默認模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)發(fā)現(xiàn)包括背內(nèi)側(cè)PFC (dorsomedial PFC, DMPFC)和右側(cè)顳頂葉連接，以及MPFC和左側(cè)顳前皮層之間的連接(所有錯誤發(fā)現(xiàn)率校正的p值<0.05)。當我們分析CAPS得分時，同樣的模式保持了下來，但在控制數(shù)據(jù)質(zhì)量后沒有顯著性(錯誤發(fā)現(xiàn)率校正p=0.06)。顯著的跨網(wǎng)絡(luò)關(guān)系包括左側(cè)DLPFC(執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò))與顳頂葉連接和前顳皮層的默認模式網(wǎng)絡(luò)元素之間，以及在右側(cè)外側(cè)顳葉皮層(默認模式網(wǎng)絡(luò))和左側(cè)腹外側(cè)前額葉皮層/蓋層之間更強的負連接(所有錯誤發(fā)現(xiàn)率校正p值<0.05)。當性別共變時，這些關(guān)系不再顯著(錯誤發(fā)現(xiàn)率校正的p值>0.1)。
抑郁癥狀的改善也與默認模式網(wǎng)絡(luò)-DMPFC網(wǎng)絡(luò)中更強的連通性有關(guān)。右側(cè)顳頂葉連接和右側(cè)前顳皮質(zhì)之間的連通性與改善相關(guān)(錯誤發(fā)現(xiàn)率校正p<0.01)。抑郁癥狀改善也與默認模式網(wǎng)絡(luò)和DLPFC以及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和腦島之間更強的反相關(guān)連接相關(guān)(所有錯誤發(fā)現(xiàn)率校正p值<0.05)。亞屬前扣帶皮層與DLPFC連接不能預(yù)測改善(PTSD或抑郁)，即使有寬松的統(tǒng)計閾值。
4.討論
據(jù)我們所知，這是第一個表明iTBS在PTSD中效用的研究，同時神經(jīng)成像生物標志物預(yù)測臨床改善。雖然我們的結(jié)果需要復(fù)制，但它們是有希望的。2周時，真刺激改善了社交和職業(yè)功能，對抑郁和自我報告的PTSD癥狀有療效；在1個月時(包括非盲期的數(shù)據(jù))，真刺激在所有結(jié)果測量中都優(yōu)越，包括自我報告和臨床醫(yī)生報告的PTSD癥狀、社會和職業(yè)功能以及抑郁癥狀。治療的耐受性良好，副作用與以前的報道一致。盡管接受真iTBS治療的參與者中有四分之一報告了治療部位的不適，而假刺激組則沒有，但頭痛在刺激組之間分布均勻。意向治療樣本中的兩個嚴重不良事件都發(fā)生在假刺激參與者中。
大多數(shù)臨床獲益發(fā)生在真刺激的第一周。這是出乎意料的，因為之前對抑郁癥的TMS和iTBS研究表明，治療時間越長，療效越好。這表明，理想的刺激持續(xù)時間或“劑量”是未來TBS研究的一個重要領(lǐng)域；例如，我們的數(shù)據(jù)表明，雖然改善可能發(fā)生在早期，但持久的臨床效果需要更多的刺激積累。我們還觀察了抑郁和PTSD癥狀緩解的不同時間過程；抑郁癥改善得更早，而研究終點處PTSD的改善幅度更大。這表明，未來的研究應(yīng)該評估一個癥狀領(lǐng)域的變化是否預(yù)示著另一個癥狀領(lǐng)域的后續(xù)變化，以及這些軌跡如何與生活質(zhì)量和功能結(jié)果相關(guān)。
神經(jīng)影像學(xué)分析顯示，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間的連接在治療預(yù)測中發(fā)揮了作用；積極響應(yīng)與默認模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接增加和網(wǎng)絡(luò)間的負連接增加有關(guān)。為了質(zhì)量控制，我們評估了那些只接受真刺激的參與者，并發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。默認模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接始終與內(nèi)側(cè)顳葉的記憶相關(guān)子系統(tǒng)有關(guān)。記憶障礙是PTSD的臨床特征，最近的研究表明TMS可以調(diào)節(jié)記憶形成，因此需要進一步研究PTSD中刺激與記憶系統(tǒng)之間的相互作用。
這些結(jié)果與最近一項有關(guān)默認模式網(wǎng)絡(luò)功能分離和PTSD嚴重程度降低的報告是一致的，也與網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更接近健康個體的患者對TMS治療抑郁癥的反應(yīng)更好的觀點大致一致。此外，我們的發(fā)現(xiàn)表明，無論使用哪種技術(shù)或治療診斷，網(wǎng)絡(luò)完整性的神經(jīng)標記物可能是刺激反應(yīng)的短期生物標志物。需要比較TMS和iTBS(理想情況下與藥物和心理治療相比較)的研究來確定改善的干預(yù)特異性生物標志物。值得注意的是，我們沒有發(fā)現(xiàn)亞屬前扣帶-DLPFC連接預(yù)測臨床改善?？紤]到我們的樣本中有共病抑郁癥，這是出乎意料的；以往對TMS治療抑郁癥的影像學(xué)研究經(jīng)常(但不總是)發(fā)現(xiàn)，亞屬前扣帶-DLPFC連接可以預(yù)測TMS的反應(yīng)。然而，我們觀察到在概念上類似的結(jié)果，默認模式網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(即包括亞屬前扣帶和DLPFC的網(wǎng)絡(luò))之間的連接預(yù)測更好的結(jié)果。
參數(shù)的選擇在試驗設(shè)計時以文獻為指導(dǎo)，并反映出PTSD患者首次使用iTBS的有意保守性。最近的一項iTBS研究使用更高的運動閾值治療抑郁癥，表明更大的能量可能會提高療效。該研究還在每次實驗中使用了更少量的脈沖，理由是更多的刺激會產(chǎn)生抑制效果(至少在運動皮層中)。對于未來的TMS研究來說，每次使用更少的脈沖是否會對療效產(chǎn)生影響仍然是一個重要的問題；目前的研究應(yīng)考慮到對刺激參數(shù)進行系統(tǒng)研究。
本研究的局限性包括其適度的樣本量和人口統(tǒng)計學(xué)上同質(zhì)的患者群體固有的局限性。盡管老兵的PTSD通常與戰(zhàn)斗有關(guān)，但我們的參與者報告了廣泛的創(chuàng)傷，所有人都表現(xiàn)出了共病抑郁癥狀。雖然這項研究在真實的患者樣本中證明了iTBS的使用，但我們無法證明觀察到的效果是否唯一歸因于正在進行的治療的刺激，或特定藥物或創(chuàng)傷暴露是否影響結(jié)果。直接比較iTBS和標準TMS的可接受性超出了最初iTBS PTSD研究的范圍。我們使用基于頭皮的測量來放置TMS線圈，神經(jīng)導(dǎo)航可能會改善結(jié)果。非特異性臨床效應(yīng)可能在盲期和非盲期分布不均，在混合模型分析中有利于非盲結(jié)果；顯然需要對iTBS進行更長期的前瞻性盲法研究。神經(jīng)成像是在一個方便的子集中獲得的，我們只評估了在以前的研究中確定的區(qū)域或網(wǎng)絡(luò)，這種方法可能影響了研究結(jié)果。
總結(jié)：
該研究首次使用間歇性theta脈沖刺激治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，證實了其在臨床癥狀、社會和職業(yè)功能方面的可行性和初步療效。神經(jīng)影像研究揭示了臨床改善的預(yù)測因素，并強調(diào)了默認模式網(wǎng)絡(luò)連接的作用。這項研究反映了經(jīng)顱磁刺激治療除重度抑郁癥外的其他疾病的重要進展，并展示了大腦刺激對精神疾病患者的更廣泛的潛力。
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