擴散磁共振成像為神經(jīng)影像提供了強大的工具，可以獲取對大腦白質微結構特征敏感的體內數(shù)據(jù)，比典型體素大小要小3個數(shù)量級。提取這些有價值信息的關鍵在于復雜的建模技術，這些技術形成了豐富的擴散磁共振數(shù)據(jù)和與微結構組織相關的各種度量之間的聯(lián)系。隨著時間的推移，已經(jīng)開發(fā)出越來越先進的技術，直到現(xiàn)在一些擴散磁共振模型可以在存在多個“交叉”纖維路徑的情況下提供對每個體素中的單個纖維特定屬性的訪問。雖然具有很高的價值，但這種特定于纖維的信息對典型的圖像處理流程和統(tǒng)計分析構成了獨特的挑戰(zhàn)。在這項工作中，我們回顧了FBA（Fixel-Based Analysis）框架，該框架提供解決方案。最近，在對健康人群和臨床人群的研究中，采用這一方法的研究迅速增加。我們描述了與FBA分析相關的主要概念，以及最先進的FBA分析中涉及的方法和具體步驟，重點是為研究人員提供如何解釋結果的實用建議。我們還概述了當前所有FBA研究的范圍，在神經(jīng)科學領域分類，列出了關鍵的設計選擇，并總結了它們的主要結果和結論。最后，我們批判性地討論了FBA框架涉及的幾個方面和挑戰(zhàn)，并概述了一些方向和未來的機會。本文發(fā)表在NeuroImage雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。
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Frontiers in Neuroscience：彌散張量成像(DTI)研究指南
Magnetic Resonance Imaging:白質fMRI及靜息態(tài)功能連接
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大腦白質網(wǎng)絡可控性的發(fā)育增長支持了腦動力學的多樣性
網(wǎng)絡中樞節(jié)點受缺血性腦卒中影響的程度預測認知恢復
AJP:DTI概率追蹤機器學習研究:青少年閾下抑郁患者早期白質微結構的變化
DTI研究：母親產(chǎn)前抑郁焦慮與嬰兒大腦白質微結構的關系
癲癇的神經(jīng)行為和臨床共病：白質網(wǎng)絡中斷/損傷的作用
利用DTI和NODDI縱向研究揭示輕度腦外傷后的白質微結構改變
基于彌散張量成像的人類纖維束連接體方法面臨的挑戰(zhàn)
成年人群中白質高信號、腦網(wǎng)絡和認知功能的相互作用
中青年人腦白質的年齡效應和性別差異：DTI、NODDI 和 q 空間研究
JAMA Pediatrics：學齡前兒童電子屏幕使用與腦白質完整性的關系
BRAIN：失語癥詞匯產(chǎn)出的白質結構連通性：DSI研究
成人煙霧病外觀正常的腦實質的微結構損傷及其與神經(jīng)認知功能障礙
Nature neuroscience：大腦連接在跨哺乳物種中的保留
認知控制中的前額葉通路：來自術中刺激和纖維追蹤的直接證據(jù)
BRAIN:AFQ（纖維束自動量化）技術預測顳葉癲癇術后療效
新生兒卒中后發(fā)展性傳導性失語的多模態(tài)腦成像研究
BRAIN：離散結構網(wǎng)絡是帕金森病人沖動和賭博失范的神經(jīng)底物
PNAS：機器學習揭示早產(chǎn)兒腦結構連接與基因變異的關系
JAMA Neurology：視神經(jīng)炎患者視覺系統(tǒng)的解剖連接及功能網(wǎng)絡的改變
Neurology：特發(fā)性震顫與帕金森病白質纖維差異
Pediatrics：早產(chǎn)兒前兩周的營養(yǎng)攝入影響全腦白質等發(fā)育
兒童多發(fā)性硬化（MS）患者認知下降與后側腦損傷的關聯(lián)
紋狀體-皮層回路的白質纖維連接強度預測吸煙者12小時內戒煙效果
JAMA DWI研究：遺傳認知能力和精神病理學與大腦白質特性的聯(lián)系
關鍵詞：Fixel-Based Analysis, Diffusion
MRI, Fixel White matter, Microstructure Fibre density, Fibre-bundle
cross-section, Statistical analysis
引言
擴散磁共振成像(dMRI)使我們在健康和疾病人群中研究白質(WM)微結構和組織的能力發(fā)生了革命性的變化：它使我們能夠以非侵入性、活體等方式可視化WM纖維束并測量其微結構的特性。20多年來，大量的dMRI研究表明，臨床人群在各種特定的WM纖維束中存在WM組織改變。這些研究還普遍報道了疾病癥狀與dMRI得出的對WM微觀結構敏感的指標之間存在顯著、中到高度的相關性，WM微觀結構的更嚴重變化通常與更明顯的癥狀有關。 使這些研究能夠評估有價值信息的關鍵因素在于復雜的建模技術，這些技術形成了彌散磁共振數(shù)據(jù)與感興趣的微結構方面相關的各種指標之間的聯(lián)系。這些模型包括一系列生物物理模型，如復合阻礙和限制擴散模型(CHARMED)或神經(jīng)突方向離散和密度成像(NODDI)，其目的是將差異信號建模為具有生物物理參數(shù)的不同微結構區(qū)段；以及不同信號的更廣泛的表示，包括擴散張量成像(DTI)、擴散峰度成像(DKI)和擴散光譜成像(DSI)。迄今為止，用于白質微結構研究的一些最常用的方法是基于DTI，它提供了關于白質纖維局部取向的一般信息以及描述分數(shù)各向異性(FA)和平均擴散系數(shù)(MD)的指標。DTI的預處理、各種匹配策略和后續(xù)分析都有很好的方法。統(tǒng)計分析通常使用基于感興趣區(qū)域(ROI)或具有統(tǒng)計增強機制的基于體素分析方法(VBA)進行，例如無閾值聚類增強(TFCE)，但也提出了諸如基于白質骨架的彌散統(tǒng)計分析（TBSS）等框架，以通過配準和平滑來突出特定挑戰(zhàn)。然而，DTI(以及其他幾種常用的模型或信號表示)不能正確地表示通常被稱為“交叉纖維”的復雜幾何白質纖維結構，導致相關指標的解釋和有限的生物學特異性的問題，以及對流線型纖維追蹤(streamline tractography)等處理技術的各種不利影響。前述統(tǒng)計分析方法也缺乏利用來自體素內的多個不同纖維群體信息的機制。
為了應對這些挑戰(zhàn)，提出了一個名為“Fixel-Based Analysis”(FBA)的統(tǒng)計分析框架。在這種情況下，“Fixel”指的是voxel內單個纖維，允許使用特定纖維來量化WM屬性和變化。與體素不同，Fixels直接與潛在的WM解剖結構本身相關。在典型的FBA中，fixels通過基于約束球面去卷積(CSD)計算的白質纖維取向分布(FOD)得到的。基于fixel-wise的表觀纖維密度測量，更廣泛地稱為“纖維密度”(fiber density, FD)，也可以直接從FOD（白質纖維取向分布）計算獲得。表觀FD是白質微觀結構的量度：在特定條件下，其值與軸突內總體積近似成正比。有趣的是，纖維束截面值(fibre-bundle cross-section, FC)的宏觀差異也可以通過在fixel-wise上利用將單個被試翻轉到公共模板空間進行測量，有效使得與傳統(tǒng)基于張量的形態(tài)測量(TBM)方法等價。最后，對纖維密度&纖維束截面(fiber density and cross-section, FDC)的分析類似于眾所周知VBM分析。Raffelt等人首次充分利用FBA分析這一技術，2017年將一組顳葉癲癇患者與健康對照組進行比較。研究表明與對照組相比，患者受影響的顳葉纖維通路的FD(纖維密度)和FC(纖維束截面值)均有統(tǒng)計學意義的降低。此外，聯(lián)合FDC(纖維密度&纖維束截面)測量能夠對Fixel-Wise效應進行更敏感的評估，檢測到的影響大小比單獨測試表觀FD或FC時更大。FBA研究的核心工具已作為MRtrix3軟件包的一部分提供。自從FBA提出以來，已經(jīng)進行了幾項研究，特別是在近幾年研究成果激增(如圖1所示)。盡管最近的實證工作迅速形成了這一基礎，但FBA框架的范圍和方法方面尚未得到嚴格審查。
在這項工作中，我們回顧了FBA框架。本文：
(1) 提供與FBA框架相關的主要概念概述，并描述目前FBA處理中涉及的方法和具體步驟；
(2) 包括對當前所有FBA研究范圍的概述，這些研究涉及廣泛的神經(jīng)科學領域；
(3)關鍵討論與FBA框架及其各種應用相關的一系列方面和挑戰(zhàn)。
Fig. 1. 每年發(fā)表FBA研究的數(shù)量。如果某項研究的預印本和隨后的同行評議出版物均已出版，則只計算一次(計入同行評議作品發(fā)表的年份)。2021年的不完整數(shù)據(jù)不包括在這個曲線圖中。然而，我們在2021年前兩個月發(fā)現(xiàn)了另外17項FBA研究，總共發(fā)表了75項FBA研究(見補充文件2)。
Fixel-based Analysis (FBA): 概念及方法
在本部分中，我們將概述FBA的主要概念和方法，以及最新的FBA處理中涉及的具體步驟。雖然FBA框架是獨一無二的，允許研究人員調查從擴散磁共振成像(dMRI)數(shù)據(jù)中提取的纖維特定屬性，但該分析方法在其他方面相對接近地反映了基于體素的傳統(tǒng)分析(VBA)的結構。從概念上講，核心區(qū)別在于引入了一種新型的網(wǎng)格元素--fixel，它指的是體素內特定的單個纖維種群。乍一看，這似乎是對VBA的相對簡單和直接的適應，但使用Fixels(以及通常從中派生Fixel的白質纖維取向分布)而不是體素。典型的VBA處理會帶來各種問題和挑戰(zhàn)。一系列工作提出并實施了具體的解決方案來突出這些挑戰(zhàn)，即FBA框架。
從voxels到fixels
在VBA方法中，圖像值是在voxel-wise上分析的。為此，各個被試圖像進行空間配準并將其配準到公共模板空間。由于對原始圖像值進行采樣的體素網(wǎng)格是離散的規(guī)則晶格，因此將圖像配準到模板空間需要將圖像重新柵格到新的體素網(wǎng)格。然而，這可以通過允許對任意3D空間坐標集的原始圖像值進行采樣的各種內插方法來實現(xiàn)。這然后在模板空間中對齊和重新劃分之后，所有被試圖像建立體素之間的空間對應，從而允許在體素特定級別上的直接比較和統(tǒng)計分析，而不需要任何先驗的空間假設。感興趣區(qū)域(ROI)類型的分析也可以從該方法中受益，因為對于圖像配準已經(jīng)以足夠的精度對齊了所有圖像的區(qū)域，可以在模板上僅定義一次ROI。 FBA框架以Fixel為中心，Fixel是體素內特定的纖維束群，能夠在存在交叉纖維的情況下分析單個纖維的特定屬性。除了空間的3D位置外，Fixels還在角度域中具有2D方向。雖然Fixel是用于映射纖維特定度量的適當網(wǎng)格元素的選擇，但它們在圖像處理環(huán)境中與體素有著根本的不同：Fixel網(wǎng)格直接源自對每個體素中的dMRI數(shù)據(jù)本身的建模。這有幾個值得注意的影響：
1.與體素不同（體素在常規(guī)位置覆蓋整個空間域，與圖像數(shù)據(jù)中表示的內容無關），Fixels的存在和方向直接與白質(WM)解剖聯(lián)系在一起，如圖2所示。在角度域中，Fixels可以具有任何方向。在空間域中，Fixels位置仍然限于基礎體素網(wǎng)格的離散位置。然而，空間中并不是所有地方都存在fixels。另一方面，一些Fixel共享相同的空間：一些體素包含多個Fixel。
2.由于Fixel方向與WM解剖學相關聯(lián)并從圖像數(shù)據(jù)本身獲得，因此Fixel-Wise圖像數(shù)據(jù)的空間變換需要Fixels的相應重定向，即，空間變換隱含角度變換。對于非剛性變換，這些重定向可能不同于不同體素中的Fixel，甚至可能不同于包含在同一體素中的單個Fixel：同一體素中Fixels之間的角度可以更改。從好的方面來說，因為Fixels可以具有任何方向，所以不需要在角域中重新劃分：局部(向前)角度變換可以直接應用于Fixel方向。
3.即使fixel的空間位置仍然被限制為體素內，圖像變換所需的空間重排也不能以與體素圖像數(shù)據(jù)相同的方式通過內插方法來克服：沒有隱含地不存在相鄰體素中的哪些固定像素“屬于一起”的暗示。相鄰體素可以包含不同數(shù)量的Fixel，而某些體素根本不包含Fixel，這一事實使這一點變得更加清楚(也具有挑戰(zhàn)性)。換句話說，Fixels在整個空間域中并不是一致存在的。
4.即使空間重排問題將被克服(并且應用適當?shù)?span>fixel重定向)以將各個被試的fixel圖像映射到公共模板空間，這仍然不能在所有被試圖像上建立fixel的對應關系。即使圖像應該與圖像配準的準確性對齊，并且體素網(wǎng)格是共享的，fixel的局部存在和方向仍然與單個受試者的解剖有關。建立一個通用的Fixel網(wǎng)格本身就是一個獨特的挑戰(zhàn)。
5.最后，出于統(tǒng)計目的，VBA通常依賴于空間平滑(例如，提高信噪比和增加殘差的正規(guī)性)和統(tǒng)計聚類增強(以提高敏感性)。這兩點都需要一個局部體素neighbourhoods的概念。雖然為Fixels定義等價概念帶來了另一個挑戰(zhàn)，但這也提供了一個獨特的機會：給定WM的局部Fixel簇可能位于與另一個交叉區(qū)域的Fixels完全分離的neighbourhoods中，即使這些區(qū)域在空間上重疊(即共享體素)。 總體而言，盡管Fixel是體素的合理擴展，但它顯然不是微不足道的。FBA框架為上述挑戰(zhàn)提供了解決方案。到目前為止，所有的FBA研究都依賴于WM纖維取向分布(FOD)，Fixels和Fixel-Wise指標都是從FOD中得出的。在這種情況下，FBA處理流程通過延遲從(體素方向的)FOD計算Fixels，直到對FOD圖像進行配準、對齊，重新將FOD配準到公共模板空間之后，來“繞過”與上述點1和3相關的挑戰(zhàn)。雖然要點2(重定向)在概念上與點3(空間重排)齊頭并進，但實際上，它是在模板空間中導出Fixels之后分離和執(zhí)行的。最后，對于要點4和5，實施了獨特的策略。從平均FOD模板中導出一個公共空間的fixel網(wǎng)格，被試fixels與公共空間fixel網(wǎng)格的角度對應是通過在某個角度閾值內識別被試fixels來建立的。Fixel-neighbourhoods是通過計算Fixel之間的局部連通性來獲得，并利用基于模板的流線型纖維束成像來獲得信息。所有這些步驟和解決方案清楚的顯示在在如下所述的FBA流程中：：
Fig. 2. fixel網(wǎng)格和fixel方向表觀纖維密度(FD)的推導
左圖：體素方向的WM-FOD(此處從三組織CSD獲得)用作fixel網(wǎng)格和fixel方向表觀FD度量的計算來源。在這張圖像中，冠狀切片中的WM-FOD被疊加在基于FOD的方向編碼的彩色map (紅色=內側，綠色=前后，藍色=上下部)。
中間：Fixels是通過將FOD分割成它們各自的“峰”來獲得的。與底層體素網(wǎng)格的規(guī)則晶格結構不同，固定像素網(wǎng)格的存在和方向與WM解剖結構本身綁定在一起。
右圖：表觀纖維密度(FD)，一種fixel度量，計算為每個FOD“lobe”的積分(熱色級)。基本體素強度顯示總體素表觀FD(灰色級)。固定像素和體素的表觀纖維密度均以任意單位表示。
fixel指標和表觀纖維密度
在voxel-wise的MRI數(shù)據(jù)中，每個體素的測量值與該體素體積內組織的潛在屬性有關。Fixel-Wise也是如此。然而，一個體素中存在多個fixels，允許單個的特定fixel度量僅與體素的部分內容相關。由于部分容積效應，這些fixels在體素內的具體位置通常是未知的。相反，fixel-wise度量與沿著或接近于fixel分布的纖維屬性有關。例如，不同交叉纖維群體的WM軸突甚至可能在體素內交叉。
Fixel-wise度量值可以從高級dMRI模型中獲得。一些dMRI模型或信號表示僅估計體素平均屬性：例如，來自DTI的張量允許提取單個主擴散方向，并且可以計算諸如FA和MD的體素度量。其他模型(通常是多隔室)顯式地表示Fixels以及相應的Fixel-wise度量：例如，CHARMED模型包括用于各個纖維群的單獨隔室，并估計每個隔室的信號分數(shù)。注意，并不是所有的多隔室模型都必須是多纖維模型：例如，NODDI模型具有單個細胞內和細胞外隔室(兩者僅與單個纖維群有關)以及各向同性的自由水擴散，并且產(chǎn)生軸突密度和取向分散的體素平均測量。
到目前為止，所有的FBA研究都依賴于CSD技術；這些技術估計每個體素的白質纖維取向分布，一些另外估計灰質(GM)和腦脊液(CSF)。從這些技術得到的WM-FOD是一個自由形式的連續(xù)角函數(shù)，即它不顯式地表示fixel和fixel-wise度量。然而，FOD通常與幾個明顯與單個纖維群相關的“峰”形成角狀對比。在定量的背景下，WM-FOD的振幅被稱為表觀纖維密度(AFD)。沿WM-FOD方向的AFD主要與垂直于其的dMRI信號成正比。因此，在包括足夠長的擴散梯度脈沖持續(xù)時間(例如，≥30ms)、相對較高的b值(例如，≥3000s/mm2)和特定規(guī)模的微觀結構特征(例如，軸突直徑≤6μm)的某些條件下，AFD近似與沿該方向的軸突細胞內總體體積成比例。最近的發(fā)現(xiàn)表明，通過使用較高的b值和signle-shell數(shù)據(jù)(而不是包括較低b值的multi-shell數(shù)據(jù))，可以提高AFD的準確性和特異性，因為這些選擇有助于抑制軸突外信號(另見后面關于“采集參數(shù)的要求和影響”的章節(jié)，以深入討論這一主題)。
在FBA框架中，通過分割每個FOD“lobe”(這指的是通過幅度的徑向縮放可視化時FOD峰的形狀)，直接從WM-FOD本身獲得fixels，如圖2所示。通過對相應“lobe”上的AFD值進行累加，得到基于fixel的總AFD。最終的fixel指標通常被更廣泛地稱為“纖維密度”(FD)。由于表觀FD與體素內(以及沿fixel)軸突細胞內總體積大致成正比，因此它不能區(qū)分軸突計數(shù)或軸突直徑的影響：這兩個都是表觀FD度量的因素。還要注意的是，表觀FD在很大程度上對髓鞘不敏感，因為髓磷脂相關水具有非常短的T2弛豫時間，因此對dMRI信號貢獻較小。最后，通過使用三種組織CSD技術，如多殼多組織CSD(MSMT-CSD)和單殼三組織CSD(SS3T-CSD)，可以從WM-FOD中梳理出與其他非WM組織、細胞和液體相關的信號，以使表觀FD僅對WM更具特異性。
雖然表觀FD與軸突內體積近似(線性)成正比，但它不能提供一個直接的絕對或標準化的體積測量。與大多數(shù)其他dMRI建模技術不同，本文中的CSD技術被應用于dMRI信號，而無需通過b=0圖像進行體素歸一化。表觀FD不僅以任意單位表示，它還需要對dMRI數(shù)據(jù)的空間強度不均勻(偏置場)進行校正，以及某種形式的全局強度歸一化，以使其在研究中的不同受試者之間具有可比性。這是在任何給定研究中使用相同的采集硬件和參數(shù)，以及對所有要比較的受試者使用單個通用的研究特定響應函數(shù)(每個組織)和CSD方法之外的另一種方法(如pipeline相關步驟中所反映的；另見圖3)。
Fig. 3.FBA-pipeline反映了VBA-pipeline的一般結構，但有許多額外的步驟來適當處理dMRI數(shù)據(jù)(紅框)、FOD圖像(藍框)和Fixel-Wise圖像數(shù)據(jù)(金框)。
左欄顯示了pipeline的主要分析。FBA框架通過將FOD圖像對準到模板空間，并將Fixels的定義延遲到處理較后階段，從而避免了與Fixel圖像數(shù)據(jù)的空間內插相關的問題。
在右欄中，每個框命名一個處理步驟及其結果輸出。在研究中，每個單獨的受試者圖像執(zhí)行一次受試者級別的步驟，而對于整個研究，只計算一次組別的步驟。所有步驟在補充文件1中有詳細說明。除了引入三組織CSD技術和對數(shù)域強度歸一化外，這一處理流程與最初描述的所有步驟相匹配。
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南京：
第三十三屆磁共振腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理班（南京，10.16-21）
上海：
第二十七屆彌散成像數(shù)據(jù)處理班（上海，9.6-11）
北京：
第十屆腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理提高班（北京，10.20-25）
第十一屆磁共振ASL（動脈自旋標記）數(shù)據(jù)處理班（北京，11.3-6）
重慶：
第九屆腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理提高班（重慶，10.13-18）
數(shù)據(jù)處理業(yè)務介紹：
思影科技功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)處理業(yè)務
思影科技彌散加權成像（DWI/dMRI）數(shù)據(jù)處理
思影科技腦結構磁共振成像數(shù)據(jù)處理業(yè)務（T1)
思影科技定量磁敏感（QSM)數(shù)據(jù)處理業(yè)務
思影科技嚙齒類動物（大小鼠）神經(jīng)影像數(shù)據(jù)處理業(yè)務
思影數(shù)據(jù)處理業(yè)務三：ASL數(shù)據(jù)處理
思影科技腦影像機器學習數(shù)據(jù)處理業(yè)務介紹
招聘及產(chǎn)品：
思影科技招聘數(shù)據(jù)處理工程師 （上海，北京，南京）
BIOSEMI腦電系統(tǒng)介紹
目鏡式功能磁共振刺激系統(tǒng)介紹
基于fixel的處理分析流程
盡管支持FBA框架的基本組件早些時候已經(jīng)完全建立，但由于引入了與預處理和dMRI信號建模相關的新技術，各種FBA研究的實施自那之后得到了改進。在這方面特別值得注意的是引入了三組織CSD技術，該技術除了可以估計WM-FOD之外，還可以估計GM和CSF信號的FOD。除了增加WM-FOD的特異性外，它還使全局強度歸一化和偏置場校正的方法更加穩(wěn)健。然后由三組織CSD導出的信號進行分析和執(zhí)行，而不是作為對原始dMRI數(shù)據(jù)的“預處理”。這種做法和伴隨的(預處理)流程結構已在最近的FBA研究中采用，因為自SS3T-CSD方法引入以來，三組織CSD處理已經(jīng)成為可能，既可以處理multi-shell數(shù)據(jù)，也可以處理signle-shell的dMRI數(shù)據(jù)。
正如前面提到的，FBA-pipeline在其他方面密切地反映了“傳統(tǒng)”VBA處理流程的整體結構。與VBA相比，大多數(shù)額外的步驟涉及pipeline中較早的特定于dMRI的預處理，以及處理pipeline中稍后的fixels和fixel-wise指標挑戰(zhàn)的特定解決方案。從個體圖像到模板空間的空間變換獲得的局部變形信息也可以以fixel-wise方式使用。這就產(chǎn)生了基于fixel-wise的張量形態(tài)計量(TBM)和基于體素的形態(tài)計量(VBM)，前者是通過計算fixel的“纖維束橫截面積”(FC)，后者是通過將FD和FC結合成纖維密度&纖維束橫截面積(FDC)。運行FBA-pipeline的核心工具已作為MRtrix3軟件包的一部分提供；并經(jīng)常與其他工具相輔相成，例如用于運動和失真校正或SS3T-CSD。圖3提供了所有步驟、關系和整體流程的示意圖概述。在補充文件1中，我們描述了每個步驟，重點放在其目的、解釋和實踐方案，供研究人員考慮，并列出了其他軟件資源。
最終，FBA的pipeline會產(chǎn)生fixel-wise的統(tǒng)計結果，并為每個單獨的fixel分配特定的p值(即使在同一體素中存在多個不同的fixel)。圖4顯示了已發(fā)表FBA研究中通常最常見的可視化結果。值得注意的是，所有這些可視化呈現(xiàn)的是完全相同的Fixel-Wise結果。雖然修剪后的流線圖可視化更便于整體觀察和探索結果，但它仍然只顯示個體有效fixels達到統(tǒng)計意義閾值的區(qū)域。然而，FBA結果通常具有一些解剖學上的“連續(xù)性”或“聚集性”的模式。一方面，對于一系列生物機制來說，涉及或影響WM區(qū)的更大部分是有意義的，但另一方面，這也在FBA框架本身的內在促進，例如，通過基于連接的fixels平滑和基于連接的fixels增強(CFE)機制。
Fig. 4.FBA 結果的常規(guī)可視化
A：通過根據(jù)其 p 值對每個fixel著色，直接可視化fixel-wise統(tǒng)計結果。由于（熱色）比例尺限制的特殊選擇，p < 0.05 的fixel被突出顯示，而其他fixel為黑色。
B：通過裁剪的全腦流線束圖可以看到相同的結果。部分流線僅在它們與包含 p < 0.05 的fixels的體素相交時顯示，同時沿著靠近這些fixel方向運行。這里的顏色選擇類似于圖A，以強調這只是相同結果的不同可視化。
C：FBA 結果的流線型可視化的好處是它更容易識別結果中更大的連續(xù)模式，例如，與 WM 束的已知解剖結構有關。在這里，裁剪后的流線可視化以 3D 形式顯示整個大腦。
FBA研究: 應用
我們進行系統(tǒng)搜索，以檢索所有當前發(fā)布的FBA應用研究，如補充文件 2 中所示。請注意，我們還包括研究預印本，旨在更詳盡地對當前的應用范圍進行抽樣。自引入 FBA 框架以來，已發(fā)表了 75 篇 FBA 研究（66 篇經(jīng)過同行評審，9 篇預印本）。隨著時間的推移，FBA 框架的采用顯著增加（圖 1）。
為了方便起見，我們將所有75項FBA研究分類如下：健康老齡化和健康成年人，典型和非典型兒童發(fā)育，胎兒和新生兒發(fā)育，精神疾病，神經(jīng)退行性疾病和脫髓鞘疾病，腦損傷和侮辱，癲癇和其他疾病。
我們在補充文件 3 中總結了每項研究的主要結果和結論。最后，我們還在補充文件 4 的全面概述中記錄了所有關鍵研究參數(shù)和結果。
討論：挑戰(zhàn)與機遇
FBA和其他dMRI分析策略
FBA 是用于評估和分析白質微觀結構的技術之一。擴散 MRI 數(shù)據(jù)也通常使用基于體素分析(VBA)對源自不同擴散和微觀結構模型的各種指標進行分析。另一個專門為dMRI數(shù)據(jù)開發(fā)的分析框架是基于白質骨架的彌散統(tǒng)計分析(TBSS)。大多數(shù)在 dMRI數(shù)據(jù)上應用VBA或TBSS的研究都集中在DTI或NODDI中得出的指標上模型。
值得注意的是，一些FBA研究本身也額外包括了基于 DTI 衍生指標的結果，例如分數(shù)各向異性 (FA)。在納入本次審查的所有 75 項 FBA 研究中，33 項研究 (44%) 包括通過 VBA、TBSS 和/或基于興趣區(qū)域的分析得出額外的DTI結果?？紤]到 DTI 模型的局限性和派生指標的解釋問題（圖 5），看到這樣的結果仍然經(jīng)常被包括在內，有點令人驚訝。一種解釋可能是希望更直接地將發(fā)現(xiàn)與同一應用領域（例如，類似的臨床組）的先前研究聯(lián)系起來，他們的結論通常確實僅依賴于基于DTI的發(fā)現(xiàn)。在某些情況下，這些研究結合并直接比較了 FBA 和 DTI 的發(fā)現(xiàn)，例如，與基于DTI結果的分析相比，使用 FBA 框架顯示出更大的效應量。其他報告表明，與FBA相比，DTI體素指標在檢測組間差異方面的敏感性較低，特別是在交叉纖維區(qū)域。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)顯著的體素和fixel發(fā)現(xiàn)之間幾乎沒有重疊，這非常了不起。理解這些差異仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。它們的影響是相關的。
Fig. 5.在包含交叉纖維的體素中，表觀 FD 的纖維特異性降低導致基于 DTI 的 FA 增加。該示例描繪了半卵圓中心的體素，其中皮質脊髓束、胼胝體和上縱束（SLF）交叉。患者在 SLF 中表現(xiàn)出基于fixel的顯著 FD 降低，而其他兩個纖維束不受影響。在這種情況下，基于 DTI 的分析將產(chǎn)生違反直覺的結果，即此類體素中的 FA 增加。這種變化可能未被檢測到，可能會被誤解（好像 WM 微觀結構的某個方面已經(jīng)“改進”），并且不能歸因于任何特定的單個纖維群或其組合，因為缺乏纖維特異性。最后，請注意這種變化甚至影響了擴散張量的主要方向，而實際上并沒有影響單個WM束方向。
與其他 dMRI 分析技術相比，FBA 提供了兩個關鍵優(yōu)勢：對與局部纖維幾何形狀無關的微觀結構敏感性，以及關于單個纖維特定效應的分析和結果的特異性。雖然 DTI 指標已被證明對白質微觀結構特性的某些變化很敏感，但它們本質上對軸突特性沒有特異性，并且與軸突外信號污染以及纖維幾何的各個方面（例如，交叉纖維、分散等）的生物物理解釋具有挑戰(zhàn)性、不直觀甚至具有誤導性。圖5說明在存在交叉纖維的情況下，纖維密度 (FD) 的真正降低如何可能導致例如源自 DTI 的 FA 增加。例如，基于 DTI 的神經(jīng)退行性疾病的研究甚至可能無法恢復這些區(qū)域，因為通常只假設和測試 FA 的減少。但即使經(jīng)過測試和恢復，這種效果也是違反直覺的。一些 FBA 研究結合DTI 分析，以突出纖維交叉區(qū)域的這些問題。Grazioplene 等人在精神分裂癥隊列中證明，FA的顯著組間差異與包含復雜纖維結構的區(qū)域基本重疊。他們得出結論，由于宏觀結構的復雜性，DTI的發(fā)現(xiàn)可能缺乏特異性，因此可能不一定反映微觀結構特性的群體差異。Mito等人在阿爾茨海默病患者的交叉纖維區(qū)域中恢復了 FA 增加的區(qū)域，并明確證明這些是反映體素 FA 值固有問題的誤導性發(fā)現(xiàn)。
已經(jīng)提出了替代的多室方法，例如神經(jīng)突定向分散和密度成像 (NODDI)，以量化白質微觀結構特性，對細胞內具有更高的特異性，并將這些特性與幾何形狀的影響區(qū)分開來。例如，NODDI 結合了一個單獨的參數(shù)，用于神經(jīng)突分布的定向分散，與神經(jīng)突密度（大?。o關。另一方面，在 DTI 中，這兩種影響都“糾纏”在 FA 度量中，導致上述問題。然而，FBA 的另一個顯著優(yōu)勢是它能夠單獨分析單個纖維的特定屬性，而 VBA 方法由于部分容積效應而無法對特定纖維群體產(chǎn)生顯著影響。即使模型（例如 NODDI）確實解決并解開了某些纖維幾何混淆，但它們本身也不能模擬單個纖維群。例如，雖然 NODDI 確實考慮了分散，但并沒有為體素內的單獨纖維群定義這一點。因此，真正的纖維交叉配置被擬合為具有大量分散的單個群，并且神經(jīng)突密度沒有單獨量化交叉神經(jīng)突群。
一些研究人員可能有興趣直接比較不同分析框架和 dMRI 模型之間的結果。雖然 FBA 相對于其他基于體素分析方法的改進特異性已得到充分證明，但通常很難將各種其他體素擴散指標的影響與給定的纖維特異性效應聯(lián)系起來。依賴于不同臨床人群、采集參數(shù)和圖像處理步驟的個別研究只會進一步增加這種直接比較的復雜性。因此，我們通常會告誡用戶不要試圖推斷結果之間的直觀甚至復雜的關系，因為基于體素的方法和模型缺乏特異性，如果沒有強有力的假設，這在理論上是不可能的。
前面提到的基于白質骨架的彌散統(tǒng)計分析(TBSS)構成了另一種分析體素指標（例如， DTI 或 NODDI）。在本綜述和fixel主題的背景下，為避免混淆 TBSS 命名（特別是術語“基于區(qū)域”）：這實際上是一種基于體素的技術。TBSS 旨在解決的 VBA 問題具有完全不同的性質：它們與被試圖像對齊的挑戰(zhàn)（由于圖像配準技術的精度和準確性有限）以及 VBA 對任意平滑的依賴性有關（這確實對結果有很大影響）。換句話說：TBSS 主要解決了與建立圖像之間的體素對應關系相關的 VBA 現(xiàn)有問題。雖然 FBA 還實施了在被試數(shù)據(jù)之間建立對應關系的定制策略，但這是為了解決由fixels性質引入的新挑戰(zhàn)（另請參見前面的“從voxels到fixels”部分）。有趣的是，TBSS 所解決的挑戰(zhàn)原則上仍然主要存在于 FBA 中。然而，由于在pipeline中加入基于 FOD 的模板構建和配準，因此首先圖像對齊會更加準確。我們在表1中提供了一個總體概述，比較了 VBA（也包括 TBM 和 VBM）、TBSS 和 FBA 分析方法。有關 TBSS 的具體細節(jié)，我們請讀者參考 Smith 等人。 FBA 框架的所有相關細節(jié)都在前面的“基于fixel的處理分析流程”部分和補充文件 1 中提供。
Table. 1. 比較基于體素的分析 (VBA)、基于白質骨架的彌散統(tǒng)計分析 (TBSS) 和基于fixel的分析 (FBA) 的關鍵定義。請注意，在這種情況下，基于張量的形態(tài)測量 (TBM) 和基于體素的形態(tài)測量 (VBM) 被視為 VBA 的一種。
最后，如前面“fixel指標和表觀纖維密度”部分所述，其他擴散建模和參數(shù)估計技術也可以產(chǎn)生 fixel-wise 測量。CHARMED模型估計體素中單個纖維群的信號分數(shù)。另一個例子是“使用采樣技術和交叉纖維建模獲得的擴散貝葉斯估計”技術（BEDPOSTX），它類似地估計fixel-wise參數(shù)。與 CSD 技術的主要區(qū)別在于，上述方法直接從 dMRI 數(shù)據(jù)計算fixel-wise指標，而 CSD 技術首先產(chǎn)生自由形式的連續(xù)FOD，隨后在 FBA-pipeline中獲得fixels（見圖.2 用于說明從 FOD 得到fixel，圖 3 用于這些步驟的處理順序）。這使得FBA從其他估計策略（例如 CHARMED 或 BEDPOSTX）獲得纖維特定參數(shù)。然而，由于基于 CSD 的 FBA 處理分析通過配準 FOD 圖像來實現(xiàn)從個體空間到標準空間的轉換，以避免與fixel數(shù)據(jù)空間插值相關的問題，因此必須進行一些調整來實現(xiàn)這一點。這樣的數(shù)據(jù)處理應該將（預處理的）dMRI 數(shù)據(jù)本身直接配準到標準空間（無需重新定向）。然后在標準空間中獲取fixels及其方向以及fixels參數(shù)（例如，應用 CHARMED 或 BEDPOSTX），之后可以與原始pipeline類似地重新定向fixels（圖 3）。此外，還必須實施一種解決方案來獲得一個fixels分析的通用mask。請注意，為此目的，仍然可以依賴從 CSD 技術獲得的 FOD 來構建特定于研究的 FOD 模板，從中可以導出mask。然而，最終的fixel-wise統(tǒng)計將直接在從其他 dMRI建模技術（例如，CHARMED 或 BEDPOSTX）衍生的參數(shù)上執(zhí)行。
采集參數(shù)的要求和影響
由于 FBA 的主要目標是研究特定纖維的影響，因此首先解決單個交叉纖維當然是必不可少的。在這種情況下，通常采用所謂的“高角分辨率擴散成像”（HARDI）梯度方案來收集 dMRI 數(shù)據(jù)。顧名思義，HARDI 方案旨在獲取大量擴散梯度方向的圖像，均勻分布在角域上，并且通常以恒定量的擴散加權（即，特定的 b 值，參考作為一個“shell”）。因此，考慮到分辨交叉纖維的能力，要考慮兩個關鍵參數(shù)：擴散梯度方向（diffusion gradient directions）的數(shù)量和 b 值。
Tournier等人已經(jīng)系統(tǒng)地研究了所需的梯度方向數(shù)量，通過捕獲 dMRI 數(shù)據(jù)的角度對比度，確定一系列 b 值，高達 b = 5000 s/mm 2 。通常，雖然 dMRI 數(shù)據(jù)的信號（以及信噪比(SNR)）隨著 b 值的增加而降低，但角度對比度隨著 b 值的增加而增加。然而，更高的角度對比度意味著信號的角頻率更高，因此也增加了所需的梯度方向數(shù)量，以很好地捕獲該信號的所有特征。Tournier等人通過球諧函數(shù) (SH) 表示研究信號的角頻率內容（傅里葉基的角度等效），證實了這一點。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)，對于所有高達 b = 5000 s/mm 2的b值來說 ，超過 8 級的 SH （球諧函數(shù)）項可以忽略不計。在他們的 b值采樣范圍內，要求更高 SH 階數(shù)的趨勢也在 b = 3000 s/mm 2 左右趨于平穩(wěn)。對 8 階 SH 信號進行采樣，在數(shù)學上等效于45 個擴散梯度方向。因此，這些結果表明，45 個方向構成了足夠的 HARDI 采樣以捕獲信號中的所有特征，并且這些特征本身在 b = 3000 s/mm 2 表現(xiàn)較好的效果（至少在高達b = 5000 s/mm 2的范圍內 )。
然而，在實踐中，可能仍然需要獲取超過 45 個梯度方向的數(shù)據(jù)：高 b 值下的 SNR 通常非常低，因此更多數(shù)據(jù)點對于各種模型的穩(wěn)健擬合很有用。另一方面（并且經(jīng)常被忽視），當使用 CSD 方法解析 WM-FOD 時，對 FOD 幅值的非負約束也將信息“注入”到模型擬合過程中，這種固有效應稱為“超解析” CSD。鑒于這一點以及前面提到的更多圖像對整體 SNR 的貢獻，在為 FBA 設計 HARDI 協(xié)議時，仍然可以合理地認為 45 個梯度方向是一個好的（最?。┠繕恕Ｔ谖覀兗{入的 75 項 FBA 研究中，66 項研究 (88%) 使用了具有 45 個或更多梯度方向的數(shù)據(jù)（對于最高 b 值），而 6 項研究 (8%) 仍然設法以 30 個或更少的梯度方向運行 FBA（對于最高 b 值）?？傮w而言，HARDI 梯度方案似乎在實踐中得到了很好的采用。
雖然擴散梯度方向的數(shù)量和 b 值對 WM-FOD 的整體定性方面產(chǎn)生影響，但使用少量梯度方向和/或低 b 值的幾項 FBA 研究仍然產(chǎn)生了令人相當鼓舞的結果，這表明 FBA 對此類數(shù)據(jù)有效可行，并且對顯著影響敏感。FBA 在技術上肯定與一系列角度分辨率和 b 值兼容，因為這些參數(shù)不排除任何預處理步驟、三組織 CSD 重建（使用 MSMT-CSD 或 SS3T-CSD）、強度歸一化、模板重構、固定分割和重定向，或最先進的 FBA-pipeline中的任何其他步驟（另請參見前面的“基于fixel的處理分析流程”和補充文檔 1 部分）。
然而，對于表觀 FD 度量的解釋需要謹慎（另請參見前面的“fixel指標和表觀纖維密度”部分）。在足夠高的 b 值下，例如 b = 3000 s/mm 2 或類似值，軸突內水信號的特異性增加導致表觀纖維密度的測量更準確，與某些條件下軸突細胞體積大致成比例相關，這是由于在如此高的 b 值下軸突外水信號的強烈衰減。在較低的 b 值下，例如通常用于 DTI 處理的 b 值（例如，b = 1000 s/mm 2 或類似值），來自軸突外信號將有助于表觀 FD 度量，從而破壞后者的預期定義，從而使生物學解釋具有挑戰(zhàn)性并且從根本上受到限制。例如，臨床患者組可能會經(jīng)歷細胞外結構的重大變化，這將被人為地反映為表觀 FD 的（組）差異。此外，由于軸突內體積的實際變化導致的表觀 FD有效差異可能會導致細胞外體積和結構的伴隨變化。因此，大多數(shù)測量的表觀 FD 效應將有效地偏向于低 b 值。例如，軸突內體積的減少會導致表觀 FD 減少；但如果這導致細胞外空間體積的相應增加，來自后者的低 b 值信號也會增加，從而抵消表觀 FD 的預期減少。在這種情況下，表觀 FD 效應會減小，并且 FBA 對表觀 FD 的敏感性會受到負面影響。有趣的是，這也對使用multi-shell數(shù)據(jù)來量化表觀 FD 提出了挑戰(zhàn)，因為這也引入了較低的 b 值。雖然使用所有（或通?！案唷保?shù)據(jù)來計算 WM-FOD 可能在直覺上很有吸引力，但這并不一定與表觀 FD 所依賴的假設兼容。事實上，MSMT-CSD 方程適用于數(shù)據(jù)中的每個 b 值，因此較低的 b 值將引入細胞外信號。Genc 等人通過模擬以及相關 FBA 場景中的體內數(shù)據(jù)證明了這一點。他們的結果表明：
（1）與signle-shell高 b 值數(shù)據(jù)相比，當使用較低 b 值或multi-shell數(shù)據(jù)時，表觀 FD 估計不太準確，并且顯示出對細胞外信號的更大依賴性；
（2 ) 使用較低的 b 值或multi-shell數(shù)據(jù)也導致敏感性降低（在一項涉及與年齡相關的實驗中）。在本次審查中抽樣的所有 75 項研究中，44 項研究 (59%) 僅限于 b ≤ 2500 s/mm 2。其中，20 項研究甚至僅限于 b ≤ 1000 s/mm 2。雖然其余 31 項研究 (41%) 確實使用了最大 b > 2500 s/mm 2 的數(shù)據(jù)集，但其中 12 項依賴于multi-shell數(shù)據(jù)并包括較低 b 值來解決 WM-FOD，其中表觀 FD度量被估計。Dimond等人確實有可用的multi-shell數(shù)據(jù)，但由于上述原因，他們選擇僅使用帶有 SS3T-CSD 的最高 b 值 (+ b = 0) 來計算 FBA 的表觀 FD（以及更低的 b值數(shù)據(jù)僅用于對 DTI 派生指標的單獨分析）?？偟膩碚f，我們注意到，與 HARDI 梯度方案相比，更高的 b 值仍然相對不太被采用。
總之，一方面，即使在僅限于例如30 個梯度方向和/或低b值如 b = 1000 s/mm 2上，運行最先進的基于三組織CSD的FBA-pipeline在技術上也是完全可行的。這為在許多現(xiàn)有的舊數(shù)據(jù)集中揭示特定于fixel的分析開辟了可能性，或者為已經(jīng)“鎖定”在 dMRI 協(xié)議中的長期研究提供了可能性。然而，可能需要進一步的工作來評估從包括低 b 值在內的數(shù)據(jù)中得出具體結論的可靠性。另一方面，對于新研究，強烈建議收集具有 ≥ 45 個梯度方向和 b ≥ 3000 s/mm2 的 HARDI 數(shù)據(jù)，以確保良好的 WM-FOD 質量（促進穩(wěn)健處理）以及對軸突內信號的特異性，從而能夠對典型 FBA 核心的表觀 FD 指標進行適當?shù)亩拷忉尅?span>
FD 和 FC解釋的挑戰(zhàn)
除了采集參數(shù)的影響外，這可能會使上述表觀 FD 效應的解釋復雜化或受到限制（例如，由于在有限 b 值下對軸突外信號部分敏感），存在表觀 FD 度量的其他挑戰(zhàn)和限制。正如前面關于“fixel指標和表觀纖維密度”的部分所述，表觀 FD 并沒有區(qū)分軸突數(shù)量和軸突直徑的影響。在解釋FD 變化時，這是一個重要的考慮因素，因為沒有適當?shù)谋尘?，例如?b>將表觀 FD 的減少嚴格地視為單個軸突的丟失可能構成對發(fā)現(xiàn)的嚴重誤解。此外，表觀 FD 在很大程度上對髓鞘不敏感，因此FD減少并不一定表明脫髓鞘（表觀 FD 增加也不意味著髓鞘生成），即使它們可能伴隨或最終跟隨它在許多（生物學上的）現(xiàn)實場景中。請注意，雖然 dMRI 信號通常對髓鞘不敏感，但它仍然是研究髓磷脂的流行選擇。這是可能的，因為髓鞘變化間接影響軸突外空間的幾何結構，進而影響某些 dMRI 模型的參數(shù)。然而，這些參數(shù)也受到一系列其他效應的影響，因此不能將它們具體解釋為髓磷脂。
除了上述關于表觀 FD特定敏感性的注釋之外，另一個挑戰(zhàn)涉及到它的解釋：它代表局部（表觀）密度度量這一事實具有復雜含義，很容易被忽視或誤解。軸突的局部 FD 為我們提供了與每單位體積存在的“軸突物質”的量大致成比例的度量，即在體素內（并沿fixel方向）。因此，這不僅取決于這些軸突本身，還取決于它們之間的所有其他（非軸突）空間或體積。例如，FD 的減少可能是由血管源性水腫引起的，從而過量的液體在間質基質中積聚并導致其擴張：這可能只是將軸突進一步分開，而不會影響它們的個體大?。粗睆剑?。有趣的是，請注意，其他幾個多室 dMRI 模型也涉及局部密度度量（voxel-wise或者fixel-wise）：例如，NODDI 模型產(chǎn)生神經(jīng)突密度度量。因此，與解釋密度度量相關的考慮因素同樣相關。
在血管源性水腫的例子中，FD 度量對給定體素內軸突數(shù)量的減少很敏感，即使沒有實際的軸突丟失：一些軸突只是在體素之外移動到其他體素中。在 FBA 框架中，可以通過計算纖維束橫截面積 (FC) 度量來評估，該指標表示相對于一個共同模板的不同主題圖像的這一屬性。這是從將每個被試映射到模板空間獲得，因此依賴于準確的圖像配準（參見補充文檔 1 中的“纖維束橫截面積 (FC) 計算”部分）。然后可以在類似于 VBM策略中將這些信息與 FD 度量相結合，從而產(chǎn)生纖維密度&纖維束橫截面積（FDC）。在血管源性水腫示例中，FD 減少將被類似的 FC 增加（即腫脹）所抵消，從而導致 FDC 不變。后者最終將反映一個事實：即整個束中沒有丟失任何實際的軸突。然而，FDC 確實對血管源性水腫效應不敏感，盡管它可能仍然具有關鍵的生物學相關性。最終，僅通過評估 FD、FC 和 FDC 并綜合考慮它們各自的減少或增加來提供完整信息，會導致許多不同可能的效果組合，我們在補充文檔 1 的“FDC計算”部分中提供了一系列基本示例和更復雜的場景。圖 6 展示了另一個涉及交叉纖維束的更復雜示例。后者說明了某一個纖維束內效應可能導致另一個交叉束的伴隨效應。然而，我們應該注意到，這些示例并未展示該框架的任何技術限制。相反，它們說明了關于密度和/或橫截面效應的推理并不簡單，解釋這些結果需要仔細考慮任何可能解釋這些的潛在情景。
Fig. 6.解釋特定于fixel的 FD 和 FC 變化時的復雜陷阱。
這個例子展示了一個軸突束的變化如何解釋另一個交叉束的伴隨變化。顯示了一束交叉的橙色和藍色軸突，并在（黑色）體素中測量。橙色束遭受微觀軸突損失，然后是組織的宏觀塌陷（萎縮）。藍色束沒有實際的軸突損失，而只是“加入”由于可用空間而導致的組織塌陷。在初始軸突損失時，所有結果都是直觀的：只有橙色纖維群的 FD 減少（這也反映在其 FDC 中），而所有其他特性（橙色 FC；藍色 FD 和 FC）不受影響。然而，當組織塌陷（萎縮）時，一組復雜的效應會在橙色和藍色束的 FD 和 FC 值中發(fā)揮作用。兩個纖維束的 FD 增加，而 FC 共同減少。與最初的“健康”設置相比，FD 單獨的影響大小不足以代表對橙色區(qū)域的影響，但也描述了藍色區(qū)域的增加?？梢哉f，FDC 更容易解釋（僅顯示對橙色束的影響，而藍色束始終不受影響）；但反過來，它對萎縮不敏感，這本身可能表明復雜疾病過程中的生物學相關階段或過渡。
最后，即使是FD 和 FC的效果特異性在實踐中也不是完全明確的：它受到將個體圖像配準到公共模板空間的準確性和精度的限制。自引入 VBM 以來，配準對密度和體積評估的影響已為人所知并得到了很好的描述，但在實踐中有時會被忽視。在 FBA 的背景下，這意味著當圖像配準不能完全彌補圖像之間的空間差距時，部分“應該”的FC 效應可能會被低估并部分轉化為 FD 效應。對于某些解剖結構來說，這在一定程度上總是如此，因為非剛性配準算法依賴于空間正則化來穩(wěn)健地在圖像之間產(chǎn)生足夠平滑的映射。此外，這種 FC 效應向 FD “轉移”的量將取決于解剖結構大小，并且通常對于較薄的結構更為明顯（特別是那些接近采集體素大小的結構）。當由于表觀 FD 效應導致的強度差異可能會導致非線性變形（以及由此產(chǎn)生的 FC 效應）時，尤其是在使用平方差之和度量來進行配準時，相反的情況也是可能的。區(qū)分 FD 和 FC 效應的特異性取決于空間分辨率、不同解剖結構的大小和一系列圖像配準參數(shù)（例如，正則化或配準的平滑度），這些參數(shù)由研究人員控制，因此FD和 FC 效應大小無法進行有意義的直接比較。FD通常與微觀結構效應有關，而FC反映宏觀結構效應。這是一種有用的直覺，可以介紹和解釋 FD、FC 和 FDC 效應的復雜組合，并激勵研究人員仔細考慮可能解釋其結果的各種生物學情景。然而，我們的結論是建議謹慎，因為由于方法的實際限制，FD 和 FC 之間的“分離”不太明確。
多模態(tài)研究
結合來自不同對比或模態(tài)（MRI）的互補信息，可能比單獨使用 FBA（或其他 dMRI 分析）分析得出更全面和更有見地的結論。這在研究腦損傷患者時尤其重要，因為白質損傷與其他腦部改變（例如 GM 萎縮、功能連接性變化和神經(jīng)炎癥）相關。在本次審查中抽樣的 75 項研究中，22 項采用了多模態(tài)數(shù)據(jù)和分析技術，并結合了 dMRI 數(shù)據(jù)的 FBA。然而，這些多模式 MRI 研究中只有 9 項量化了fixel-wise指標與其他（例如，結構或功能）MRI 指標之間的關系。例如，Luo等人報道，阿爾茨海默病患者的穹窿柱和體部表觀 FD 以及腹側扣帶的 FC 與復合淀粉樣蛋白和 tau 水平相關。作為另一個例子，Savard 等人觀察到灰質萎縮的數(shù)量與額顳葉癡呆患者表觀 FD 和 FC 減少密切相關。多模態(tài)研究還可以改進對結構-功能關系研究結果的解釋，例如，與認知和行為相關的疾病進展。Savard等人能夠將表觀 FD、FC 和 GM 體積對額顳葉癡呆的語義癥狀和執(zhí)行功能障礙的貢獻分離出來，增加了我們對這兩種損傷的不同病理生理機制的理解，并提出了治療目標。
盡管有令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，但一些將 FBA 結果與其他模態(tài)相結合的多模態(tài)MRI 研究顯示出許多常見的局限性。在其中許多研究中，所報告的fixel-wise指標與其他指標之間只是弱到中等相關。此外，多重比較校正并不恰當。有時會報告未校正的閾值和趨勢，以進行fixel和其他指標之間的相關性分析。不過，這些問題并非特定于 FBA 研究或基礎方法學：這些問題在一般多模態(tài)研究中非常普遍，而且這個問題最近才開始引起更多關注。一般來說，研究應旨在采用針對多重比較進行調整的 p 值；不僅用于fixel的數(shù)量，還用于測試多種對比（在 FBA 內）以及涉及（組合）不同模態(tài)的多項實驗。雖然這將更好地確保統(tǒng)計結果的有效性，但仍可以報告趨勢以幫助推動未來（多模態(tài)）成像研究。明確記錄哪些結果得到何種修正是關鍵的，結果、討論和結論部分中使用的詞語和語言的選擇應仔細考慮。
并非所有研究都發(fā)現(xiàn)fixel-wise和其他指標之間存在顯著關系。例如，Adanyeguh 等人發(fā)現(xiàn)小腦性共濟失調患者的fixels指標和萎縮評分之間沒有顯著相關性。未能檢測到顯著相關性可以通過更復雜的非線性關系來解釋。然而，并非所有這種性質的直觀表述的假設首先都必然有效（即，即使在特定隊列中獨立觀察或描述兩種效應時，相關性也可能真的不存在）。無論如何，研究通常會受益于更先進的統(tǒng)計分析，以揭示fixels和其他大腦指標之間潛在的非線性關系。由于 FD 和 FC 度量的大小和性質（分別是體積和與表面積相關），各種非線性變換（例如對數(shù)）可以說是合理的候選。研究人員還探索了各種大腦測量和fixel-wise之間的關聯(lián)，為研究人員提供了更大的自由度，以提高確定大腦效應位置的特異性。Mizuguchi等人發(fā)現(xiàn)右側前額葉皮層和左側紋狀體之間的靜息狀態(tài)功能連接與右前放射冠中的FC呈正相關。 Boonstra 等人發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥(MS) 患者的小腦 FDC 減少與小腦白質萎縮和病變負荷有關。Savard 等人在額顳葉癡呆患者中觀察到，額顳葉網(wǎng)絡中表觀 FD 和 FC 的減少與該網(wǎng)絡中峰值節(jié)點的 GM 萎縮量密切相關。
FBA結果與行為相關性
一些 FBA 研究調查fixel-wise指標和行為得分之間的關聯(lián)關系作為次要目標，例如，Adab 等人研究了雙手協(xié)調性能，Verhelst 等人研究了口頭工作記憶，其他研究通過簡易精神狀態(tài)檢查等納入臨床結果。這些研究通常使用fixel-wise指標與群體感興趣區(qū)域之間的相關分析來檢查這種關聯(lián)。例如，Choy 等人發(fā)現(xiàn)健康成年人年齡與fixel-wise指標在多個區(qū)域存在顯著的負相關，而 Pannek 等人觀察到認知和運動表現(xiàn)的發(fā)育改善與嬰兒的fixel-wise指標呈正相關。應該指出的是，在實施此類分析的那些研究中，大多數(shù)fixel-wise指標與行為結果的相關系數(shù)通常在強度上較弱到中等。值得注意的是，Verhelst 等人發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng) DTI 指標與口頭工作記憶之間存在相關性，但在 fixel-wise 指標沒有發(fā)現(xiàn)。如前幾節(jié)所述，解釋 FBA 和 DTI 指標分析之間的不同結果仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)，因為 DTI 及其派生指標的非特異性性質（另請參見前面的“FBA和其他dMRI分析策略”）。
雖然相關性分析對于理解大腦行為關系很重要，但一些研究采用了其他先進的分析方法，包括多變量分析和中介分析。例如，Adab 等人進行中介分析揭示 FDC 部分介導了胼胝體壓部和膝部的年齡與雙手協(xié)調性之間的關系。與多模態(tài)研究的挑戰(zhàn)類似，探索fixel-wise指標和行為指標之間的非線性關系也可能是相關的。
隨著fixel-wise指標和行為測量分析的數(shù)量增加，組合的數(shù)量以及統(tǒng)計測試（或“對比”）的數(shù)量很容易增長。如果不仔細考慮，這可能會增加 1 型錯誤的發(fā)生率。然而，適當?shù)丶m正這些將影響研究的整體統(tǒng)計能力。在這種情況下，由于經(jīng)常分析大量個體fixel，FBA 尤其已經(jīng)面臨挑戰(zhàn)；盡管它實現(xiàn)了基于連接的fixel增強機制 (CFE)來部分解決這個問題（另請參見前面的“FBA 和其他 dMRI 分析策略”部分）。其他策略包括使用fixel感興趣區(qū)域，或者從先前 FBA 對比的顯著結果中獲得，或者通過使用先驗解剖假設定義感興趣區(qū)域。
縱向FBA研究
迄今為止，大多數(shù) FBA 研究主要集中在揭示fixel-wise指標的橫向差異。然而，檢查大腦微觀結構的縱向變化通常具有臨床意義，特別是對發(fā)育、衰老、疾病或訓練干預的反應。在審查的 75 項研究中，我們確定了 14 項研究，他們調查了隨著時間的推移fixel-wise指標的變化。一方面，這些變化通常在一組特定的參與者中進行評估，并進行統(tǒng)計分析，比較不同時間點之間的指標。另一方面，例如，Genc 等人和Kelly等人直接分析了每個受試者某一時間段內fixel-wise的變化，并評估了這些變化與發(fā)展因素之間的關系。這實際上是通過預先計算每個參與者的不同時間點fixel-wise指標的差異來實現(xiàn)的，反映了隨時間變化的度量。然后通過全腦 FBA 依次分析這些結果，或者通過橫斷面確定隨時間變化的組間是否不同，或者測試隨時間的變化是否與表型和臨床特征相關。
研究人員需要考慮的一個重要因素是隨著時間的推移，fixel-wise 指標變化的定義和預計算。在某些研究中，“時間點”之間的實際時間差在一定程度上可能因受試者的“時間點”如何定義或何時可以從受試者那里獲得數(shù)據(jù)而有所不同。在這些情況下，量化每單位時間的變化可能是明智的，即，通過時間差對fixel指標中預先計算的變化進行歸一化。然而，這是否可取取決于所研究（或假設）的變化類型。在這種情況下，選擇獲取數(shù)據(jù)的時間點以及 FD 和 FC 隨時間的變化建?？赡苁菢O具挑戰(zhàn)性的，并且涉及對生物和生物物理過程的先驗假設。例如，請注意萎縮或血管源性水腫對 FD 和 FC 指標的復雜影響，因此它們可能（非單調地）隨著時間的推移而上升和下降。能夠測量這一點，首先取決于對特定時間點進行采樣。
許多縱向研究面臨的另一個挑戰(zhàn)是某些受試者某些時間點的數(shù)據(jù)缺失。這些場景需要能夠更恰當?shù)靥幚磉@一問題的統(tǒng)計分析，例如混合效應建模。一些 FBA 研究已經(jīng)計算了一系列白質通路中的（平均）fixel-wise 指標，以便準確地模擬由于在pipeline級別而不是fixel級別丟失數(shù)據(jù)而導致的混合效應。更一般地說，對于特別復雜的統(tǒng)計挑戰(zhàn)，提取 tract-wise 或 fixel-ROI-wise 指標并在專用的高級統(tǒng)計軟件包中處理這些指標可能很有用。這種高級統(tǒng)計分析的結果通常也可以使用專門的圖可視化，否則對于許多個體的fixel來說是不可能的（它至少會破壞清晰且有用的可視化的目的）。同樣，它可能有助于避免對復雜結果的過度解釋。
最后，在實施縱向 FBA 研究時經(jīng)常提到的另一個方法是與研究特定 (FOD) 模板的構建有關。一般來說，在這種情況下的考慮與橫斷面分析或非 FBA（例如，VBA 或 VBM）研究的考慮沒有什么不同（參見補充文件 1 中關于“研究特定 FOD 模板構建”的部分）。 FOD 模板用作研究的公共參考：例如，雖然 FC 度量值相對于模板在個體表示（通過從個體到模板的配準計算），但它們對所有個體和時間點的圖像均等地縮放到標準模板的整個范圍。
FBA 研究WM 病變
許多臨床人群，例如創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)、中風、多發(fā)性硬化癥 (MS)、癡呆和其他神經(jīng)退行性疾病的患者，在臨床上是異質的，因為病變分布在不同的（通常是廣泛的）位置和不同的類型和大小。這些包括大的局灶性病變、彌漫性軸索損傷、白質高信號 (T2-WMH)、炎癥和水腫。即使在健康的老年受試者中，病變也可能以同樣具有挑戰(zhàn)性的方式出現(xiàn)。病灶對 FBA 的具體影響——包括處理步驟和結果——在文獻中相對未探討。由于 FBA 處理的復雜性及其許多不同的交互步驟（另請參見前面的“基于fixel的處理分析流程”和補充文檔 1 部分），強烈建議在預處理的大多數(shù)階段進行嚴格的質量評估（包括處理偽影和運動的預處理步驟、大腦mask估計、響應函數(shù)估計、三組織 CSD 等）以估計相關的fixel指標，特別是在大局灶性病變、炎癥和水腫存在。造成這種情況的原因主要源于損傷會嚴重改變圖像強度以及幾何形狀的事實。例如，此類損傷可能會影響圖像配準的準確性和精度，甚至影響研究 FOD 模板本身的構建。已經(jīng)在 FBA 框架之外研究了病變的幾個方面以及它們如何影響三組織建模和指標，例如 Mito 等人和Khan等人。一般來說，當納入腦受損患者時，FBA 研究采取適當謹慎的方法是很重要的。
一種典型做法是排除具有大量受損組織的參與者，否則會導致處理或統(tǒng)計分析出現(xiàn)特定問題。例如，Verhelst 等人選擇僅檢查彌漫性軸索損傷的 TBI 患者，并排除具有較大局灶性病變的患者。一方面，有必要專門研究 TBI 亞型人群，重點關注更可能由白質斷開引起的缺陷，另一方面，僅限于這種方法在其他情況下具有固有的局限性。始終排除參與者有時可能會導致描述特定人群的文獻中的非代表性樣本。最近提出了解決這一挑戰(zhàn)的方法：為了更具體地了解稀有或異質人群，可以考慮從小組研究轉向單一案例研究。為單一案例的 FBA方法定義強大的預處理方法可能是未來研究的一個方向。在這種情況下，據(jù)我們所知，只有 Fekonja 等人對從他們關于腫瘤患者皮質脊髓束損傷的研究中隨機選擇的兩個病例進行了適度的初步嘗試，以針對特定主題進行分析。
一些研究試圖通過在細分群組進行分析來解決由于病變引起的挑戰(zhàn)，例如，基于共同的病變特征，能夠限制異質性的數(shù)量。Wallace等人進行了一項 FBA研究，結合了輕度、中度和重度 TBI 患者的大量異質數(shù)據(jù)。雖然沒有提供排除標準的描述，但他們分別對輕度 TBI 和中重度 TBI 參與者進行了亞組分析。作為另一個例子，Egorova 等人對一組中風患者進行了全腦 FBA分析，還分別分析了右半球中風和左半球中風患者（所有三項分析均作為與健康對照組的橫斷面比較）。請注意，后一個示例展示了與病變相關的一個方面：偏側化病理。這些研究尤其具有挑戰(zhàn)性，因為即使在健康的大腦中，基于fixel的表觀 FD、FC 和 FDC 也顯示出廣泛且非平凡的偏側性。值得注意的是，Verhelst 等人謹慎使用翻轉大腦圖像的方法，這種方法有時用于研究偏側病理學，因為這可能會導致與興趣效應無關的假陽性結果。他們在這種情況下制定了一系列警告和建議，得出的結論是，通常最好避免為此目的完全使用大腦翻轉策略，并分別分析（不同側化的）患者組，正如 Egorova 等人所做的那樣。更廣泛地說，病理組織可能會不同地影響附近（或更遠）的 WM 結構和功能，具體取決于其特定位置。
一些 FBA 研究評估了病變負荷或體積測量值，這些測量值來自其他 MRI 模式，例如磁共振成像液體衰減反轉恢復序列(FLAIR) 或磁敏感加權成像(SWI) 數(shù)據(jù)。在這些研究中，病變體積通常沒有被整合到 FBA 本身中，例如，作為不感興趣的協(xié)變量或感興趣的變量。相反，它們被單獨報告或分析。一些研究，例如，Boonstra 等人為了對某些步驟（例如圖像配準）進行質量評估，還（目視）檢查了病變分割和附近區(qū)域。
最后，針對 MS、中風以及輕度認知障礙和阿爾茨海默病的特定研究，計算了使用 SS3T-CSD 的 WM-FOD。通過在模型中包括其他組織和流體的附加各向同性信號隔間，三組織 CSD 技術解決了對來自軸突的各向異性信號更敏感的 WM-FOD。至關重要的是，這允許在存在浸潤性病變的情況下解決和保留 WM
FOD 的角度對比度。保留上述 WM FOD 的角度對比度反過來又使 FOD 引導的群體模板構建和個體 FOD 圖像與該模板的配準可以實現(xiàn)更好的空間對齊（類似于三組織 CSD 技術如何增加軸突的相同對比度用于投射到皮質 GM 中）。此外，在損傷區(qū)域或存在浸潤型病理組織的區(qū)域中也可以進行精確的fixel分割。最終，它還可以通過消除與軸突內空間無關的信號貢獻來實現(xiàn)更準確和具體的表觀 FD 測量。但是，請注意，另外建議使用高 b 值以進一步抑制軸突外信號的貢獻（另請參閱前面關于“fixel指標和表觀纖維密度”和“采集參數(shù)的要求和影響”）。
局限性和未來挑戰(zhàn)
FBA 框架引入了一項獨特的功能，在很大程度上解決了不同交叉纖維群體之間的部分容積效應。然而，這仍然不能代表解開所有相關不同纖維群體效應的“終極”特異性。大腦中的幾個 WM 束“漏斗”沿著它們的大部分長度聚集。這不能通過僅在局部體素級別甚至fixel級別建模來克服：它實際上是對孤立體素中 dMRI 測量的固有限制。這也會導致重大問題，例如纖維束成像，甚至可能是它受到大量誤報連接挑戰(zhàn)的最重要原因。對于 FBA，在根據(jù)已知解剖結構解釋結果時，這成為一項挑戰(zhàn)。纖維特異性增加甚至可能在標記這些結果時產(chǎn)生一種錯誤的信心感，偏向于更大或更常見的束（具有將這些與錯誤的皮質區(qū)域甚至功能相關聯(lián)的進一步風險）?；诰牟邉澋南闰炛R，有機會制定客觀的標記策略。
另一個挑戰(zhàn)在于 FBA 框架的明顯復雜性（例如，參見圖 3）。與 VBA 相比，需要許多額外的步驟來適當?shù)亟鉀Q dMRI 數(shù)據(jù)、FOD 圖像和fixel圖像數(shù)據(jù)的獨特性質。雖然其中一些步驟對研究人員來說相對簡單，但在很大程度上是自動化的，但其他步驟確實引入了新的用戶定義參數(shù)或選擇，并且需要在處理流程中的各個階段進行專門的質量評估。由于步驟之間存在如此多的復雜交互，因此很難預測處理早期的某些選擇最終會如何影響最終結果。對于某些機制，確實存在默認參數(shù)：例如，Raffelt 等人確定了平滑程度和 CFE 參數(shù)的合理選擇。然而，目前尚不清楚這些在多大程度上超出了最初的實驗結果。同樣，空間上重采樣的做法已被采用，因為它有利于提高圖像對比度（對其他步驟有進一步的下游優(yōu)勢，例如圖像配準），但對上游采樣分辨率及其對 FBA 研究的影響進行系統(tǒng)研究尚未對罕見或臨床異質人群進行研究。該領域的持續(xù)工作有望將fixel指標用作診斷或預后生物標志物，為研究人員和臨床醫(yī)生提供新的價值。
總結
本文回顧了 FBA 框架，用于分析來自擴散MRI數(shù)據(jù)的白質微觀和宏觀結構的全腦纖維特異性。與基于體素的分析類似，FBA 能夠對整個大腦進行分析，而無需先驗假設大腦的哪些部分或結構可能顯示出（顯著）感興趣的影響。然而，它允許以真正的纖維特定方式實現(xiàn)這一點，即使對于單個體素內的不同纖維群體，效果也可以單獨顯現(xiàn)。這帶來了一系列獨特的挑戰(zhàn)，框架為此實施了特定的解決方案。自最初開發(fā)以來，該框架在不同應用領域的采用率顯著增加，對各種臨床人群和健康受試者產(chǎn)生了獨特而有價值的見解。然而，限制和挑戰(zhàn)仍然存在，特別是在驗證和解釋方面。結果的解釋——雖然由于纖維的特異性而大大優(yōu)于其他方法——但仍應謹慎執(zhí)行，并且由于 WM 組織的微觀結構特的復雜性和相互作用，結果的解釋更為重要。
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