相幅耦合(PAC)被認(rèn)為是一種協(xié)調(diào)腦區(qū)信息加工的神經(jīng)機(jī)制。在這里,我們?cè)噲D描述在形成新的情景記憶的過(guò)程中,在人類海馬體、顳葉和額葉皮質(zhì)中的PAC。56名神經(jīng)外科患者學(xué)習(xí)和回憶單詞列表時(shí)的顱內(nèi)記錄顯示,海馬PAC顯著出現(xiàn)了慢Theta波的活動(dòng)(2.5-5Hz)調(diào)節(jié)gamma波的活動(dòng)(34-130Hz)。此外,大量海馬部位的電極在成功編碼期間比不成功編碼表現(xiàn)出更大的PAC,這些位點(diǎn)的gamma活動(dòng)與慢theta振蕩的波谷耦合。這些相同的條件促進(jìn)LTP(long-term potentiation,長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)),提供了一個(gè)可能的行動(dòng)機(jī)制,這種效應(yīng)出現(xiàn)在人類記憶中。在海馬體中,項(xiàng)目編碼的階段偏好表現(xiàn)出一種雙階段模式。本文發(fā)表在Cerebral Cortex雜志。
1. 介紹
新記憶的形成需要廣泛的大腦區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)的協(xié)調(diào)。神經(jīng)振蕩被認(rèn)為在這種協(xié)調(diào)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。為了支持這一假設(shè),現(xiàn)在已經(jīng)確定了局域場(chǎng)勢(shì)中的高頻活動(dòng)是由低頻振蕩的相位調(diào)制的。這種現(xiàn)象被稱為相位振幅耦合(PAC),在人類和動(dòng)物研究中都有很好的記錄。
在人類和動(dòng)物中,海馬體被認(rèn)為可以支持新聯(lián)想記憶或情境介導(dǎo)記憶的形成。theta波振蕩被認(rèn)為是在神經(jīng)元集合的協(xié)調(diào)放電上施加了時(shí)間組織。PAC提供了一種特定的機(jī)制,通過(guò)相位編碼將大腦電場(chǎng)電位的變化與單個(gè)神經(jīng)元和小組神經(jīng)元的活動(dòng)聯(lián)系起來(lái)。因此,人們會(huì)期望在記憶編碼中看到海馬體PAC,特別是有人會(huì)假設(shè)海馬體PAC可以預(yù)測(cè)這種編碼的質(zhì)量。在嚙齒動(dòng)物中,海馬體PAC被發(fā)現(xiàn)在聯(lián)想學(xué)習(xí)過(guò)程中出現(xiàn)了增加。
在這里,我們?cè)噲D觀察是否有一個(gè)獨(dú)特的海馬PAC存在于記憶編碼過(guò)程中。為此,我們分析了56名神經(jīng)外科患者的數(shù)據(jù),這些患者的數(shù)據(jù)都有來(lái)自海馬體深度電極和神經(jīng)皮質(zhì)記錄。這些數(shù)據(jù)使我們能夠直接測(cè)試海馬和皮質(zhì)PAC反應(yīng)的是共同的還是不同的神經(jīng)現(xiàn)象,并建立海馬PAC在情景記憶編碼中的作用。
2. 實(shí)驗(yàn)過(guò)程
56名醫(yī)學(xué)上難治性癲癇患者植入標(biāo)準(zhǔn)鉑銥記錄電極。根據(jù)癲癇定位的臨床考慮進(jìn)行定位。大腦中電極的定位是通過(guò)使用FSL軟件進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振圖像的聯(lián)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
我們排除了刺激開始后的最初400毫秒,以避免刺激開始后立即產(chǎn)生的誘發(fā)成分的混淆效應(yīng)。雖然在這400毫秒之后可能會(huì)發(fā)生一些誘發(fā)的變化,但我們認(rèn)為排除這一初始部分將提高PAC量化的信噪比。我們利用小波變換提取整個(gè)ECoG頻譜的瞬時(shí)功率和相位進(jìn)行初始分析(圖2),以避免對(duì)參與PAC的頻帶的一致性進(jìn)行先驗(yàn)假設(shè)。在隨后的分析中,我們?cè)噲D比較了預(yù)先定義的頻帶,我們使用Hilbert轉(zhuǎn)換來(lái)提取各頻段的ECoG數(shù)據(jù)。
隨后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了相位振幅耦合計(jì)算。為了識(shí)別項(xiàng)目編碼后的顯著PAC,我們首先對(duì)原始ECoG信號(hào)進(jìn)行濾波和降采樣,得到每個(gè)編碼事件前后的ECoG時(shí)間序列。然后,我們分別使用Morlet卷積和Hilbert變換,在每個(gè)對(duì)數(shù)定義的中心頻率和先驗(yàn)定義的頻帶上獲得時(shí)間序列的瞬時(shí)功率和相位。然后計(jì)算了每個(gè)時(shí)間序列的相位振幅耦合。使用方差分析測(cè)試所有電極,確定了顯著電極。最后,我們?cè)噲D找出在PAC成功和不成功編碼之間表現(xiàn)出顯著差異的電極。在這里,成功的編碼是使用后續(xù)的記憶(SM)范式操作的。具體來(lái)說(shuō),那些在編碼期間被提出并在回憶期間被成功檢索到的單詞被認(rèn)為是成功編碼的(例如圖1A中的CAR、FENCE和PEN)。最后進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。
3. 結(jié)果
在一項(xiàng)II期臨床調(diào)查中,我們分析了56名參與者的顱內(nèi)腦電圖記錄,以確定可能進(jìn)行切除手術(shù)的癲癇病灶。記錄來(lái)自336個(gè)海馬電極,802個(gè)顳葉電極和322個(gè)額葉電極。參與者要學(xué)習(xí)15-20個(gè)常見名詞,每次只展示一個(gè)。在一個(gè)簡(jiǎn)短的算術(shù)干擾任務(wù)之后,參與者被要求在45秒內(nèi)以任何順序回憶他們能記住的所有單詞(圖1A)。
海馬和新皮質(zhì)PAC表現(xiàn)出不同的特性
我們首先觀察在記憶編碼過(guò)程中,每個(gè)電極的記錄是否在所有頻率下都顯示出顯著的PAC。根據(jù)低頻振蕩的相位對(duì)功率信息進(jìn)行分塊,我們?cè)陬l域的每個(gè)頻率步長(zhǎng)識(shí)別出顯著的PAC。步長(zhǎng)以對(duì)數(shù)間隔從2到64Hz(相位)和2到128Hz(振幅)。圖2A中數(shù)據(jù)集中的3個(gè)電極給出了這種分析的一個(gè)例子。在圖中,根據(jù)低頻振蕩的相位(相位調(diào)制),在所有單詞呈現(xiàn)事件中平均較高頻率(振幅調(diào)制)的歸一化功率。這些例子表明,高頻振蕩的功率嚴(yán)重依賴于低頻振蕩的相位。圖2選取了三個(gè)電極的結(jié)果顯示了整個(gè)過(guò)程的示意圖。接下來(lái),我們?yōu)槊總€(gè)電極上表現(xiàn)出顯著PAC的頻率-頻率對(duì)提取一個(gè)單一的首選相位值,并在頻率-頻率空間中繪制合成相位值。
我們接著觀察PAC在頻率-頻率空間的模式是否在海馬、顳葉和額葉皮層不同。我們將每個(gè)頻率-頻率步進(jìn)的有效電極數(shù)分別編譯成3個(gè)感興趣解剖區(qū)域的直方圖(圖3A)。我們發(fā)現(xiàn),海馬電極表現(xiàn)出最大的PAC,其相位頻率調(diào)節(jié)在慢theta波段:在2.5-5Hz范圍內(nèi)的慢theta振蕩相位與低(35-70Hz)和高(70-130Hz)gamma頻段的功率之間的耦合最強(qiáng)。與現(xiàn)有的數(shù)據(jù)一致,在整個(gè)頻譜中,包括傳統(tǒng)的4-9Hz theta波段內(nèi),耦合也發(fā)生在頻率-頻率對(duì)上,但這種效應(yīng)在海馬體中的慢theta波段(用于調(diào)制相位)出現(xiàn)的最強(qiáng)烈。56名參與者中有45人在海馬體中至少有一個(gè)電極,通過(guò)慢theta相位調(diào)節(jié)高gamma和低gamma從而顯示出顯著的PAC。
顳葉(Brodmann區(qū)21和22)和額葉(Brodmann區(qū)6、8、9、10和46)的電極在編碼過(guò)程中表現(xiàn)出與海馬電極不同的PAC模式。具體來(lái)說(shuō),gamma波段調(diào)制的首選相位提供頻率集中在皮層的4-9Hz波段,與海馬相比,低gamma波段在這兩個(gè)位置都表現(xiàn)出更大的調(diào)制(圖3A,列2和3)。
PAC的變化預(yù)測(cè)成功的項(xiàng)目編碼
接下來(lái),我們觀察在編碼過(guò)程中PAC的大小是否能預(yù)測(cè)隨后的回憶過(guò)程。先前的研究比較了情景記憶項(xiàng)目編碼過(guò)程中反復(fù)試驗(yàn)的頻譜活動(dòng),結(jié)果表明,雖然theta功率能強(qiáng)烈預(yù)測(cè)記憶編碼,但這種效應(yīng)的方向是高度可變的,在特定參與者的特定大腦區(qū)域的記錄中經(jīng)常表現(xiàn)出相反的效果。我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)PAC也表現(xiàn)出一種與成功記憶編碼相關(guān)的增加和減少的異質(zhì)模式。在成功編碼過(guò)程中表現(xiàn)出MI(調(diào)制指數(shù))降低的電極被標(biāo)記為PAC-,而那些表現(xiàn)出PAC增加的電極被標(biāo)記為PAC+。我們比較了海馬體和新皮層之間的慢theta波和4-9Hz theta波振蕩的這些效應(yīng)。
在海馬區(qū),慢theta波段而不是4-9 Hz theta波段顯示出大量PAC+電極。兩個(gè)頻段都表現(xiàn)出相當(dāng)數(shù)量的PAC電極。在海馬體中,慢theta波段顯示出PAC+或PAC-效應(yīng)的電極比例比4-9Hz theta波段的電極比例更大。在顳葉皮層中,這種影響就不那么具體了。只有在4-9Hz波段,PAC+電極的數(shù)量是可靠的,而慢theta波段和4-9Hz theta波段都表現(xiàn)出相當(dāng)數(shù)量的PAC-的電極。頻帶間計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4A)。在顳葉皮層中,這種影響就不那么具體了。只有在4-9Hz波段,PAC+電極的數(shù)量是可靠的,而慢theta和4-9Hz theta都表現(xiàn)出相當(dāng)數(shù)量的PAC-電極。也就是說(shuō),雖然在成功的項(xiàng)目編碼過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)gamma活動(dòng)的普遍減少,但海馬體在慢波波段顯示出一種獨(dú)特的積極效應(yīng)。
圖4 項(xiàng)目編碼成功與不成功的PAC比較。
(A)直方圖顯示了在慢theta和4-9Hz theta波段PAC(對(duì)于gamma波段耦合)存在顯著差異的電極數(shù)量。百分比指的是三個(gè)大腦區(qū)域內(nèi)電極的比例。底部的紅色部分表示PAC?電極(在編碼失敗時(shí),PAC值更大),藍(lán)色部分表示PAC+。
(B)柱狀圖顯示PAC電極的首選相位(PAC+和-)。紅線表示整個(gè)分布的平均相值。左側(cè)高亮框表示PAC+和PAC-電極的相位值分布存在顯著差異的一組。
當(dāng)Gamma振蕩與慢theta振蕩的波谷耦合時(shí),海馬PAC增加
動(dòng)物記錄和計(jì)算模型表明,特定階段的theta-gamma耦合影響基于膜電位激活和相關(guān)LTP的學(xué)習(xí)。為了在我們的人類記錄中驗(yàn)證這一假設(shè),我們分別計(jì)算了作為相位調(diào)制頻率的慢theta和4-9Hz theta,以及作為振幅調(diào)制的低gamma和高gamma的PAC。在海馬體中,對(duì)慢theta PAC的相位偏好呈雙峰分布,一組電極表現(xiàn)出的PAC相位偏好為180°,另一組為70°(圖3A)。對(duì)于4-9Hz,分布集中在海馬180°和0°附近。這些分布明顯不同。在顳葉皮層,兩個(gè)頻段均無(wú)相位偏好的雙峰分布(圖3A)。慢theta在250°處表現(xiàn)出相位偏好,對(duì)于4-9 Hz theta,分布集中在180°。這兩種分布(相對(duì)于顳葉皮質(zhì)的4-9Hz theta)有顯著差異。然后我們直接測(cè)試了海馬和顳葉皮層之間的慢theta和4-9Hz theta的分布。兩者差異均顯著。額葉皮層的相位分布與顳葉皮層的相位分布基本一致,平均相位為247°,4-9Hz為191°。
我們?cè)噲D進(jìn)一步解釋我們?cè)诤qR體中確定的首選相位的雙峰分布。為了做到這一點(diǎn),我們分別檢查了PAC+和PAC-電極的相位分布,限制了只對(duì)那些在成功編碼期間表現(xiàn)出顯著差異的PAC幅度(通過(guò)隨后的記憶范式測(cè)量MI)的電極的相位偏好值分布的比較。根據(jù)PAC在成功編碼過(guò)程中是否增加或減少,我們創(chuàng)建了兩個(gè)相位值向量(PAC+和PAC?)。海馬慢theta相位偏好的雙峰分布似乎是PAC+和PAC?電極不同相位偏好的結(jié)果。PAC+電極的相位偏好集中在180°附近,而PAC-電極的相位偏好集中在70°(圖4B)。4-9Hz theta相位偏好值沒有匹配模式,其中PAC+和PAC?電極的分布沒有差異。在顳葉和額葉皮層,PAC+和PAC?電極在慢theta波段或4-9Hz theta波段的相位偏好沒有差異。
PAC與功率差異的比較(SME,序列記憶較效應(yīng))
對(duì)于我們的最終分析,我們?cè)噲D解決PAC與gamma波段和慢theta波段的之間的關(guān)系。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn),我們?cè)诔晒筒怀晒Φ捻?xiàng)目編碼過(guò)程中比較PAC的z值與在編碼過(guò)程中功率(SME的大小)的t統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)差異之間的相關(guān)性。對(duì)于gamma波段的SME,在正或負(fù)方向上與PAC效應(yīng)的大小沒有顯著的相關(guān)性。PAC和gamma SME之間缺乏相關(guān)性,表明在編碼過(guò)程中gamma SME效應(yīng)的存在并沒有混淆gamma PAC的測(cè)量。對(duì)于慢theta波段,我們觀察到SME和PAC效應(yīng)之間顯著的正相關(guān)。這種正相關(guān)具有直觀意義:隨著慢theta波功率的增加(類似于嚙齒動(dòng)物的theta波),更高振幅的慢theta波振蕩以更高的效率牽引頻帶活動(dòng),從而產(chǎn)生更大的theta-gamma PAC。當(dāng)慢theta功率較低時(shí),PAC較弱。
4. 討論
我們的發(fā)現(xiàn)指出慢theta波段是海馬PAC調(diào)節(jié)相位的主要來(lái)源。在過(guò)去的3年里,隨著大量使用顱內(nèi)記錄的研究表明,在記憶過(guò)程中,與記憶相關(guān)的振蕩活動(dòng)在慢theta頻率范圍內(nèi)的可能性得到了關(guān)注。我們使用“慢theta”這個(gè)術(shù)語(yǔ)來(lái)幫助傳達(dá)這種振蕩的函數(shù)性質(zhì),而且根據(jù)我們之前的分析,振蕩的范圍超出了delta波段的傳統(tǒng)4Hz截止頻率。具體地說(shuō),對(duì)快速眼動(dòng)睡眠期間海馬緩慢振蕩活動(dòng)的數(shù)據(jù)分析表明,gamma波段調(diào)制和海馬同步中存在亞4Hz振蕩。Axmacher等人的數(shù)據(jù)表明,在工作記憶任務(wù)中,PAC在4-9Hz theta范圍內(nèi)增加,盡管也存在亞5Hz效應(yīng)。在我們的數(shù)據(jù)中,明顯的PAC效應(yīng)出現(xiàn)在4-9Hz頻帶,但海馬慢theta波段表現(xiàn)出PAC的電極的比例更大(見圖2)。這種輕微的差異可能反映了工作網(wǎng)絡(luò)與情景記憶編碼之間的差異,或者它可能表明,根據(jù)記錄的位置,甚至根據(jù)負(fù)責(zé)產(chǎn)生的錐體細(xì)胞和中間神經(jīng)元的不同調(diào)諧特性,個(gè)體在偏好的theta頻率上存在差異。慢theta波和快theta波的振蕩活動(dòng)在位置、持續(xù)時(shí)間和功能作用方面的差異的確切性質(zhì)尚未被完全描述。例如,人類的海馬體theta波可能是連續(xù)存在的,受個(gè)體所從事的記憶任務(wù)難度的影響。綜上所述,我們對(duì)情景記憶中海馬PAC的研究結(jié)果進(jìn)一步指出,慢波振蕩是一個(gè)功能獨(dú)特的海馬頻段,負(fù)責(zé)攜帶與記憶和空間導(dǎo)航相關(guān)的信息。
我們的結(jié)果表明,對(duì)iEEG活動(dòng)的PAC分析可能有助于識(shí)別在成功的情景項(xiàng)目編碼中表現(xiàn)出的長(zhǎng)期增強(qiáng)的大腦位置。我們發(fā)現(xiàn),表現(xiàn)出PAC+效應(yīng)的電極在海馬區(qū)PAC的慢theta振蕩波谷附近表現(xiàn)出相位偏好。在這個(gè)周期的這個(gè)點(diǎn)上,gamma活性的增加最有利于誘導(dǎo)LTP,并有助于新突觸連接的形成,這可能是項(xiàng)目編碼所必需的。在皮層,PAC+和PAC?電極,主導(dǎo)4-9Hz振蕩的首選相位也接近180°(見圖3)。這一發(fā)現(xiàn)支持了海馬體中慢theta波振蕩的不同重要性,并支持了在其基礎(chǔ)上由海馬體慢theta波振蕩組織的多重嵌套振蕩的可能性。海馬PAC-電極表現(xiàn)出theta-gamma耦合,更有可能誘發(fā)突觸聯(lián)結(jié)的長(zhǎng)期抑制;然而,有趣的是,“皮質(zhì)”慢theta波振蕩的首選相位與這些海馬PAC電極之間的相位差與我們之前描述的海馬和顳葉皮層之間慢theta波頻率振蕩同步的相位偏移相似。這一發(fā)現(xiàn)可能支持一種假設(shè),PAC+和?電極與表現(xiàn)出PAC的皮層電極之間存在不同的幅值-幅值或相位幅值交叉頻率耦合(見圖4)。
我們發(fā)現(xiàn)了由相位調(diào)制的高和低gamma振蕩之間的差異的證據(jù)。這可能反映了局部神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)高gamma振蕩振幅和低gamma振蕩振幅貢獻(xiàn)的差異,也就是說(shuō),低gamma代表了真正的振蕩,而不是聚集的局部峰值活動(dòng)。項(xiàng)目編碼期間的gamma波段變化(gammaSME)似乎沒有通過(guò)調(diào)制指數(shù)混淆我們對(duì)PAC的量化,因?yàn)?/span>gammaSME效應(yīng)顯示與PAC量級(jí)沒有關(guān)系。相反,PAC和慢theta波帶SME之間的正相關(guān)關(guān)系與在成功編碼過(guò)程中表現(xiàn)出慢theta波活動(dòng)增加的海馬區(qū)域的整體圖像相吻合,而更多的非特異性功率和PAC變化發(fā)生在鄰近的大腦區(qū)域。這種雙峰模式與一種模型相一致,在這種模型中,海馬脫離了整體的緩慢活動(dòng),導(dǎo)致整個(gè)形成的振蕩功率普遍下降,但關(guān)鍵位置的子集顯示出增加的theta功率,這更有效地引發(fā)了gamma振蕩。事實(shí)上,這種功率增加和夾帶優(yōu)先發(fā)生在theta振蕩的低谷,而其他位點(diǎn)在相位上表現(xiàn)出對(duì)LTP不利的耦合,雖然海馬整體呈現(xiàn)出PAC和SME的混合變化模式,但SME/PAC所選擇的海馬位置是調(diào)節(jié)記憶表現(xiàn)的最佳靶點(diǎn)。
總結(jié)
在本研究中,我們?cè)噲D將PAC的分析應(yīng)用于人類記憶編碼過(guò)程中的皮層和海馬活動(dòng)。我們的主要發(fā)現(xiàn)是:
1)PAC出現(xiàn)在多種頻率上,但在海馬體中,它在2.5-5Hz慢theta波段最為強(qiáng)烈,而在新皮層中,它在4-9Hz theta波段最為強(qiáng)烈。在海馬和新皮層中,PAC對(duì)慢theta波段的相位偏好不同于4-9Hz theta波段;
2)在成功編碼時(shí),海馬電極的一個(gè)子集表現(xiàn)出PAC的增加,而在不成功編碼時(shí),海馬電極的另一個(gè)子集表現(xiàn)出PAC的增加;
3)在海馬體中,這兩組電極的首選相位是不同的。PAC+電極在持續(xù)的慢theta振蕩的波谷附近表現(xiàn)出首選相位;
4)在成功編碼過(guò)程中,慢theta PAC的增加與慢theta振蕩功率的增加有關(guān)。
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