Science使用對比機器學習方法揭示自閉癥神經(jīng)解剖學變異結構

自閉癥(ASD)是一種具有高度異質(zhì)性的精神疾病，識別神經(jīng)解剖學的個體差異可以為ASD的診斷和干預提供有用的信息，但是解決這個問題所面臨的挑戰(zhàn)在于個體差異與其他原因導致的變異混合在一起。本研究利用機器學習中對比學習的方法揭示自閉癥(ASD)中神經(jīng)解剖學變異結構，將ASD特有的神經(jīng)解剖學變異結構與典型對照組共有的變異結構分開，ASD特有的變異結構與癥狀的個體差異有關，這種ASD特有的變異結構也解決了關于ASD的一個長期爭論，至少在神經(jīng)解剖學方面，個體不會聚集成不同的亞型；相反，它們是沿著連續(xù)的維度組織的，影響著不同的腦區(qū)。可結合以下腦影像機器學習相關文章閱讀，加深理解，感謝幫轉支持（直接點擊，即可瀏覽，加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文及補充材料）：
卷積神經(jīng)網(wǎng)絡
神經(jīng)影像預測精神疾病及心理健康的前景
用于阿爾茨海默癥分期早期檢測的多模態(tài)深度學習模型

深度學習在靜息態(tài)功能磁共振成像中的應用

腦影像中的深度學習研究：前景與挑戰(zhàn)

基于磁共振成像的腦齡研究：可解釋的人工智能的當前狀態(tài)和未來挑戰(zhàn)

BrainAGE作為大腦老化的神經(jīng)影像標志物的十年

神經(jīng)影像研究驅動的腦齡估計作為腦疾病和健康狀況識別的生物學標記

基于原始影像數(shù)據(jù)的深度學習模型預測腦齡可獲得可靠的遺傳生物標志物 AJP：精神分裂癥患者大腦加速老化的縱向識別研究 基于全球14468名被試MRI數(shù)據(jù)特征預測腦齡和疾病的深度學習模型 AJP：有和沒有內(nèi)化性精神障礙的受虐女孩情緒回路延遲成熟的差異性重度抑郁癥患者的腦齡

SVM在腦影像數(shù)據(jù)中的應用

基于深度學習和自閉癥腦成像數(shù)據(jù)庫（ABIDE）識別自閉癥譜系障礙

Radiology：皮層厚度預測輕度認知障礙轉化為帕金森癡呆癥

阿爾茨海默病及其先兆分期的神經(jīng)影像分類研究及相關特征提取

Nature子刊：基于深度學習預測家族性阿爾茲海默癥患者臨床前功能性腦老化

機器學習在重度抑郁癥患者中的應用：從分類到治療結果預測

基于功能磁共振成像數(shù)據(jù)的機器學習對精神分裂癥進行分類

使用多元表征方法提升對大腦-行為 之間關系的機器學習研究的泛化

用于臨床心理學和精神病學的機器學習方法
PLOS Biology：重度抑郁癥多成像中心的泛化腦網(wǎng)絡標志物
Nature Medicine：持續(xù)的實驗性和臨床性疼痛的神經(jīng)影像生物深度學習在嬰兒大腦的磁共振圖像分析中的作用（上）參數(shù)選擇對腦卒中后失語癥預測模型的影響大腦數(shù)據(jù)分類時意外過擬合的危險

機器學習在靜息態(tài)功能磁共振成像中的應用

有監(jiān)督機器學習在系統(tǒng)神經(jīng)科學中的作用

Nature Protocols：為解釋神經(jīng)成像中的機器學習模型

Biological Psychiatry: 基于多模態(tài)腦影像的個體指標預測-方法

Biological Psychiatry：自閉癥的神經(jīng)亞型研究進展

PNAS:灰質(zhì)年齡預測作為癡呆風險的生物標志物

BRAIN：用于阿爾茨海默病分類的可解釋深度學習框架的開發(fā)

異質(zhì)性問題：識別精神疾病亞型的方法

NPP:結構MRI數(shù)據(jù)的生理性別分類顯示跨性別者女性的錯誤分

利用功能連接對腦疾病進行分類和預測

基于腦影像的精神疾病預測

基于影像學和定量感覺測試預測慢性疼痛的治療結果

BRAIN：利用機器學習揭示了兩種精神分裂癥的神經(jīng)解剖學亞型

識別最優(yōu)的數(shù)據(jù)驅動特征選擇方法以提高分類任務的可重復性

Neuron腦影像機器學習：表征、模式信息與大腦特征

Molecular Psychiatry：靜息態(tài)fMRI預測青少年認知能力

JAMA Psychiatry：腦影像機器學習預測精神疾病患者社會功能

AJP:基于腦網(wǎng)絡的可卡因戒斷預測

基于機器學習的情緒障礙診斷：功能網(wǎng)絡預測藥物反應

腦影像特征預測散發(fā)性阿爾茨海默病癥狀發(fā)作時間

引言

大腦精神疾病已影響了全世界數(shù)百萬人群，疾病異質(zhì)性是認識和研究它們的一個主要難題，即被診斷為同一疾病的個體往往表現(xiàn)出不同的行為癥狀和遺傳變異。作者之前研究了ASD的異質(zhì)性，這是一種較普遍的神經(jīng)發(fā)育型疾病，其特征是社會互動受損、行為模式受限和溝通存在障礙，ASD患者在行為癥狀、遺傳和神經(jīng)解剖學等方面存在差異。

對ASD進行更具體的診斷和有針對性的行為干預以了解其神經(jīng)解剖學的異質(zhì)性可能是提高患者生活質(zhì)量的關鍵，然而研究人員尚未確定與癥狀相關的神經(jīng)解剖學變異，以適用于不同的被試群體。

作者假設ASD特異性變異是由大腦變化的其他因素引起的，大腦的差異在于許多與ASD無關的遺傳因素和環(huán)境因素。來自不同個體的神經(jīng)解剖學數(shù)據(jù)也因為方法上的干擾而有所不同，如掃描儀不同和掃描中心之間的差異。ASD特異性變異可能很難在這些不相關的變量中進行識別，并且目前用來解決這些問題的方法仍然不能令人滿意。例如匹配ASD和典型控制組(TC)被試理論上是有效的，但它假設需要匹配的條件已知，然而神經(jīng)解剖學是由許多遺傳和環(huán)境因素形成的，其中一些因素是未知的，這給匹配帶來了困難。

為了更好地描述具有ASD特異性的神經(jīng)解剖學變異特征，作者使用對比變分自編碼器(CVAEs)將其從被試群體常見的變異中分離出來。CVAEs從兩個不同的群體中提取樣本作為輸入，從兩個共同的變異中分離出一個群體的變異(見圖S1)。作者使用CVAEs將ASD和TC被試“共享”的變異中分離出“具有ASD特異性”的神經(jīng)解剖學特征(圖1A)。首先作者確認ASD特異性特征與臨床癥狀相關，而共享特征與非臨床癥狀相關，并以此來驗證這些特征。作者使用零自由度參數(shù)推廣方法將結果復制到一個獨立的數(shù)據(jù)集，并對ASD特異性特征進行聚類分析，以確定是否有不同的ASD神經(jīng)解剖學亞型。最后作者利用CVAE的特性來識別ASD種群中系統(tǒng)變化的腦區(qū)。

圖S1. 使用合成數(shù)據(jù)演示一個對比變分自動編碼器(CVAE)的例子。

合成數(shù)據(jù)包括背景圖像(從ImageNet數(shù)據(jù)集中選擇)和目標圖像(將MNIST手寫數(shù)字數(shù)據(jù)集疊加到ImageNet圖像數(shù)據(jù)集上創(chuàng)建而成)組成。對比變分自動編碼器(CVAE)是一個雙流神經(jīng)網(wǎng)絡，用于提取共享的和目標特定特征。背景圖像使用共享特征重建，而目標圖像利用共享特征和目標特定特征共同創(chuàng)建，因此CVAE學習了不同的共享特征和特定于目標的特征。聚類結果顯示，所使用的MNIST數(shù)字(0、1和9)由不同的潛在特征表示。

材料與方法

數(shù)據(jù)集和被試

本研究使用到兩個數(shù)據(jù)集：ABIDE I和SFARI VIP，共計1112名被試，包括539名ASD被試(65名女性)和573名TC(典型控制組)被試(99名女性)。ABIDE I數(shù)據(jù)集是從17個數(shù)據(jù)掃描中心收集獲得，其中TC組的年齡在6-56歲之間，ASD組的年齡在7-64歲之間。MRI數(shù)據(jù)集共有341名被試，其中235名被試確認了基因拷貝數(shù)變異。兩個數(shù)據(jù)集中被試的年齡分布如圖S6所示。

圖S6. 兩個數(shù)據(jù)集中被試的年齡分布情況

圖S7. 解剖掃描的圖像質(zhì)量指標(MRIQC)。109名被排除的被試的組織分割不準確。
MRI數(shù)據(jù)預處理

ABIDE I數(shù)據(jù)集中結構像數(shù)據(jù)包括1099名被試(1112名被試中有13名被試沒有結構像數(shù)據(jù))。8名被試的數(shù)據(jù)未能完成分割，109名被試的數(shù)據(jù)未能準確分割。 SFARI數(shù)據(jù)集中包含121名被試的結構像和功能像。使用MATLAB中的SPM12工具箱對T1結構像進行預處理，并提取大腦灰質(zhì)體積和白質(zhì)體積等特征。
自動編碼器的結構

CVAE是基于VAE改進得到，CVAE的輸入是大腦體積結構像，分辨率為64×64×64。CVAE由一個編碼器和解碼器組成，編碼器由兩個連續(xù)卷積層提取共享特征，兩個卷積層提取ASD特異性特征(見圖S2, 表S1)。編碼器將數(shù)據(jù)分別投影到兩個不同的16維潛在分布(共享特征的分布和ASD特異性特征的分布)上。解碼器以一個32維的向量(通過串聯(lián)共享特征和ASD特異性特征獲得)作為輸入，并產(chǎn)生一個重建的大腦體積結構像作為輸出。解碼器使用了兩個反卷積層，從潛在分布的特征中重建大腦體積結構像。重建后TC(典型控制組)被試的特征維數(shù)是32維，由共享特征(一個16維向量)和一個16個零元素組成的向量串聯(lián)而成。

選擇CVAE的原因有以下幾點：

首先，CVAEs使對輸入特征和潛在特征之間的非線性關系進行建模成為可能，與對比PCA等線性方法相比，CVAE提供了更大的靈活性。

第二，CVAE在其潛在空間中能夠分離出共享特征和特異性特征，即使這些特征混合在一起輸入，也使得這種方法不同于一些依賴于輸入特征的多模態(tài)方法。

第三，CVAE包含一個解碼器，這使得實現(xiàn)“合成雙胞胎”分析成為可能，因為解碼器能夠根據(jù)潛在特征生成違背事實的大腦，從而識別出ASD群體中受到結構變異影響的具有可解釋性的大腦區(qū)域。

近年來許多新的對比學習方法和多視圖學習方法被引入，其中一些方法可能會與CVAE效果相當甚至優(yōu)于CVAE。例如，在不需要根據(jù)潛在特征生成與事實相反數(shù)據(jù)的情況下，不包含解碼器的方法可能會降低計算成本。即使在CVAE中，其他具有更多網(wǎng)絡層數(shù)的模型也可能表現(xiàn)得更好，特別是在有更大的數(shù)據(jù)集可用于訓練的情況下，探索不同模型的優(yōu)勢是未來工作的一個很有前途的方向。

除了CVAE之外，作者還訓練了一個標準的變分自編碼器（VAE）來進行比較。標準的VAE與CVAE的共享特征的網(wǎng)絡分支具有相同的架構，但是它缺少特異性特征的網(wǎng)絡分支。為了使兩個模型中提取出的潛在特征的維數(shù)相等，標準VAE潛在特征的維數(shù)與CVAE潛在特征的總維數(shù)相同，并且VAE特征維數(shù)是CVAE共享特征維數(shù)的兩倍(表S2)。CVAE和VAE使用ADAM優(yōu)化器進行訓練，當重構誤差(輸入特征和重構特征之間的均方誤差)低于0.005時停止訓練。

圖S2. 研究流程圖。

數(shù)據(jù)預處理：在將數(shù)據(jù)輸入進CVAE前對數(shù)據(jù)進行預處理。將TC(典型控制組)組(N=470)和ASD組(N=512)被試的T1結構像分割為各個組織，并提取出灰質(zhì)白質(zhì)等組織的特征。

對比自編碼器：作者訓練CVAE，從TC被試共享特征中分離出ASD特異性特征。

RSA（表征相似性）分析：為了探究潛在特征中的信息，作者將共享特征和ASD特異性特征被試之間的相似性與來自行為、人口統(tǒng)計學和遺傳數(shù)據(jù)的相似性模型進行比較。

基于張量的形態(tài)學測量：為了識別ASD的神經(jīng)解剖學相關性，作者使用合成的大腦進行基于縱向張量的形態(tài)學測量。對于每個ASD被試，作者使用共享特征和ASD特異性特征或僅使用共享特征來重建他們的大腦體積結構像，然后分析了將TC大腦轉化為ASD大腦所需的矢量場的雅可比矩陣行列式。

圖S3： CVAE和VAE訓練集loss的變化情況
表S1. CVAE架構

表S2. VAE架構

請注意，VAE和CVAE都是概率模型。為了估計不確定性，可以從模型中抽取多個樣本，并對這些樣本進行分析，測量結果之間的方差。

由于深度學習模型擁有大量超參數(shù)，因此特別容易出現(xiàn)參數(shù)選擇不規(guī)范的情況。并且在訓練集的上表現(xiàn)良好的模型在一個全新的數(shù)據(jù)集中可能會表現(xiàn)不佳，即泛化性能不佳。在本研究中，作者使用SFARI VIP數(shù)據(jù)集測試模型的魯棒性和泛化性能。

如您對腦影像機器學習等數(shù)據(jù)處理如腦功能，腦網(wǎng)絡或其他模態(tài)腦影像數(shù)據(jù)處理感興趣，請瀏覽思影以下鏈接（直接點擊即可瀏覽），感謝轉發(fā)支持。(可添加微信號siyingyxf或18983979082咨詢)：

上海：
第二十一屆磁共振腦影像結構班（上海，9.19-24)
第二十四屆腦影像機器學習班（上海，10.9-14）
第三十一屆磁共振腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)處理班（上海，10.28-11.2）

第六十九屆磁共振腦影像基礎班（上海，11.4-9）

南京：

基于癥狀、人口統(tǒng)計學特征和掃描部位解剖學相似性比較

在CVAE訓練過程中，作者使用一種受表征相似性分析(RSA)啟發(fā)的方法來探究潛在特征。作者根據(jù)不同的人口統(tǒng)計學變量和個體行為學指標計算被試之間的相似性，對于人口統(tǒng)計學變量，如年齡和全尺度智商(FIQ)，被試間距離是它們之間歐氏距離的絕對值(即年齡差異或FIQ得分差異)。對于類別變量(如性別或掃描中心，結果為0或1)，如果兩個被試分類變量之間互相匹配(即擁有相同的性別或相同的掃描地點)，被試間的距離為0，否則為1。對于個體行為學屬性(如Vineland、WISC和ADOS評分，見圖1)，作者使用主成分分析(PCA)并計算了第一個主成分負荷的絕對差異。對于ADOS評分，作者包括了總分，以及從單個ADOS中計算出的第一個主成分。為了構建RSA模型，作者使用了來自所有該屬性上有評分的被試的數(shù)據(jù)(例如ADOS總評分，Vineland，見表S3)。

表S3. RSA分析補充材料

為了保證從CVAE的潛在分布中提取的不同樣本RSA的穩(wěn)定性，作者對每個ASD被試的潛在分布進行了10次采樣，從而有效地對10個不同的數(shù)據(jù)集進行重建，然后評估結果的穩(wěn)定性，確定基于解剖學特征的表征差異矩陣(RDMs)與年齡、性別、癥狀和遺傳等屬性的RDM之間的相關性是否大于零(使用單樣本t檢驗)。此外，作者使用配對樣本t檢驗來確定被試屬性(即年齡、癥狀)的RDM是否與基于ASD特異性特征的RDM或基于共享特征的RDM相關性高。

圖S4：RSA分析結果(ABIDE數(shù)據(jù)集)。柱狀圖顯示了神經(jīng)解剖學特征(VAE、CVAE共享和CVAE ASD特異性)和患者屬性之間的表征相似性。五角星表示的顯著性(*p<.05，***p<.0001)

圖S5：表征相似性分析(RSA)結果(SFARI數(shù)據(jù)集)。柱狀圖顯示了神經(jīng)解剖學特征(VAE、CVAE共享和CVAE)和患者屬性之間的表征相似性。(* p < .05, ** p < .001, *** p < .0001).

聚類分析

作者使用肘部法尋找共享特征、ASD特異性特征和VAE特征的最優(yōu)聚類個數(shù)。首先將ABIDE和SFARI數(shù)據(jù)混合起來，對于這三組特征中的每一組各擬合了一個高斯混合模型。作者使用貝葉斯信息準則(BIC)來衡量聚類個數(shù)是否最優(yōu)。為了確保結果的穩(wěn)定性，作者對來自(C)VAEs的100個不同的樣本重復了這個過程。
與事實相反大腦的合成

為了在神經(jīng)解剖學中定位到ASD特異性個體差異，作者為每個ASD被試生成了一個病例對照大腦(合成的“TC雙胞胎”)。為了實現(xiàn)這一點作者使用CVAE，具體來說，每個ASD輸入特征都被映射到共享特征和ASD特異性特征上，同時使用共享特征和ASD特異性特征可以重建為ASD大腦。得到的TC雙胞胎大腦具有與ASD輸入的相同的共享特征，但沒有ASD特異性特征。該方法提高了對傳統(tǒng)的病例組-對照組分析的敏感性，類似的方法已被用于圖像去噪等領域。
基于張量的形態(tài)學測量

在得到合成的“TC雙胞胎”大腦后，作者計算了合成TC雙胞胎大腦轉化為相應ASD大腦重建的變形場，這些變形場揭示了被試特定的與ASD相關的神經(jīng)解剖學的差異。為了實現(xiàn)這一點，作者使用了非線性扭曲方法將每個合成的TC雙胞胎大腦轉換為相應的ASD大腦，通過將TC雙胞胎大腦轉化為重建的ASD大腦并確保5-6張圖像都是CVAE的輸出，因此它們之間唯一的區(qū)別是是否存在ASD特異性特征。

然后作者計算了變換矩陣的雅可比行列式，為了實現(xiàn)跨被試之間的比較，作者將雅可比矩陣映射標準化到一個公共的MNI空間。具體來說，作者估計了一個非線性變換來轉換每個被試的解剖學圖像以匹配MNI模板，然后將這些變化通過該被試的雅可比行列式圖體現(xiàn)。通過計算原生空間中的雅可比行列式對圖像進行歸一化，避免了將TC雙胞胎大腦和ASD大腦分別歸一化可能引入的潛在差異。為了識別ASD中個體變異的位點，作者計算了前兩個主成分(PC)，因為這兩個主成分占據(jù)了雅可比行列式圖中的大多數(shù)變異。為了識別與每個PC相關的區(qū)域，作者將PC負荷與大腦模板中每個體素的雅可比矩陣行列式值相關聯(lián)。作者使用了哈佛-牛津解剖圖譜(圖2)和Neurosynth (圖S9)為大腦區(qū)域分配標簽，并且為了研究兩種PC之間的關系和個體差異的關系，作者分別將PC負荷與被試的ADOS得分、年齡和性別相關聯(lián)。為了保持一致性考慮到一些變量，如ADOS評分是離散的，作者在所有分析中都使用了肯德爾相關性τ。

圖S9. 與第二個主成分(PC2)相關的神經(jīng)解剖學擴張/收縮的區(qū)域。黑色輪廓顯示了Neurosynth.org自動分析搜索詞語“社會”后顯著的(z>3.1)區(qū)域。

結果

ASD特異性神經(jīng)解剖學與臨床變異有關

作者使用ABIDE I數(shù)據(jù)集中的fMRI圖像分別訓練一個CVAE和一個非對比VAE，使用到的數(shù)據(jù)包括470名ASD被試和512名TC(典型控制組)被試。非對比VAE有一組潛在特征，但在參數(shù)數(shù)量和潛在特征數(shù)量上與CVAE匹配。非對比VAE允許測試神經(jīng)解剖學和ASD癥狀之間的關聯(lián)是否可以單獨使用VAE來識別，而不分離ASD特異性和共享變異。

圖1. 神經(jīng)解剖學特征模型。

(A) 從自編碼器中提取的神經(jīng)解剖學特征被用于構建神經(jīng)解剖學相似度矩陣。

(B) 基于不同被試的屬性，將神經(jīng)解剖學相似度矩陣與相似度矩陣進行了比較。TC和ASD被試共同的變量被共享的CVAE特征捕獲，而與ASD相關變異相關的變量被ASD特定的特征捕獲。對照模型(VAE)在所有變量中的擬合效果都較差。

(C) 零自由度參數(shù)推廣。結果推廣到一個新的數(shù)據(jù)集(SFARI)，不需要額外的擬合；此外，具有相同拷貝數(shù)變異(CNV)的ASD風險增加的被試在ASD特異性方面更相似，但不是共享的神經(jīng)解剖學特征。

(D) 最優(yōu)聚類個數(shù)。ASD特定特征最優(yōu)的個體變異由單個聚類簇捕獲，而共享特征最優(yōu)的變異由三個聚類簇捕獲。散點圖顯示了個體被試的神經(jīng)解剖學數(shù)據(jù)，從ABIDE(紫色)和SFARI(橙色)數(shù)據(jù)投影到統(tǒng)一流形近似和投影(UMAP)維度，從共享和ASD特定的特征計算。

作者首先展示了非對比VAE的實驗結果，作者使用表征相似性分析(RSA)來檢驗VAE的神經(jīng)解剖學特征是否與ASD被試的臨床特征和非臨床特征相關，如掃描儀類型、年齡、Vineland適應行為量表和自閉癥診斷觀察量表(ADOS)。作者首先計算了被試之間關于VAE神經(jīng)解剖學特征之間的兩兩差異，并得到了一個差異矩陣，然后對每種非臨床和臨床特征重復這個過程(圖1B)，最后作者使用肯德爾等級相關系數(shù)τ衡量VAE差異矩陣與臨床和非臨床特征對應的差異矩陣之間的相關性。

實驗結果表明VAE提取的神經(jīng)解剖學特征與一些非臨床指標存在肯德爾相關性，如掃描儀類型(τ=0.04, t₉=16.29, p<0.001)、年齡(τ=0.03, t₉=8.27, p<0.001)和性別(τ=0.03, t₉=4.71, p=0.001)。VAE提取的神經(jīng)解剖學特征與DSM IV亞型之間也存在一定的相關性(τ=0.03, t₉=4.77, p=0.001)，但與ASD嚴重程度(ADOS 總分τ=0.00, t₉=-1.08, p=0.310)和Vineland量表(τ=0.00, t₉=-0.29, p=0.780)不太相關，這與上文提出的假設一致，即VAE特征可能無法捕捉到ASD癥狀方面的變化。

然后作者評估了用CVAE解開ASD特異性和共享的神經(jīng)解剖學變異性是否會有助于識別臨床相關的個體變異。如CVAE的結構圖所示，CVAE將特征分離為ASD特異性特征和共享特征(圖1A和圖S2)，雖然在CVAE訓練過程中已隱含地對ASD和TC被試進行二元區(qū)分，但該模型沒有提供任何有用的臨床和非臨床個體特征。作者使用RSA比較了CVAE的ASD特異性和共享的神經(jīng)解剖學特征與每個個體特征的相關性。作者希望發(fā)現(xiàn)共享特征與ASD和TC被試共同的非臨床變異相關，而ASD特異性特征與ASD臨床變異相關(圖1B)。

正如預期的那樣，掃描儀類型與共享特征中被試之間的相似性相關(τ=0.11, t₉=253.01, p<0.001)，但與ASD特異性特征無關(τ=-0.01, t₉=-14.16, p<0.001；共享與特異性差值：Δτ=0.12, t₉=124.83, p<0.001)。因此，CVAE能夠排除多中心數(shù)據(jù)中的變異來源，相比之下，ASD臨床癥狀與ASD特異性特征相關，但與共享特征無關。這些包括與DSM IV的行為亞型的相關性(ASD特異性特征: τ=0.06, t₉=30.83, p<0.001; 共享特征: τ=0.02, t₉=29.02, p<0.001; 差異: Δτ=0.04, t₉=20.04, p<0.001)，與ADOS評分的相關性(ASD特異性特征: τ=0.01, t₉=16.85, p<0.001; 共享特征: τ=0.00, t₉=-1.50, p=0.167; 差異: Δτ=0.01, t₉=11.59, p<0.001)和與Vineland適應行為量表的相關性(ASD特異性特征: τ=0.05, t₉=12.33, p<0.001; 共享特征: τ=0.00, t₉=1.17, p=0.270; 差異: Δτ=0.05, t₉=10.46, p<0.001。見圖S4)。

圖S4. 表征相似性分析(RSA)結果(ABIDE數(shù)據(jù)集)。柱狀圖顯示了神經(jīng)解剖學特征(VAE、CVAE共享和CVAE ASD特異性)和被試屬性之間的相似性，星號表示的顯著性(*p<.05，***p<.0001)。

年齡、性別和智商(FIQ)的結果比較有趣，因為這些結果已知與TC和ASD被試的神經(jīng)解剖學有著不同的關系，并且這些屬性均與ASD特異性特征顯著相關(年齡：τ=0.05, t₉=48.60, p<0.001；性別：τ=0.02, t₉=8.13, p<0.001；FIQ: τ=0.02, t₉=20.22, p<0.001)，與共享特征也相關(年齡：τ=0.08, t₉=89.29, p<0.001；性別：τ=0.05, t₉=35.34, p<0.001；FIQ: τ=0.01, t₉=15.57, p<0.001)。這表明CVAE能夠將年齡、性別和FIQ的一般作用與ASD特定相互作用分離出來。共享特征比ASD特定特征具有更大的年齡和性別差異(年齡：Δτ=0.03, t₉=24.11, p<0.001；性別：Δτ=0.03, t₉=24.11, p<0.001)，相反，FIQ的變異與ASD特異性特征相關，而不是與共享特征相關(Δτ=0.01, t₉=12.86, p<0.001)。

總之，CVAE不僅能夠將ASD特有的個體神經(jīng)解剖學變異性與整個人群特征的變異中分離出來，而且這些變異模式與臨床和非臨床被試特征存在差異相關。這與對比VAE模型形成對比，在對比VAE模型中，單一的神經(jīng)解剖學特征與個體特征的相關性較弱。

圖S5. 表征相似性分析(RSA)結果(SFARI數(shù)據(jù)集)。柱狀圖顯示了神經(jīng)解剖學特征(VAE、CVAE共享和CVAE ASD特異性)和患者屬性之間的表征相似性。(* p < .05, ** p < .001, *** p < .0001).

獨立數(shù)據(jù)集的推廣

對不同數(shù)據(jù)集的泛化性能被認為是檢驗模型性能的金標準，所以對跨不同數(shù)據(jù)集的泛化性能進行檢驗是有必要的。為了測試模型的泛化性能，作者將訓練好的CVAE應用于SEARI VIP數(shù)據(jù)集(N=121)，使用無參數(shù)擬合方法進行驗證(無須訓練或遷移學習)，并提供了比交叉驗證更嚴格的泛化性能的測試。

SFARI VIP數(shù)據(jù)集中包含了ASD相關的拷貝數(shù)變異(CNVs)信息，從而能夠研究ASD特異性神經(jīng)解剖學特征是否與基因型相關。作者對SFARI VIP數(shù)據(jù)集執(zhí)行與ABIDE數(shù)據(jù)集相同的特征提取步驟，提取共享特征和ASD特異性特征，比較共享特征和ASD特異性特征的神經(jīng)解剖學特征相似性與掃描儀類型、年齡、性別、DSM IV亞型和基因型等屬性之間的相似性。

作者預計如果CVAE特征是穩(wěn)定的，那么共享特征應該也與掃描中心、年齡和性別等屬性相關，而ASD特異性特征應該與ASD相關的屬性相關，如DSM IV亞型。研究結果證實了這些假設(見圖S5)，即與ASD特異性特征相比，共享特征與掃描中心(Δτ=0.09, t₉=12.81, p<0.001)、年齡(Δτ=0.06, t₉=15.09, p<0.001)和性別(Δτ=0.01, t₉=3.17, p=0.011)的相關性更高。相比之下，ASD特異性特征與DSM IV亞型的相關性更高(Δτ=0.01, t₉=2.34, p=0.044)，這表明CVAE能夠確定群體范圍內(nèi)的神經(jīng)解剖學模式，其中一些模式被所有被試所共享，而另一些模式只存在于ASD患者中。

此外，在16p11.2缺失和重復攜帶者中觀察到的神經(jīng)解剖學差異是否與典型發(fā)育人群中的變異模式相一致，或者它們是否與ASD中的變異模式相匹配。刪除和重復CNVs之間的相似性反映在ASD特異性特征上比反映在共享特征上更好(Δτ=0.05, t₉=14.54, p<0.001)。作者注意到與CNVs相關的神經(jīng)解剖學表型可能只是更廣泛的ASD的一個子集：超過200個CNVs與ASD相關。未來發(fā)展更大規(guī)模的基因分型數(shù)據(jù)集將對下一步的研究至關重要。

變異的性質(zhì)

研究人員對ASD的個體差異理解為不同的亞型還是連續(xù)維度的變異存在爭議，在確定了ASD特異性特征后，使得這些假設得到直接驗證成為可能。作者使用高斯混合模型算法對所有被試的潛在特征聚類，并使用貝葉斯信息準則(BIC)來確定最優(yōu)聚類個數(shù)(圖1D)。

因為CVAEs和VAEs是概率模型，所以作者確定了100個潛在特征的最優(yōu)聚類個數(shù)。所有被試的VAE特征中100%的樣本被分為單個簇(p<0.01；圖1D)，CVAE的結果更加微妙，對于共享特征，100%的樣本被分為多個簇(p<0.01)。然而，基于ASD特異性特征的被試分布再次表明存在連續(xù)的變化，100%的樣本被分為單個類(p<0.01)。因此，聚類分析的結果表明，一旦從典型的變異中分離出來，與ASD相關的神經(jīng)解剖學變異可以被連續(xù)的維度更好地捕獲而不是離散的類別。這一結論適用于這里所考慮的神經(jīng)解剖學數(shù)據(jù)，其他數(shù)據(jù)集(例如fMRI)可能會揭示多個聚類。

神經(jīng)解剖學解釋

為了確定ASD被試神經(jīng)解剖學變異位點，作者遵循了一個包含三個步驟的方法。首先第一步，對于每個ASD被試，作者只使用共享特征重建他們的大腦，這些特征代表了獨立于診斷的個體差異(在使用CVAE解碼器之前，作者將ASD特異性特征的值設置為零)，得到的結果是一個“合成的TC雙胞胎”：一個模擬的大腦與最初的ASD被試相匹配，但是對ASD特異性特征缺乏分析。第二步，作者通過非剛性轉換估計了一個與事實相反的TC被試的大腦，以匹配相應的ASD被試的大腦。這也產(chǎn)生了一個向量場，從而描述了ASD大腦和相應的TC大腦之間的差異。第三步，作者計算了向量場的雅可比矩陣行列式。該測量方法捕獲了將模擬的TC大腦轉化為相應的ASD大腦進行的局部體積壓縮和擴張。對所有被試重復此過程后，作者計算了不同ASD被試組中灰質(zhì)和白質(zhì)的變化情況。

為了歸納具有可解釋性的神經(jīng)解剖學特征，作者計算了所有ASD被試(N=470)的雅可比矩陣圖的前兩個主成分(PCs，見圖S8)。然后作者通過計算每個體素，測量了每個PC上不同大腦區(qū)域的壓縮和擴展的系統(tǒng)變化，并且計算了該變化與雅可比行列式之間的相關性(圖2，閾值為p<0.05，通過Bonferroni校正)。通過關注表現(xiàn)出最大差異的兩個PC，作者注意到雖然在某些區(qū)域(如丘腦)的檢測強度對比相對比較困難，但這是TC和ASD大腦的共同特征；伴隨的變化應該被共享特征所捕獲，而不是ASD特異性特征。

圖S8. 圖像顯示與PC1和和PC2相關的白質(zhì)和灰質(zhì)效應。

為了檢驗PC（主成分）與不同認知領域的行為癥狀之間的對應關系，作者計算PC變化與ADOS溝通、ADOS社交和ADOS刻板行為評分之間的相關性。第一個PC與ADOS溝通(τ₃₄₂=0.09, p=0.017)和ADOS刻板行為評分(τ₃₄₂=0.10，p=0.023)之間呈正相關，但與ADOS社交(τ₃₄₂=0.06，p=0.136)不呈正相關。第二個PC與ADOS溝通(τ₃₄₂=0.08，p=0.039)呈正相關，但與ADOS刻板行為(τ₂₈₃=?0.06，p=0.155)或ADOS社交(τ₃₄₃=?0.04，p=0.259)不呈正相關。這個結果暴露出的一個局限性是它依賴于相對粗糙的行為度量，需要對涵蓋廣泛認知能力的更細的行為進行測量，以識別解剖維度和更具體的癥狀之間的關系。這可能有助于澄清，例如，在第二個PC中，與社會認知相關的區(qū)域的體積變化的重要性(見圖S9，第一個PC中Broca區(qū)(左額下回)的體積變化)。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，ASD被試和TC被試之間的神經(jīng)解剖學差異隨年齡的變化而變化(18-20歲)，在之前內(nèi)容中作者也報道了ASD特異性特征確實與年齡相關(圖1)。然而這并不是ASD特異性個體差異的最大來源：前兩個神經(jīng)解剖學PC與年齡無關(PC1：τ₄₆₈=0.06，p=0.064；PC2：τ₄₆₈=0.04，p=0.159)。要想解釋清楚ASD中與年齡相關的差異需要更敏感的分析，可能涉及到縱向數(shù)據(jù)，這在檢測年齡相關的差異方面更精確。

圖2. ASD組內(nèi)個體變異的解剖位點

(A)對于每個ASD被試，作者計算了一個匹配ASD共享特征的合成TC雙胞胎大腦，并將其改變?yōu)橄鄳?/span>ASD大腦，獲得一個變形場。然后，作者將PCA（主成分）應用于被試之間變形場的雅可比矩陣行列式。

(B)區(qū)域顯示體積增加(紅色)和減少(藍色)與兩個PC相關，白質(zhì)效應報見圖S8。

討論

本文結果表明，使用CVAE方法可以將神經(jīng)解剖學中ASD特異性變異從共享變異中分離出來，揭示了大腦結構水平上的個體差異與癥狀和遺傳差異之間的相關性。作者可以將該方法推廣到新的數(shù)據(jù)集，并且不需要額外的訓練，該特點可以推進此方法在ASD診斷中的應用，在診斷過程中，可以使用訓練好的模型分析來自新被試的數(shù)據(jù)。在本研究中，作者使用CVAE來分析ASD被試的神經(jīng)解剖學數(shù)據(jù)，但是該方法也可廣泛適用于其他精神疾病其他類型的數(shù)據(jù)(如行為數(shù)據(jù)、功能成像等)。

ASD內(nèi)的個體變異比連續(xù)維度更好地捕捉到多個不同的簇，這表明至少在神經(jīng)解剖學水平上，維度方法可以比離散診斷方法更好地解釋個體變異性。然而，功能成像或遺傳數(shù)據(jù)仍有可能揭示神經(jīng)解剖學數(shù)據(jù)中不明顯的簇。

之前研究表明，與ASD相關的神經(jīng)解剖學變化在不同的年齡段是有所不同的(18-20歲)。在本文中作者發(fā)現(xiàn)年齡不僅與典型對照組共有的解剖特征相關，而且在一定程度上與ASD特異性特征相關，這與ASD特異性的年齡依賴性解剖變化模式相一致。在之前的研究中已經(jīng)假設了體積變化的多種可能的原因，包括細胞增殖或體細胞大小和樹突長度的差異。解釋體積變化的結構原因和功能重要性仍然是人類神經(jīng)科學中一個關鍵的問題。

神經(jīng)科學中CVAE的研究前景

研究精神疾病個體差異的細胞基礎可能需要新的數(shù)據(jù)集來驗證，包括通過高分辨率成像獲得的數(shù)據(jù)集。CVAE是一種通用的方法，但是高分辨率的數(shù)據(jù)可能會引起由自編碼器處理的數(shù)據(jù)集的規(guī)模方面的挑戰(zhàn)。然而，對GPU的改進大大增加了可用內(nèi)存，最近引入了新技術進行多個GPU的并行計算，使得將CVAEs等深度學習方法應用于規(guī)模越來越大的數(shù)據(jù)集成為可能。

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