PNAS：復(fù)雜系統(tǒng)方法定義腦狀態(tài)：外部刺激促使不同大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的一個(gè)基本問題是：如何通過外部刺激，例如喚醒、睡眠、昏迷或神經(jīng)精神疾病等因素，促使大腦從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一種狀態(tài)。這就需要對(duì)大腦狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確的定義，而迄今為止對(duì)大腦狀態(tài)的定義依然是難以確定的。本文中作者對(duì)功能狀態(tài)進(jìn)行全新的定義，在這個(gè)定義中作者針對(duì)模擬的大腦刺激如何促使不同大腦狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換進(jìn)行系統(tǒng)的研究。具體來(lái)說，作者使用特別的人類睡眠神經(jīng)成像數(shù)據(jù)集，系統(tǒng)地研究在何處刺激大腦可以強(qiáng)制地喚醒大腦，反之亦然。作者將大腦狀態(tài)定義為若干個(gè)“子亞穩(wěn)態(tài)”的集合，每個(gè)子亞穩(wěn)態(tài)都有一個(gè)概率穩(wěn)定性和發(fā)生頻率，由生成的全腦模型擬合，并在有效連接的基礎(chǔ)上進(jìn)行微調(diào)?？紤]到微電路直接電刺激(DES)的生物局限性和物理局限性，本文工作選擇能夠確保DES誘導(dǎo)神經(jīng)興奮傳播的連接模式，使得從復(fù)雜的腦損傷狀態(tài)中喚醒成為可能。本文發(fā)表于PNAS期刊。

引言

大約13年前，認(rèn)知心理學(xué)之父威廉.詹姆斯寫道：“每個(gè)人都知道什么是注意力”。事實(shí)上，人類長(zhǎng)期以來(lái)一直在識(shí)別各種“大腦狀態(tài)”，包括睡眠、清醒、失語(yǔ)和注意力，但可以說在這些狀態(tài)背后人類對(duì)“大腦狀態(tài)”的認(rèn)識(shí)仍然很模糊。大腦中有數(shù)十億個(gè)神經(jīng)元和數(shù)萬(wàn)億個(gè)突觸，在所有可能的時(shí)空水平上嵌套的遞歸回路中，存在大量連接和初始條件所依賴的活動(dòng)進(jìn)化過程。在物理學(xué)、基因組學(xué)或經(jīng)濟(jì)學(xué)等學(xué)科中，這些系統(tǒng)是復(fù)雜的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，因此，復(fù)雜意味著最終的全腦行為不能僅通過研究網(wǎng)絡(luò)的基本節(jié)點(diǎn)來(lái)理解。這種網(wǎng)絡(luò)中廣泛分布不斷演化的動(dòng)態(tài)特征是一種依賴于某些條件的自身組織，經(jīng)歷穩(wěn)定的、“準(zhǔn)穩(wěn)定”的、高或低的活動(dòng)和短暫的安排，這些動(dòng)態(tài)特征被稱為大腦狀態(tài)?？紤]到大腦狀態(tài)的復(fù)雜性和它們出現(xiàn)的概率性，大腦狀態(tài)通常是混沌的狀態(tài)轉(zhuǎn)換，到目前為止很少對(duì)大腦狀態(tài)取得進(jìn)展性的研究。

盡管如此，已經(jīng)有研究者嘗試對(duì)復(fù)雜的大腦狀態(tài)進(jìn)行解釋，相關(guān)研究通過定義人類神經(jīng)影像數(shù)據(jù)中的狀態(tài)空間，例如對(duì)隨時(shí)間移動(dòng)的窗口內(nèi)活動(dòng)的選定時(shí)空和光譜特征的關(guān)系的估計(jì)。在這種情況下，高維信號(hào)可以減少到低維狀態(tài)空間中的2或3個(gè)值，從而實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的可視化以及更容易的解釋性。然而，盡管這些方法在理解復(fù)雜數(shù)據(jù)方面非常成功，但這種方法無(wú)法捕獲狀態(tài)的動(dòng)態(tài)特性及其轉(zhuǎn)換的過程。

根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)中的知識(shí)，大腦狀態(tài)也可以被描述為網(wǎng)絡(luò)吸引子，即相互作用的腦區(qū)之間的穩(wěn)定狀態(tài)，大腦狀態(tài)提供對(duì)可重復(fù)和穩(wěn)健的系統(tǒng)配置的見解，或者使用額外的生成模型來(lái)考慮不同層級(jí)的上下關(guān)系和等級(jí)相關(guān)約束。腦區(qū)間的相互作用通常反映在局部(微電路)或遠(yuǎn)端神經(jīng)調(diào)節(jié)源的神經(jīng)活動(dòng)振蕩耦合程度上。

然而，這些方法都未能給到亞穩(wěn)態(tài)的概念。盡管大腦有輕微擾動(dòng)的情況，但仍能暫時(shí)保持現(xiàn)有的平衡。顯然具有高度功能分化的腦區(qū)之間的協(xié)調(diào)動(dòng)態(tài)能力不太可能像觀察到的單個(gè)感覺或運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的區(qū)域之間耦合的那么穩(wěn)定和持久。穩(wěn)定狀態(tài)的協(xié)調(diào)模式可能經(jīng)常反映動(dòng)態(tài)重復(fù)出現(xiàn)的短期模式，這些短期模式可以存在于任何給定的亞穩(wěn)態(tài)中。

在本文研究中作者提出了一種大腦狀態(tài)的定義方法，稱為“概率亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間表征”，這種方法完全將子亞穩(wěn)態(tài)作為常規(guī)和持續(xù)大腦狀態(tài)的隨機(jī)細(xì)分。這種方法可以根據(jù)發(fā)生概率和交替分布來(lái)檢測(cè)和表征反復(fù)出現(xiàn)的子亞穩(wěn)態(tài)。

這種方法可以幫助解決神經(jīng)科學(xué)中的基本問題，即大腦如何在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，例如從清醒到深度睡眠和麻醉，或到昏迷和神經(jīng)精神障礙等疾病。解決這個(gè)問題需要考慮兩方面：(1)對(duì)大腦狀態(tài)的構(gòu)成有更深入的理解以及對(duì)定量有正確的定義，例如對(duì)PMS空間的描述；(2)是什么因素促使大腦狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。這將允許使用諸如深部腦刺激(DBS)、多焦點(diǎn)經(jīng)顱直流電刺激(tCDS)或經(jīng)顱磁刺激(TMS)等外部刺激進(jìn)行強(qiáng)制轉(zhuǎn)換。

為了做到這一點(diǎn)，全腦模型是必不可少的，它可以將潛在的解剖學(xué)連接與從神經(jīng)影像獲得的動(dòng)力學(xué)聯(lián)系起來(lái)。作者表明，生成的全腦模型實(shí)際上可以準(zhǔn)確地?cái)M合對(duì)應(yīng)于不同大腦狀態(tài)的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的PMS空間。具體來(lái)說，作者使用了一個(gè)獨(dú)特的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集來(lái)源于健康被試入睡時(shí)同時(shí)采集的功能磁共振成像(fMRI)和腦電圖(EEG)的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)。作者使用此數(shù)據(jù)集并使用馬爾科夫鏈數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析方法發(fā)現(xiàn)了清醒-非快速眼動(dòng)睡眠周期中不同腦網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)編碼。然而，作者提供的證據(jù)表明，作者可以通過對(duì)全腦模型的模擬刺激在不同的大腦狀態(tài)之間進(jìn)行外部強(qiáng)制轉(zhuǎn)換。最后，作者證明此方法可以作為一種準(zhǔn)確的方法來(lái)促進(jìn)大腦從一種狀態(tài)過渡到另一種狀態(tài)，特別是以此來(lái)“喚醒”大腦從深度睡眠狀態(tài)到清醒狀態(tài)，反之亦然。
材料與方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：本文研究是基于在法蘭克福(德國(guó))記錄的BOLD fMRI數(shù)據(jù)，在同步 EEG-fMRI掃描過程中被試保持睡眠狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果在之前的研究中已有詳細(xì)描述。經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)，所有被試均給予知情同意書。在本研究中，作者只考慮了深度睡眠狀態(tài)(N₃階段)的被試子集。

LEIDA：首先，作者計(jì)算了每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的相位相干矩陣，以獲得所有被試和條件(清醒和N₃深度睡眠)在任何給定時(shí)間點(diǎn)的區(qū)域間BOLD同步信號(hào)量。具體來(lái)說，每個(gè)ROI的BOLD時(shí)間序列對(duì)應(yīng)于明確劃分的腦區(qū)和結(jié)構(gòu)，經(jīng)過高通濾波，隨后進(jìn)行希爾伯特變換，以產(chǎn)生每個(gè)節(jié)點(diǎn)(即ROI)的BOLD時(shí)間過程的階段演變。然后通過計(jì)算相位差的余弦來(lái)估計(jì)時(shí)間t處每對(duì)n和p節(jié)點(diǎn)之間的相位相干性 dFC(n,p,t)，如式1所示：

因?yàn)橄柌刈儞Q在極坐標(biāo)中表示任何給定的信號(hào)X，，使用余弦函數(shù)，在給定的重復(fù)時(shí)間(TR)下具有臨時(shí)對(duì)齊的BOLD信號(hào)(即具有相似角度)的2個(gè)節(jié)點(diǎn)n和p將具有接近1[cos(0°)=1]的相位相干值，而具有正交方向的BOLD信號(hào)的節(jié)點(diǎn)(例如一個(gè)在45°處增加，另一個(gè)在45°處減少)將具有零相位相干性[即cos(90°)=0]。每種情況下每個(gè)被試的結(jié)果dFC(t)是一個(gè)大小為N×N×T的3D矩陣，其中N=90是劃定的腦區(qū)的數(shù)量，T是時(shí)間點(diǎn)的總數(shù)。值得注意的是，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的相位相干矩陣dFC(t)是無(wú)向的，因此是對(duì)稱矩陣。后一個(gè)屬性允許通過在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算其主要特征向量V₁(t)來(lái)顯著降低相干矩陣的維數(shù)。大小為N×1的前導(dǎo)特征向量捕獲dFC(t)的瞬時(shí)主導(dǎo)連接模式，這可以通過計(jì)算其外積V₁.V₁^T輕松觀察到。與傳統(tǒng)方法相比，該策略顯著降低了數(shù)據(jù)的維度，即將維度從N×N到N×1。

在計(jì)算每個(gè)TR的相位相干矩陣dFC(t)的主要特征向量后，作者分析的下一步是確定可能反映亞穩(wěn)態(tài)的循環(huán)FC模式。通過對(duì)包括所有被試在內(nèi)的清醒和深度睡眠fMRI數(shù)據(jù)中的主要特征向量V₁(t)進(jìn)行聚類，以檢測(cè)到離散數(shù)量的FC模式。k-means聚類算法運(yùn)行時(shí)聚類個(gè)數(shù)k從2到8不等。對(duì)主要的特征向量進(jìn)行聚類會(huì)產(chǎn)生k個(gè)N×1維的簇質(zhì)心向量V_c和外積V_cV_c^T，其代表每個(gè)集群中的主要連接模式，V_c中的元素描述了每個(gè)節(jié)點(diǎn)(ROI)對(duì)社團(tuán)結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)。為了便于子亞穩(wěn)態(tài)的可視化和可解釋性，使用人類連接組項(xiàng)目HCP的處理pipeline將簇質(zhì)心向量 V_c渲染到皮層表面，根據(jù)確定最優(yōu)聚類個(gè)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)(例如輪廓系數(shù))發(fā)現(xiàn)，條件概率之間顯著差異的最小P值的最佳聚類數(shù)為k=3。

在識(shí)別子亞穩(wěn)態(tài)之后，作者計(jì)算了每個(gè)條件下每個(gè)FC狀態(tài)的發(fā)生概率。發(fā)生概率是分配到給定簇質(zhì)心V_c的迭代數(shù)除以每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件下的迭代總數(shù)(TR)的比率(在所有實(shí)驗(yàn)條件下都相同)。

此外作者計(jì)算了TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣），它以定向方式捕捉PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）動(dòng)力學(xué)的軌跡。更詳細(xì)地，它表示給定子狀態(tài)(行)轉(zhuǎn)為其他子狀態(tài)(列)的概率。使用基于排列的配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)條件之間的發(fā)生概率和轉(zhuǎn)變概率的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估。對(duì)于1000個(gè)排列中的每一個(gè)應(yīng)用t檢驗(yàn)來(lái)比較總體，并使用顯著性閾值α= 0.05。

全腦計(jì)算模型。作者通過使用Hopf計(jì)算模型模擬了全腦水平的BOLD活動(dòng)，該模型模擬了腦區(qū)之間的相互作用所產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)，這些區(qū)域被認(rèn)為是在已建立的解剖SC圖表的基礎(chǔ)上相互關(guān)聯(lián)的。該模型由90個(gè)耦合動(dòng)態(tài)單元組成，代表來(lái)自上述AAL分區(qū)的90個(gè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下大腦區(qū)域。每個(gè)大腦區(qū)域的局部動(dòng)力學(xué)由超臨界Hopf分岔的正常形式描述，也稱為Landau-Stuart振蕩器，它是研究從嘈雜到振蕩動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)變的典型模型。當(dāng)使用大腦網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)耦合在一起時(shí)Hopf振蕩器之間的復(fù)雜相互作用已被證明可以成功復(fù)制在電生理學(xué)、腦磁圖和 fMRI中觀察到的大腦動(dòng)力學(xué)特征。

非耦合節(jié)點(diǎn)n的動(dòng)力學(xué)由以下一組耦合動(dòng)力學(xué)方程給出，它描述了笛卡爾坐標(biāo)系中超臨界Hopf分岔的標(biāo)準(zhǔn)形式：

其中η_n(t)是具有SDβ的加性高斯噪聲，這種正規(guī)形式有一個(gè)超臨界分岔a_n=0，所以如果a_n>0，系統(tǒng)進(jìn)入一個(gè)穩(wěn)定的極限循環(huán)，頻率f_n=ω_n/2Π。當(dāng)a_n<0時(shí)，局部動(dòng)力學(xué)處于一個(gè)穩(wěn)定的固定點(diǎn)，代表一個(gè)較弱活動(dòng)時(shí)的嘈雜狀態(tài)。在這個(gè)模型中，每個(gè)節(jié)點(diǎn)的固有頻率ω_n在0.04到0.07Hz頻帶內(nèi)(n=1, . . ., 90)。固有頻率是從數(shù)據(jù)中估計(jì)出來(lái)的，由每個(gè)大腦區(qū)域的窄帶BOLD信號(hào)的平均峰值頻率給出。為了模擬全腦動(dòng)力學(xué)，作者添加了一個(gè)附加耦合項(xiàng)，表示在節(jié)點(diǎn)n中從每個(gè)其他節(jié)點(diǎn)p接收到的輸入，由相應(yīng)的SCC_np加權(quán)。這個(gè)輸入是使用公共差分耦合建模的，它近似于一般耦合函數(shù)的最簡(jiǎn)單(線性)部分。因此，全腦動(dòng)力學(xué)由以下一組耦合方程定義：

其中G表示全局耦合權(quán)值，平均縮放每個(gè)腦區(qū)接收到的總輸入。作者將噪聲SD固定為β=0.02，將平均SC固定為<C>=0.2。當(dāng)振蕩器弱耦合時(shí)，未耦合振蕩器的周期軌道被保留。值得注意的是，作者在此不討論非線性耦合的情況，在這種情況下，應(yīng)考慮全耦合泰勒展開之后的下一個(gè)非零高階項(xiàng)（泰勒展開是個(gè)數(shù)學(xué)計(jì)算方法，用來(lái)將一個(gè)函數(shù)表示為泰勒級(jí)數(shù)）。變量x_n模擬每個(gè)節(jié)點(diǎn)n的BOLD信號(hào)。全局耦合參數(shù)G是作者將模型調(diào)整到動(dòng)態(tài)工作區(qū)域的控制參數(shù)，在該區(qū)域模擬最佳地?cái)M合經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

經(jīng)驗(yàn)擬合

比較經(jīng)驗(yàn)和模擬的平均靜態(tài)功能連接。通過計(jì)算經(jīng)驗(yàn)和模擬的總平均功能連通性(FC)的上三角部分的相應(yīng)元素之間的Pearson相關(guān)系數(shù)來(lái)衡量比較。

比較經(jīng)驗(yàn)和模擬FCD。作者測(cè)量經(jīng)驗(yàn)矩陣和模擬FCD矩陣的上三角元素之間的KS距離。對(duì)于收集M個(gè)時(shí)間點(diǎn)的單個(gè)被試的掃描過程，相應(yīng)的基于相位相干的FCD矩陣定義為M×M對(duì)稱矩陣，其(t₁,t₂)由2個(gè)矩陣dFC的上三角部分之間的余弦相似度定義為dFC(t₁)和dFC(t₂)。對(duì)于2個(gè)向量p₁和p₂，余弦相似度由(p₁.p₂)/(||p₁||||p₂||)給出。穩(wěn)定的FC(t)配置迭代次數(shù)在FCD對(duì)角線周圍反映在相關(guān)性升高的FC(t)塊中。KS距離量化了2個(gè)樣本的累積分布函數(shù)之間的最大差異。比較經(jīng)驗(yàn)和模擬概率亞穩(wěn)態(tài)空間狀態(tài)測(cè)量。為了比較子亞穩(wěn)態(tài)的概率，即聚類后提取的經(jīng)驗(yàn)中心的概率，作者使用了模擬和經(jīng)驗(yàn)對(duì)應(yīng)概率之間的對(duì)稱KL距離，即：

其中P_emp(i)和P_sim(i)是相同經(jīng)驗(yàn)提取的子亞穩(wěn)態(tài)i上的經(jīng)驗(yàn)和模擬概率。

比較子亞穩(wěn)態(tài)之間的經(jīng)驗(yàn)和模擬轉(zhuǎn)移概率。作者計(jì)算了具有N個(gè)狀態(tài)和轉(zhuǎn)移矩陣P的馬爾可夫鏈的熵率S。熵率S和S_i由下式給出：

概率P(i)表示狀態(tài)i的平穩(wěn)概率。對(duì)于馬爾可夫鏈的實(shí)現(xiàn)，每個(gè)狀態(tài)的概率收斂到平穩(wěn)分布P，它是以下方程的解：

因此，平穩(wěn)分布是相關(guān)特征值等于1的轉(zhuǎn)移矩陣的轉(zhuǎn)置的特征向量。進(jìn)行大量轉(zhuǎn)移的馬爾可夫模型具有大的速率熵，而幾乎沒有轉(zhuǎn)移的馬爾可夫模型具有低熵。對(duì)于每個(gè)轉(zhuǎn)移矩陣，作者得到平穩(wěn)分布，然后計(jì)算熵率。比較兩個(gè)TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣）的最終度量?jī)H由兩個(gè)相應(yīng)馬爾可夫熵值之間差異的絕對(duì)值定義。

更新EC的方法。作者推導(dǎo)出2個(gè)全腦模型，即1個(gè)用于計(jì)算清醒狀態(tài)，另一個(gè)用于計(jì)算N3深度睡眠狀態(tài)。在這兩種情況下，作者優(yōu)化了大腦區(qū)域之間的EC。具體來(lái)說，作者計(jì)算模型FC^phases_mod_ij和經(jīng)驗(yàn)FC^phases_emp_ij大平均相位相干矩陣之間的距離，并用梯度下降方法分別調(diào)整每個(gè)結(jié)構(gòu)連接，從而將結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為有效連接。該模型使用更新后的EC（有效連接）重復(fù)運(yùn)行，直到擬合收斂到一個(gè)穩(wěn)定值。

作者從使用dMRI的概率纖維束成像獲得的解剖連接開始，并使用以下程序進(jìn)行更新：

作者更新所有連接以訪問使用dMRI獲得的解剖連接的潛在缺失組件，已知它會(huì)錯(cuò)過對(duì)側(cè)半球的連接，因?yàn)榇蠖鄶?shù)已知的束是雙側(cè)的。作者使用?=0.01并且總平均相位相干矩陣定義如下：

其中φ_j(t)是在時(shí)間t用希爾伯特變換提取的大腦區(qū)域j中BOLD信號(hào)的相位，括號(hào)表示跨時(shí)間的平均值。

結(jié)果

為了找到準(zhǔn)確的方法來(lái)促進(jìn)大腦從一種狀態(tài)到另一種狀態(tài)的刺激驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)換，作者首先提供了描述大腦狀態(tài)動(dòng)力學(xué)的定量表征方法，稱為PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間表征方法，然后將整個(gè)大腦模型與之匹配。最后，作者進(jìn)行詳盡的研究旨在找到促使一種特定大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一種大腦狀態(tài)的最佳刺激策略。

作者第一步是使用先進(jìn)的特征向量動(dòng)力學(xué)分析(LEiDA)方法來(lái)識(shí)別PMS空間。使用FSL工具用于提取、預(yù)處理和求自動(dòng)解剖標(biāo)記(AAL)模板中定義的90個(gè)感興趣區(qū)域(ROI)的血氧水平依賴(BOLD)信號(hào)的均值，它們包括被考慮用于估計(jì)動(dòng)態(tài)連接的皮質(zhì)和皮質(zhì)下非小腦ROI。每個(gè)ROI的平均BOLD時(shí)間序列經(jīng)過希爾伯特變換以產(chǎn)生腦區(qū)信號(hào)的相位演變，每對(duì)節(jié)點(diǎn)在任何給定時(shí)間的相位相干性可以定義為相位差的余弦，其值在1到-1范圍內(nèi)變化，信號(hào)分別以完全相同或相反的方向變化。此過程生成N×N×T大小的3D矩陣，其中N=90，T表示在所有考慮的掃描過程中得到的圖像個(gè)數(shù)。對(duì)所有大小為N×N的動(dòng)態(tài)功能連接(dFC)矩陣進(jìn)行聚類，原則上可用于得到亞穩(wěn)態(tài)。然而，對(duì)相干矩陣降維可以顯著提高信噪比和任何關(guān)于大腦狀態(tài)的聚類或分類的性能。因此，作者使用了上述LEiDA方法，該方法依賴于每個(gè)N×N相干矩陣的前導(dǎo)特征向量。

該方法依賴于提取每個(gè)dFC矩陣的第一個(gè)大小為N×1的特征向量V₁，通過應(yīng)用跨時(shí)間點(diǎn)和被試的聚類方法，從這個(gè)特征向量可以可靠地檢測(cè)出dFC模式。由于dFC矩陣的對(duì)稱性，每個(gè)特征向量可以依次用來(lái)估計(jì)相應(yīng)的dFC矩陣。得到的每簇的質(zhì)心定義了“子亞穩(wěn)態(tài)”，作者計(jì)算聚類質(zhì)心的概率，以及它的轉(zhuǎn)換概率。

作者對(duì)兩種不同的大腦狀態(tài)使用這種方法：通過fMRI和EEG測(cè)量正常人的清醒和深度睡眠狀態(tài)。根據(jù)輪廓準(zhǔn)則確定的聚類結(jié)果顯示，3個(gè)子亞穩(wěn)態(tài)是擬合兩種大腦狀態(tài)的最佳狀態(tài)。然而盡管計(jì)算代價(jià)非常大，但完全有可能將整個(gè)大腦模型與更多的子亞穩(wěn)態(tài)相匹配，從而潛在地揭示更多與睡眠有關(guān)的已知的網(wǎng)絡(luò)。在這里，作者使用3個(gè)子亞穩(wěn)態(tài)進(jìn)行證明。

圖1總結(jié)了大腦狀態(tài)的定義方法和誘發(fā)大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換的潛在策略，展示了給定情況下大腦狀態(tài)(例如清醒、睡眠、麻醉或疾病)的概率狀態(tài)空間。

為了促使大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，作者提出了一個(gè)框架，首先描述大腦狀態(tài)(圖1)，然后使用全腦模型生成這種大腦狀態(tài)(圖2A)，并最終試圖促使它們之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換(圖2B)。這個(gè)框架中的每一個(gè)點(diǎn)都代表了整個(gè)大腦在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的瞬時(shí)變化，反之“云”描述了整個(gè)大腦的狀態(tài)，比如在清醒或深度睡眠時(shí)的狀態(tài)(參見討論部分)。在圖1D中，概率點(diǎn)被投影到二維空間進(jìn)行可視化。

通過對(duì)圖1D中的概率點(diǎn)進(jìn)行聚類，可以從一組點(diǎn)生成子亞穩(wěn)態(tài)并顯示它們的概率(圖1D最左邊的面板)。由于這些群體仍將隨著時(shí)間的推移而變化，所以稱之為PMS空間。在圖2A中，作者展示了如何將全腦模型擬合到PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間，PMS空間提供了潛在fMRI時(shí)間序列的時(shí)空動(dòng)態(tài)的概率描述。全腦模型通過調(diào)整自由參數(shù)(擴(kuò)散磁共振成像(dMRI)解剖學(xué)纖維的有效電導(dǎo)率)將功能動(dòng)力學(xué)(由fMRI數(shù)據(jù)導(dǎo)出)連接起來(lái)，以提供模擬和經(jīng)驗(yàn)的PMS空間[使用適當(dāng)?shù)母怕示嚯x測(cè)量，即對(duì)稱的Kullback-Leibler(KL)距離]之間的最佳擬合。在圖2B中，作者展示了如何徹底擾亂和刺激全腦模型，以促進(jìn)兩種不同大腦狀態(tài)之間進(jìn)行特定轉(zhuǎn)換。具體來(lái)說，接下來(lái)作者討論將全腦模型擬合到PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間的策略，并誘導(dǎo)從一種特定的大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一種特定的大腦狀態(tài)的策略。

圖1. 計(jì)算全腦活動(dòng)的概率亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間。

簡(jiǎn)而言之，作者使用特征向量動(dòng)力學(xué)分析(LEiDA)方法，(A)其中對(duì)于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)t，在每個(gè)被試的每個(gè)腦區(qū)中提取BOLD信號(hào)，計(jì)算BOLD信號(hào)的相位，以及(B)計(jì)算大腦區(qū)域之間的BOLD相位相干矩陣dFC(t)，并且(C)提取該矩陣的主要特征向量V₁(t)。(D)為了獲得概率亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間，作者取所有被試所有時(shí)間點(diǎn)的主要特征向量，并使用算法對(duì)它們進(jìn)行聚類。更具體地說在A中，作者從AAL模板中顯示每一個(gè)腦區(qū)(以不同顏色顯示)，然后提取給定區(qū)域(此處為橙色)的粗體信號(hào)。對(duì)于每個(gè)腦區(qū)，原始 BOLD信號(hào)(橙色)首先在0.02和0.1Hz(藍(lán)色)之間進(jìn)行帶通濾波，然后轉(zhuǎn)換為解析信號(hào)，該信號(hào)可以用其時(shí)變幅度A和相位θ表示(與實(shí)部和虛部)使用希爾伯特變換。希爾伯特相位θ可以在復(fù)平面中隨時(shí)間用e^iθ表示，其中實(shí)部由cos(θ)給出，而虛部由sin(θ)給出(黑色虛線)。紅色箭頭代表每個(gè)TR的BOLD階段，可以看出大部分原始BOLD信號(hào)被BOLD相位cos(θ)(虛線)捕獲。

(B) 對(duì)于給定的時(shí)間點(diǎn)(A中t=50處顯示的灰色框)，左圖顯示了復(fù)平面中表示的所有90個(gè)AAL模板中的BOLD階段(即具有實(shí)軸和虛軸的單位圓，其中所有相位都以同一原點(diǎn)為中心)。右圖顯示給定時(shí)間t的相位相干矩陣，每對(duì)腦區(qū)之間具有BOLD相位相干 (PC)。

(C)該相位相干矩陣在時(shí)間t的領(lǐng)先(即最大幅度)特征向量V₁(t)是最能捕捉所有BOLD相位主要方向的向量，其中V₁(t)中的每個(gè)元素對(duì)應(yīng)于BOLD階段在每個(gè)區(qū)域的投影到V₁(t)。V₁(t)中的元素根據(jù)它們的符號(hào)進(jìn)行著色(紅色為正，藍(lán)色為負(fù)，所有相位表示中的顏色方案相同)。

(D)最后為了確定PMS空間，作者收集所有被試的所有主要特征向量V₁(t)作為BOLD相位相干模式的低分辨率表示，然后使用聚類算法(k-means)將樣本劃分為特定數(shù)量的k個(gè)簇(k=3)。每個(gè)簇都由一個(gè)中心向量(藍(lán)色、橙色和紅色)表示，作者用這些中心向量表示給定概率發(fā)生的相位相干或子亞穩(wěn)態(tài)的循環(huán)模式。因此，任何大腦狀態(tài)都可以由這個(gè)PMS空間表示。

全腦模型與PMS空間的最佳時(shí)空擬合

全腦大尺度模型由代表局部腦區(qū)的局部節(jié)點(diǎn)組成。不同腦區(qū)的連接受腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)連接(SC)的限制。SC矩陣可以通過彌散MRI和錐體束示蹤成像技術(shù)獲得，而每個(gè)局部腦區(qū)組成的網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)可描述為一個(gè)超臨界Hopf分支的正常形式，也稱為Landau-Stuart振蕩器，可以對(duì)全腦模型的內(nèi)部參數(shù)(如節(jié)點(diǎn)間的耦合強(qiáng)度)進(jìn)行優(yōu)化以擬合PMS空間。

實(shí)際上，這里的策略是使用聚類簇的經(jīng)驗(yàn)中心來(lái)定義亞穩(wěn)態(tài)，并基于這些經(jīng)驗(yàn)中心來(lái)計(jì)算模擬的概率測(cè)量。用這種方法，作者保證了概率測(cè)量與經(jīng)驗(yàn)亞穩(wěn)態(tài)完全對(duì)應(yīng)。

圖3A為全腦模型擬合清醒狀態(tài)數(shù)據(jù)的性能。在這種情況下作者詳盡地研究了度量腦區(qū)間的耦合參數(shù)G，從而確定了系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)點(diǎn)。耦合參數(shù)G衡量了SC中表示的纖維密度，可以解釋為軸突電導(dǎo)率的指標(biāo)，假設(shè)軸突在大腦中與長(zhǎng)程連接相關(guān)的電導(dǎo)率是相等的，髓鞘密度相似。

圖3A顯示了擬合G函數(shù)的2個(gè)度量值：(1)基于相位相干的功能連接動(dòng)力學(xué)(FCD)；(2)PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）。第一種方法是收集時(shí)間分辨相位相干連通性dFC(t)矩陣的上三角元素(所有被試)，然后使用Kolmogorov-Smirnov(KS)距離將這些經(jīng)驗(yàn)分布與模型中相應(yīng)的模擬分布進(jìn)行比較。該KS距離的最小值對(duì)應(yīng)于對(duì)時(shí)空特征的最優(yōu)擬合，在G=0.283處得到。在這種情況下，當(dāng)全腦模型與FCD擬合時(shí)，最優(yōu)最小值并不是PMS特征的時(shí)空動(dòng)態(tài)的最佳擬合。

相反在第二種情況下，作者通過提取經(jīng)驗(yàn)性的PMS獲得了更準(zhǔn)確的結(jié)果，如圖3B所示，帶有PMS空間以及轉(zhuǎn)移概率矩陣(TPM)。為了找到PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）的最優(yōu)最小值，作者計(jì)算了由來(lái)自同一經(jīng)驗(yàn)質(zhì)心的模型生成的經(jīng)驗(yàn)概率與模擬概率之間的對(duì)稱KL距離。這是一個(gè)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，以確保能夠獲得最佳的擬合效果。事實(shí)上，經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的最佳PMS擬合是在G=0.245最小值處獲得的，這顯然優(yōu)于FCD(圖3C，上)。此外，用馬爾可夫熵距離測(cè)量的轉(zhuǎn)移概率也明顯更好地?cái)M合(圖3C，下)。請(qǐng)注意轉(zhuǎn)移概率矩陣的對(duì)角線值(即保持相同狀態(tài)的概率)遠(yuǎn)高于轉(zhuǎn)換狀態(tài)的概率。這很重要，因?yàn)樗从沉俗觼喎€(wěn)態(tài)的特性。

總體而言，這些結(jié)果表明，基于PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）的表征大腦狀態(tài)的測(cè)量方法提供了全腦模型中最準(zhǔn)確的工作點(diǎn)，以解釋定義大腦狀態(tài)的大腦活動(dòng)的最詳細(xì)的時(shí)空動(dòng)力學(xué)特征。

圖2. 模擬大腦狀態(tài)并強(qiáng)制在不同大腦狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的示意圖。這個(gè)過程包括3個(gè)步驟。(A) 首先，根據(jù)PMS空間(使用圖1所示的方法)表征給定的大腦狀態(tài)，產(chǎn)生了3個(gè)不同的子狀態(tài)(藍(lán)色、橙色和紅色)，它們具有與每個(gè)子狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的不同概率。其次，作者將全腦模型直接擬合到PMS空間。(B) 第三，原大腦狀態(tài)X的全腦模型可以被徹底擾動(dòng)和刺激，以促進(jìn)和強(qiáng)制特定轉(zhuǎn)換到目標(biāo)大腦狀態(tài)Y。

圖3. 全腦模型與靜息狀態(tài)清醒功能磁共振數(shù)據(jù)概率狀態(tài)空間擬合結(jié)果。 (A)當(dāng)改變單個(gè)全局耦合參數(shù)G時(shí)確定擬合，該參數(shù)測(cè)量了SC中表達(dá)的纖維密度，可以解釋為每個(gè)單個(gè)纖維的突觸電導(dǎo)率。在這里，作者展示了2個(gè)擬合函數(shù)的測(cè)量方法：(1)基于相干的函數(shù)連通性動(dòng)力學(xué)(FCD)和(2)概率子亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間。通過計(jì)算科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫(KS)距離(黑線)，可以找到FCD的最佳擬合，而使用相同的經(jīng)驗(yàn)概率和模型使用相同的經(jīng)驗(yàn)質(zhì)心生成的模擬概率之間的對(duì)稱Kullback-Leibler距離(KL)距離，可以計(jì)算對(duì)PMS空間的擬合，PMS的最佳擬合值為G=0.245。 (B)作者展示了當(dāng)使用3個(gè)子亞穩(wěn)態(tài)時(shí)的PMS空間和TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣）。

使用有效連接優(yōu)化全腦模型

時(shí)空PMS（概率子亞穩(wěn)態(tài)）空間建模的第三步是針對(duì)兩種完全不同的大腦狀態(tài)獲得兩種不同的優(yōu)化全腦模型。作者使用了兩種自然發(fā)生的顯著不同的狀態(tài)，即清醒和深度睡眠。

圖4通過優(yōu)化腦區(qū)之間突觸連接的有效性[有效連接(EC)]，證明了上述擬合程序是有改進(jìn)的。具體來(lái)說，作者計(jì)算了模型與經(jīng)驗(yàn)總平均相位相干矩陣之間的距離，并使用梯度下降法分別調(diào)整每個(gè)結(jié)構(gòu)連接。該模型通過EC的遞歸更新重復(fù)運(yùn)行，直到達(dá)到收斂。

圖5為清醒(圖5A)和睡眠(圖5B)時(shí)的結(jié)果，第一行為PMS空間，第二行為TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣），左邊一列為經(jīng)驗(yàn)結(jié)果，右邊一列為全腦模型的擬合。下面給出EC（有效連接）矩陣和有效度。在PMS空間的全腦模型擬合中，作者發(fā)現(xiàn)清醒狀態(tài)的KL距離為0.0169，睡眠狀態(tài)的KL距離為0.0045。同樣，對(duì)于TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣）的全腦擬合，作者發(fā)現(xiàn)清醒時(shí)的馬爾可夫熵距離為0.098，睡眠時(shí)的馬爾可夫熵距離為0.109。還要注意這兩種狀態(tài)下EC矩陣的不同。

圖4. 使用有效連接(EC)連接全腦。

作者通過優(yōu)化SC指定的腦區(qū)之間的突觸連接的有效性，改進(jìn)了擬合程序。作者計(jì)算模型與經(jīng)驗(yàn)的平均相位相干矩陣之間的距離，并使用梯度下降的方法分別調(diào)整每個(gè)結(jié)構(gòu)連接。該模型使用更新后的EC反復(fù)運(yùn)行，直到收斂。

圖5. 將一個(gè)全腦模型與使用fMRI測(cè)量的兩種完全不同的大腦狀態(tài)(清醒和睡眠)進(jìn)行擬合。圖中顯示了清醒(左列A)和睡眠(右列B)的結(jié)果，并將經(jīng)驗(yàn)結(jié)果與擬合的全腦EC模型的輸出進(jìn)行了比較。在每一行中，作者展示了PMS空間、轉(zhuǎn)換概率矩陣、EC矩陣和有效度?？梢钥吹剑瑑煞N大腦狀態(tài)的模型和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間有一個(gè)很好的擬合(例如比較PMS空間的條形圖)。還請(qǐng)注意這兩種狀態(tài)的EC矩陣的不同程度。

圖6. 促使大腦源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的策略示意圖。 (A) 可以系統(tǒng)地刺激源狀態(tài)的全腦模型中的腦區(qū)，并將結(jié)果與目標(biāo)狀態(tài)進(jìn)行比較。具體來(lái)說，在局部區(qū)域Hopf模型中，通過簡(jiǎn)單地改變分岔參數(shù)就很容易擾動(dòng)模型。 (B) 刺激強(qiáng)度，即擾動(dòng)的強(qiáng)度，與局部分岔參數(shù)的移動(dòng)量直接相關(guān)。復(fù)合結(jié)果顯示左側(cè)刺激全腦EC模型。作者展示了在源狀態(tài)(深度睡眠)中對(duì)不同刺激強(qiáng)度的45個(gè)腦區(qū)(使用雙側(cè)刺激)分別進(jìn)行干擾時(shí)，大腦狀態(tài)過渡擬合的KL距離。作者突出顯示了一個(gè)灰色區(qū)域中的一個(gè)區(qū)域，它正在受到刺激，而其他區(qū)域則保持在其正常的分岔參數(shù)上。結(jié)果的顏色尺度顯示了與目標(biāo)狀態(tài)(清醒狀態(tài))的擬合水平，即較低的值(深藍(lán))對(duì)應(yīng)于最有效的轉(zhuǎn)換。
喚醒:促使大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

之前的研究結(jié)果表明，作者可以成功地建立兩個(gè)全腦模型，并與兩種完全不同的大腦狀態(tài)的經(jīng)驗(yàn)fMRI數(shù)據(jù)非常吻合。然而，這項(xiàng)研究最重要的發(fā)現(xiàn)是它證明了通過外部刺激促使一個(gè)全腦模型向另一個(gè)全腦模型轉(zhuǎn)換的可能性。

圖6總結(jié)了促使大腦在兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的過程，作者系統(tǒng)地?cái)_動(dòng)源狀態(tài)的全腦模型中的腦區(qū)，并將該模型得到的PMS空間與其他目標(biāo)狀態(tài)的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較(圖6A)。具體來(lái)說，Hopf模型允許通過簡(jiǎn)單地改變給定腦區(qū)的分叉參數(shù)來(lái)擾動(dòng)模型。刺激強(qiáng)度與局部分叉參數(shù)的偏移量直接相關(guān)(圖6B，右)。作者在圖6B(左)中對(duì)模型進(jìn)行了雙側(cè)擾動(dòng)，其中顯示了目標(biāo)狀態(tài)(深度睡眠)中，分別擾動(dòng)45個(gè)不同刺激強(qiáng)度的區(qū)域(因?yàn)槭请p側(cè)刺激)時(shí)的大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換的擬合水平。圖6 B(左)的顏色尺度顯示了與目標(biāo)狀態(tài)(覺醒)的擬合程度，即較低的值(藍(lán)色)對(duì)應(yīng)有效轉(zhuǎn)換。

對(duì)于主要的轉(zhuǎn)換結(jié)果，作者使用了兩種不同的協(xié)議進(jìn)行外部刺激、同步和噪聲，將局部分叉參數(shù)分別轉(zhuǎn)換為正值和負(fù)值。圖7A顯示了使用同步協(xié)議（這里的協(xié)議是指固定的刺激參數(shù)和程序）促使從源狀態(tài)(深度睡眠)轉(zhuǎn)換到目標(biāo)狀態(tài)(覺醒)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的正值表示強(qiáng)制進(jìn)行局部振蕩，促進(jìn)整個(gè)大腦更多同步的可能性。顏色刻度表示源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間的KL距離，值越低表示擬合越好。當(dāng)用足夠的刺激強(qiáng)度擾亂大多數(shù)腦區(qū)時(shí)(a=0.08)，這就促進(jìn)了從深度睡眠到清醒的轉(zhuǎn)換。在圖7A中右邊，作者展示了在這種刺激強(qiáng)度下促進(jìn)轉(zhuǎn)換的腦區(qū)的示意圖?？梢郧宄乜闯?，雖然許多腦區(qū)能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)換(給予足夠的刺激)，但其他腦區(qū)不太適合促進(jìn)這種轉(zhuǎn)換(參見勃艮第地區(qū))。重要的是在圖7C中，作者表明使用噪音協(xié)議促使從深度睡眠轉(zhuǎn)換到清醒狀態(tài)是不可能的，刺激強(qiáng)度的增加導(dǎo)致KL距離更長(zhǎng)，即較差的擬合，表明顏色從藍(lán)色增加到更多的黃色。還要注意，圖中的顏色比例是不同的。圖7A和圖7B與圖中相比。圖7C和圖7D，每個(gè)圖中的第一列具有相同的數(shù)值KL距離(對(duì)應(yīng)于非擾動(dòng)情況)，但由于不同的顏色尺度而出現(xiàn)在不同的顏色上。

圖7B顯示了使用噪聲協(xié)議促使源狀態(tài)(覺醒)轉(zhuǎn)換到目標(biāo)狀態(tài)(深度睡眠)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的負(fù)值會(huì)促使局部振蕩，從而促進(jìn)整個(gè)大腦出現(xiàn)更多噪聲和更小同步的可能性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，清醒狀態(tài)進(jìn)入深度睡眠狀態(tài)的特異性大于深度睡眠狀態(tài)進(jìn)入清醒狀態(tài)的特異性，右圖顯示了腦區(qū)在刺激強(qiáng)度a=?0.4時(shí)促進(jìn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的能力(注意勃艮第區(qū)域的增加)。重要的是，圖7D顯示使用同步協(xié)議在任何情況下都不會(huì)引起清醒到深度睡眠的轉(zhuǎn)換(注意KL距離的增加)。這可以解釋為促進(jìn)從睡眠到清醒的轉(zhuǎn)換可能比從清醒到睡眠的轉(zhuǎn)換更容易。

圖7. 促使大腦狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的主要結(jié)果。

作者使用了兩種不同的協(xié)議來(lái)進(jìn)行外部刺激，即同步協(xié)議和噪聲協(xié)議，它們分別將局部分叉參數(shù)移到正值和負(fù)值。

(A) 所示的是使用同步協(xié)議強(qiáng)促使源狀態(tài)(深度睡眠)過渡到目標(biāo)狀態(tài)(清醒)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的正值迫使局部振蕩，從而促進(jìn)整個(gè)大腦中更多同步的可能性。顏色刻度表示源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間的KL距離，較低的值表示更好的擬合(更多的藍(lán)色)?？梢钥闯?，當(dāng)以足夠大的刺激強(qiáng)度干擾大多數(shù)腦區(qū)時(shí)，從深度睡眠到清醒的轉(zhuǎn)換就得到了促進(jìn)(a=0.08)。在右邊作者展示了腦區(qū)在這種刺激強(qiáng)度下促進(jìn)轉(zhuǎn)換的能力。從結(jié)果中可以清楚地看出，雖然許多區(qū)域能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)換(給予足夠的刺激)，但其他區(qū)域不太適合促進(jìn)轉(zhuǎn)換(勃艮第區(qū)域)。

(B) 所示是使用噪聲協(xié)議強(qiáng)迫從源狀態(tài)(清醒)到目標(biāo)狀態(tài)(深度睡眠)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的負(fù)值迫使局部振蕩，促進(jìn)整個(gè)大腦更多噪聲和更少同步的可能性。結(jié)果顯示，使清醒的大腦進(jìn)入深度睡眠的特異性比相反的大腦更強(qiáng)，右側(cè)顯示了大腦區(qū)域在a=?0.4的刺激強(qiáng)度下促進(jìn)轉(zhuǎn)換的能力(注意勃艮第區(qū)域的增加)。還請(qǐng)注意，噪聲協(xié)議比同步協(xié)議需要更大的絕對(duì)值。

(C) 相比之下，轉(zhuǎn)換并不總是可能的，例如當(dāng)使用相反的協(xié)議來(lái)強(qiáng)制轉(zhuǎn)換時(shí)。特別是，當(dāng)使用噪聲協(xié)議迫使從深度睡眠過渡到清醒時(shí)，刺激強(qiáng)度的增加會(huì)導(dǎo)致更高的KL距離，即更差的擬合，表明顏色從藍(lán)色增加到更多的黃色。還要注意的是，A和C之間的顏色尺度不同，每個(gè)圖中的第一列具有相同的數(shù)值KL距離(對(duì)應(yīng)于非擾動(dòng)情況)，但由于不同的顏色尺度而出現(xiàn)在不同的顏色中。

(D)同樣，當(dāng)使用同步協(xié)議時(shí)，也不可能促使從清醒轉(zhuǎn)向深度睡眠，如KL距離的增加即可表明。

最后，作者探討了刺激強(qiáng)度較弱的多個(gè)腦區(qū)是否會(huì)產(chǎn)生相同或更好的效果。圖8顯示了使用貪婪策略的多部位刺激協(xié)議的結(jié)果，以找到多個(gè)腦區(qū)的最佳組合，迫使?fàn)顟B(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換(深度睡眠到覺醒)。使用同步協(xié)議，但在較弱的刺激強(qiáng)度(a=0.02)下，作者確定了最適合目標(biāo)PMS空間的區(qū)域，并繼續(xù)刺激該區(qū)域，同時(shí)在新條件下尋找其他區(qū)域中的最佳區(qū)域。該過程經(jīng)過7個(gè)步驟的迭代。如圖8A所示，多部位刺激的組合達(dá)到了其最佳擬合程度(與較高刺激強(qiáng)度下的單一部位刺激的最佳擬合程度相當(dāng)，如圖7A所示)使用4個(gè)雙側(cè)受刺激區(qū)域(額中回、顳下回、額上回和楔前葉)，然后在增加更多區(qū)域后開始變差。黑線顯示的是目標(biāo)PMS空間(清醒)的擬合水平，達(dá)到4個(gè)區(qū)域的最小值。另一方面，紅線表示與源PMS空間(深度睡眠)的擬合水平，并隨著刺激部位的增加而變差。最后為了更好地理解多部位刺激如何促進(jìn)轉(zhuǎn)換，在圖8B中，作者繪制了源狀態(tài)(深度睡眠)和目標(biāo)(覺醒)狀態(tài)中3個(gè)子亞穩(wěn)態(tài)的演化作為一個(gè)多區(qū)域刺激的功能。藍(lán)線表示子亞穩(wěn)態(tài)A的概率，隨著受刺激區(qū)域的數(shù)量增加而增加，而橙線和紅線表示子亞穩(wěn)態(tài)B和子亞穩(wěn)態(tài)C的概率降低。這很好地適應(yīng)了PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）在源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，如圖8B右邊所示。

圖8. 刺激強(qiáng)度較弱的多個(gè)區(qū)域的刺激可以產(chǎn)生與單點(diǎn)刺激相同或更好的結(jié)果。
作者使用了一個(gè)帶有貪婪策略的多部位刺激協(xié)議來(lái)尋找多個(gè)腦區(qū)的最佳組合，以迫使?fàn)顟B(tài)之間的轉(zhuǎn)換(深度睡眠到清醒)。使用同步協(xié)議，但在a=0.02的較弱刺激強(qiáng)度下，作者確定了最適合目標(biāo)PMS空間的區(qū)域，并讓該區(qū)域繼續(xù)受刺激，同時(shí)作者尋找這個(gè)新條件下其他區(qū)域中的最佳區(qū)域。該過程重復(fù)了7個(gè)步驟。A圖中顯示了使用4個(gè)雙側(cè)刺激區(qū)域(在灰色陰影區(qū)域)，多部位刺激的組合如何達(dá)到最佳擬合，然后在增加更多區(qū)域時(shí)開始變得更糟。最佳擬合值與較高刺激強(qiáng)度下的單點(diǎn)刺激的最佳擬合值相當(dāng)(圖7A)。這是用黑線表示對(duì)目標(biāo)PMS空間的適合水平(清醒)，并達(dá)到至少4個(gè)區(qū)域(用橙色區(qū)域標(biāo)出）。相比之下，紅線表示與源PMS空間(深度睡眠)的擬合水平，后者隨著更多的刺激部位而變差。
(B)為了更好地理解多部位刺激是如何促進(jìn)過渡的，圖中繪制了源(深度睡眠)和目標(biāo)(清醒)狀態(tài)中的3個(gè)子亞穩(wěn)態(tài)(藍(lán)色、橙色和紅色)作為多區(qū)域刺激的函數(shù)。黑線表示狀態(tài)A的概率，它隨著受刺激區(qū)域數(shù)量的增加而增加，而橙線和紅線表示子亞穩(wěn)態(tài)B和C的下降概率。這很好地?cái)M合了源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)概率之間的轉(zhuǎn)換，如圖所示，得到了相同4個(gè)區(qū)域的最佳擬合。

討論

作者成功地使用全腦模型來(lái)擬合睡眠和清醒這兩種截然不同的大腦狀態(tài)的 PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間。這些狀態(tài)是根據(jù)健康被試在入睡期間采集的獨(dú)特連續(xù)的神經(jīng)影像，如fMRI和EEG等數(shù)據(jù)中提取的。作者表明這個(gè)全腦模型可以用來(lái)顯示在哪里迫使不同大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，從而“喚醒”大腦使得狀態(tài)從深度睡眠變?yōu)榍逍?，反之亦然?/span>

作者旨在提供單個(gè)腦區(qū)促進(jìn)這種轉(zhuǎn)換時(shí)的證據(jù)，并且提供了原理證明，即多部位刺激可以以每個(gè)部位較少的刺激獲得相似的結(jié)果。正如預(yù)期的那樣，作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)最佳數(shù)量的區(qū)域，將促進(jìn)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，而增加更多的區(qū)域?qū)@著降低轉(zhuǎn)換概率，反映了大腦狀態(tài)的亞穩(wěn)態(tài)性質(zhì)。使用DBS等技術(shù)為大腦提供多部位刺激本身更加困難，但使用多焦tDCS陣列是可行的。然而，在這一點(diǎn)上，推測(cè)單點(diǎn)還是多部位刺激更最佳還為時(shí)過早。在正在進(jìn)行的工作中，作者還證明了可以通過更多的生物物理現(xiàn)實(shí)模型來(lái)實(shí)現(xiàn)覺醒，如動(dòng)態(tài)平均場(chǎng)模型，這說明了潛在的臨床效益。

有趣的是，研究結(jié)果表明，喚醒該模型更容易，即睡眠到覺醒的轉(zhuǎn)換更容易，而覺醒到睡眠的轉(zhuǎn)換并不容易，在更多的區(qū)域需要更少的刺激。從進(jìn)化論的角度來(lái)看這是有道理的，因?yàn)闉榱舜龠M(jìn)生存必須能夠很容易地從睡眠中醒來(lái)，而容易入睡可能被視為不那么重要。

更廣泛地說，這些結(jié)果必須在著名的拉丁命題“post hoc, ergo propter hoc”(“在此之后，因此如此”)的背景下才能看到，這是一個(gè)經(jīng)典的邏輯謬論，混淆了相關(guān)性和時(shí)間序列與因果關(guān)系。長(zhǎng)期以來(lái)，已經(jīng)有許多引人注目的例子，在這些例子中，結(jié)果甚至可能先于原因，比如反向因果關(guān)系(例如，量子力學(xué)領(lǐng)域中的反向因果關(guān)系)。理查德.費(fèi)曼(Richard Feynman)--F時(shí)鐘和F門--理解所謂的復(fù)雜性高原(pos)的歷史物理學(xué)家之一，即通過強(qiáng)制狀態(tài)轉(zhuǎn)換和描述與之相關(guān)的pos來(lái)理解復(fù)雜系統(tǒng)的物理狀態(tài)。隨著時(shí)間的推移，有一件事變得清楚起來(lái)：狀態(tài)過渡在任何學(xué)科只能正確解釋，預(yù)測(cè)，甚至成功執(zhí)行，如果狀態(tài)本身理解在必要的復(fù)雜性水平，和系統(tǒng)的自組織和動(dòng)態(tài)可以建模，可能導(dǎo)致理論預(yù)測(cè)經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

然而不言而喻的是，理解在類似大腦的系統(tǒng)中的狀態(tài)及其動(dòng)力學(xué)會(huì)使物理學(xué)似乎成為一個(gè)“簡(jiǎn)單”的物質(zhì)。大腦的日常組織挑戰(zhàn)了研究它的大多數(shù)努力，因?yàn)樗睦斫庑枰瑫r(shí)研究不同時(shí)空尺度上的局部和全球網(wǎng)絡(luò)，以及它們隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)進(jìn)化。在宏觀層面上，過去幾十年來(lái)神經(jīng)成像的發(fā)展已成為一個(gè)有價(jià)值的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源。

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)中狀態(tài)的定義在當(dāng)前受到極大的關(guān)注。以往研究嘗試以許多不同的方式定義大腦狀態(tài)，通常使用信號(hào)或信號(hào)組合的啟發(fā)式定義，以及在一個(gè)經(jīng)驗(yàn)定義的狀態(tài)空間中描述給定時(shí)間大腦活動(dòng)的點(diǎn)，通過定義相互作用的大腦區(qū)域的吸引子.其他方法使用全腦連接測(cè)量，包括dFC。然而，這些方法大多未能捕捉和利用各種限頻神經(jīng)生理信號(hào)的有趣作用和神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的時(shí)空豐富性。

作者描述的PMS空間策略捕獲了異常大比例的數(shù)據(jù)，作為狀態(tài)空間中的集合或概率“云”，這些數(shù)據(jù)可以分解為所謂的亞穩(wěn)態(tài)，這些亞穩(wěn)態(tài)是暫時(shí)穩(wěn)定的，但作為時(shí)間的函數(shù)是可變的。在EC的基礎(chǔ)上對(duì)模型進(jìn)行微調(diào)并優(yōu)化擬合。

使用這種數(shù)據(jù)約束的全腦模型的一個(gè)明顯優(yōu)勢(shì)是它在研究刺激誘導(dǎo)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換方面的潛在用途，因?yàn)樗軌驅(qū)λ袧撛趨?shù)和位置進(jìn)行詳盡的搜索和優(yōu)化，并可能最終為廣泛網(wǎng)絡(luò)的自組織提供見解。即使在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人類患者的大腦部位，這種見解也可能不被獲得，因?yàn)?/span>DES已被證明違反了皮層微電路的最基本原理，通過沉默任何傳入受到電刺激的新皮層區(qū)域的輸出來(lái)破壞皮質(zhì)--皮層信號(hào)的傳播。例如，刺激外側(cè)膝狀體核(LGN)將產(chǎn)生在紋狀皮層、丘和枕部中具有陽(yáng)性BOLD反應(yīng)的fMRI圖譜，以及在所有紋狀外區(qū)域中與LGN脫突觸連接的負(fù)粗體反應(yīng)。與fMRI同時(shí)進(jìn)行的顱內(nèi)記錄一致證實(shí)，在刺激脈沖后立即發(fā)生的短興奮性反應(yīng)隨后是長(zhǎng)期的峰值抑制。這種抑制是突觸的，而不是由于興奮性的變化，因?yàn)樽⑸?/span>GABA拮抗劑，如雙亮氨酸，可以恢復(fù)刺激誘導(dǎo)的興奮性反應(yīng)。

人們?cè)缇椭?，在皮層典型的微回路中，興奮和抑制是密不可分的。感覺刺激將首先激發(fā)谷氨酸能神經(jīng)元，約2毫秒后能激發(fā)GABA神經(jīng)元。兩者都有很強(qiáng)的周期性自擴(kuò)增，微電路的輸出取決于任何給定時(shí)間的所謂的激發(fā)-抑制(E-I)平衡。皮層傳入的電刺激消除了E和I神經(jīng)元之間的興奮差異，同時(shí)激活兩組，并通過上述強(qiáng)大的突觸抑制和在反復(fù)自我放大開始之前分流微電路的輸出。因此，在DES-fMRI實(shí)驗(yàn)中，猴子LGN的刺激劃分了受刺激大腦部位的所有單突觸靶點(diǎn)，或者通過反向刺激皮層內(nèi)投射神經(jīng)元側(cè)脈到達(dá)的多突觸核。因此，動(dòng)物或人類中的DES通過皮質(zhì)-皮質(zhì)下-皮質(zhì)途徑傳播，而不是皮質(zhì)-皮質(zhì)連接。通常不可預(yù)測(cè)的活動(dòng)連接，以及作者仍然不能精確地定義由DES激活的元素。這就解釋了大量帕金森患者遭受不良刺激效應(yīng)的事實(shí)。理解刺激的狀態(tài)和優(yōu)化只能對(duì)未來(lái)嘗試處理DES技術(shù)和解釋其結(jié)果具有指導(dǎo)意義。

上述DES效應(yīng)通過最大化可以由直接單突觸或間接皮質(zhì)下皮層路徑激活的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)確實(shí)可以大大減輕患者的痛苦。

此外，該方法可以作為一種原則的方式重新平衡人類大腦活動(dòng)健康和疾病因果改變亞穩(wěn)態(tài)的云。此外，所提出的方法顯著拓寬了先前同時(shí)神經(jīng)影像活動(dòng)和直接ON-OFF DBS 減輕腦疾病癥狀的全腦模型的發(fā)現(xiàn)，這些模型揭示了觸發(fā)點(diǎn)和潛在的腦網(wǎng)絡(luò)。例如，在計(jì)算機(jī)全腦模型中損傷和擾亂了大腦區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)，證明了大腦區(qū)域?qū)θ四X隨著時(shí)間的推移有效整合信息的能力的因果貢獻(xiàn)。

使用提議的框架，可以想象進(jìn)一步的喚醒，甚至可能促進(jìn)鎖定患者的“喚醒”。一整套刺激技術(shù)，如DBS和TMS，可能會(huì)被用來(lái)推動(dòng)健康與疾病之間的這種轉(zhuǎn)變。然而現(xiàn)在也有可能使用靶向神經(jīng)傳遞達(dá)到同樣的效果，因?yàn)槿X模型已經(jīng)成功地包含了神經(jīng)傳遞。

總結(jié)：

總的來(lái)說，本文提出的方法和結(jié)果可以表征所有的大腦狀態(tài)，包括意識(shí)水平、疾病和認(rèn)知狀態(tài)，這位大腦狀態(tài)的量化定義作出了很好的嘗試。同時(shí)，這樣的量化方法是可能有很大的臨床應(yīng)用前景，因?yàn)樗梢蕴峁┮环N有原則的方法來(lái)發(fā)現(xiàn)如何迫使兩種大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，并且模擬如何通過外部刺激來(lái)達(dá)成不同狀態(tài)的切換。

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