傳播動(dòng)力學(xué)改變反映顳葉癲癇患者的認(rèn)知功能障礙

目的：雖然顳葉癲癇(TLE)被認(rèn)為是一種系統(tǒng)疾病，但從動(dòng)態(tài)角度探究其病理變化的研究很少。通過利用量化連接之間信息流的計(jì)算模擬，我們測試了網(wǎng)絡(luò)通信異常的假設(shè)，研究了疾病影響下海馬和網(wǎng)絡(luò)水平之間的相互作用，并評估了與認(rèn)知相關(guān)的情況。
方法：通過擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像的采集大腦結(jié)構(gòu)影像，通過線性閾值模型模擬信號傳播，將31名經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的海馬硬化癥患者與31名年齡和性別匹配的健康對照組進(jìn)行比較。我們評估了大腦皮層和海馬結(jié)構(gòu)改變對網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)作用。此外，多變量統(tǒng)計(jì)方法用于分析與認(rèn)知的相關(guān)關(guān)系。

結(jié)果：我們觀察到多個(gè)雙側(cè)區(qū)域的信號傳入和傳出時(shí)間減慢，表明信息流的延遲，在同側(cè)額顳區(qū)、丘腦和海馬區(qū)的影響最大。當(dāng)控制海馬體體積而不是皮質(zhì)厚度時(shí)，信號傳入和傳出時(shí)間顯著降低，表明海馬體在疾病表達(dá)的中心作用。多變量分析將額葉、邊緣、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)中較慢的傳播速度與感覺運(yùn)動(dòng)、執(zhí)行、記憶和語言能力任務(wù)的損害聯(lián)系在一起。

重要性：本研究沒有進(jìn)行靜態(tài)拓?fù)浞治?，轉(zhuǎn)向大腦動(dòng)力學(xué)的探究，為結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)功能障礙提供了新的視角，并證明了全腦傳播動(dòng)力學(xué)的改變導(dǎo)致了TLE常見的認(rèn)知障礙。

要點(diǎn)：顳葉癲癇患者在多個(gè)雙側(cè)區(qū)域表現(xiàn)為信息流延遲，以同側(cè)額顳區(qū)、丘腦和海馬區(qū)影響最大；當(dāng)控制海馬體積時(shí)，信息流延遲差異顯著降低，說明海馬在疾病表達(dá)中的中心作用；額頂、邊緣和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)以及皮層下網(wǎng)絡(luò)的傳播速度較慢與各種認(rèn)知的損害有關(guān)。本文發(fā)表在Epilepsia雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。

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關(guān)鍵詞：認(rèn)知，傳播動(dòng)力學(xué)，DTI，MRI，顳葉癲癇

1 引言

顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy, TLE)是最常見的抗藥性癲癇。雖然傳統(tǒng)上顳葉癲癇是一種以海馬硬化為組織病理學(xué)標(biāo)志的局灶性綜合征，但來自神經(jīng)影像學(xué)的研究表明，分布在新皮質(zhì)和白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能異常，為這種疾病的神經(jīng)生物學(xué)提供了新的觀點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)異常與理解影響記憶、語言和執(zhí)行的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，初步證據(jù)表明結(jié)構(gòu)和靜息態(tài)功能連接測量方法的預(yù)測價(jià)值。事實(shí)上，在網(wǎng)絡(luò)科學(xué)進(jìn)步的推動(dòng)下，目前TLE是一個(gè)快速增長的研究領(lǐng)域。到目前為止，圖論一直是表征結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的主要方法，通常源自協(xié)方差分析或擴(kuò)散磁共振成像。以往TLE研究表明，相對于健康對照組來說，TLE的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浯嬖诋惓?，主要是通過特征路徑長度和聚類系數(shù)來量化網(wǎng)絡(luò)整合和分離的能力。從動(dòng)態(tài)的角度來看，病理連接組學(xué)在很大程度上仍未被探索。此外，很少有人研究疾病影響下海馬和網(wǎng)絡(luò)層面的相互作用。

基于神經(jīng)系統(tǒng)的生理活動(dòng)受到連接模式限制的基礎(chǔ)上，網(wǎng)絡(luò)科學(xué)正在向新的方向發(fā)展，超越靜態(tài)拓?fù)?，轉(zhuǎn)向大腦動(dòng)態(tài)模型的研究。在這些研究中，連接情況有多種方式，包括尺度（例如，微觀、介觀、宏觀）和模態(tài)（例如，結(jié)構(gòu)，功能）。在大腦功能分析中，應(yīng)用于fMRI的動(dòng)態(tài)連接不再是簡單的掃描長度平均值，而是捕捉連接的時(shí)差性能。動(dòng)態(tài)連接也可以從結(jié)構(gòu)連接的角度來解決。在這方面，連接模型提供了一個(gè)橋梁，從擴(kuò)散磁共振成像了解功能動(dòng)力學(xué)介導(dǎo)的結(jié)構(gòu)連接。值得注意的是，雖然“路由”過程意味著通信沿著最快或最直接的路線從特定源流向特定目標(biāo)，但擴(kuò)散或擴(kuò)散過程意味著在沒有特定目標(biāo)的情況下進(jìn)行信息傳播，或者即使指定了目標(biāo)，缺乏對全局網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞牧私鈺?huì)妨礙信息采用最短路徑傳播。可以使用傳播模型來研究通信，由此在給定的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)上虛擬地誘導(dǎo)激活，并且在環(huán)路中追蹤相連的節(jié)點(diǎn)。每個(gè)節(jié)點(diǎn)的活動(dòng)根據(jù)它的鄰近節(jié)點(diǎn)不斷更新。通過增加一個(gè)有限的閾值，即在給定節(jié)點(diǎn)之前必須激活鄰近節(jié)點(diǎn)的比例，可以參數(shù)化地調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)興奮性，從而允許廣泛的網(wǎng)絡(luò)行為。網(wǎng)絡(luò)傳播動(dòng)力學(xué)被認(rèn)為是理解疾病影響、可塑性和恢復(fù)力的基礎(chǔ)。

在這里，我們假設(shè)全腦傳播受到最短路徑連接以外的影響，其嚴(yán)重程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與海馬區(qū)病理程度成比例。為此，我們通過線性閾值模型，模擬沿著擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像得到的結(jié)構(gòu)連接進(jìn)行信號傳播。具體來說，我們使用線性閾值模型來描述網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)如何根據(jù)其鄰居節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)決定該節(jié)點(diǎn)狀態(tài)。該模型在結(jié)構(gòu)圖的頂點(diǎn)生成隨時(shí)間演變的信號，捕捉解剖結(jié)構(gòu)和傳播動(dòng)力學(xué)之間的相互依賴關(guān)系。換句話說，這個(gè)模型模擬網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的激活序列，并測量節(jié)點(diǎn)對之間的信息傳播時(shí)間，即來自給定節(jié)點(diǎn)的活動(dòng)到達(dá)另一個(gè)節(jié)點(diǎn)所需的時(shí)間。因此，傳播時(shí)間反映了激活的時(shí)間順序，允許按區(qū)域評估事件的級聯(lián)。我們評估了網(wǎng)絡(luò)傳播的全局和節(jié)點(diǎn)差異，將患者與健康對照組進(jìn)行了比較，并評估了新皮質(zhì)和海馬結(jié)構(gòu)改變對網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)可能的調(diào)節(jié)作用。此外，我們使用多變量相關(guān)來捕捉傳播動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和認(rèn)知之間的關(guān)系。

2 方法

2.1 被試

從轉(zhuǎn)到我院進(jìn)行抗藥性TLE調(diào)查的患者數(shù)據(jù)庫中，基于以下納入標(biāo)準(zhǔn)，挑選了31名被試（平均年齡±SD = 34±10， 18- 53歲；16名女性）：

（a）接受手術(shù)的病人；

（b）切除標(biāo)本的組織病理學(xué)分析顯示海馬硬化；

（c）患者在手術(shù)前接受了研究專用的3T磁共振成像，包括解剖和擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像。顳葉癲癇診斷和癲癇發(fā)作的偏側(cè)化(LTLE，n = 15；RTLE，n = 16) 是由綜合評估決定的，包括詳細(xì)的病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、病歷回顧、視頻腦電圖記錄和常規(guī)磁共振成像，均顯示海馬萎縮和T2加權(quán)信號強(qiáng)度增加。值得注意的是，沒有患者有腫塊病變(皮質(zhì)發(fā)育畸形、腫瘤或血管畸形)、創(chuàng)傷性腦損傷或腦炎病史。

所有患者都接受了常規(guī)神經(jīng)心理學(xué)測試（V.S. 和 J.C）。在各種檢查中，我們挑選了適用于所有患者的檢查。言語智商(Verbal IQ)用韋氏成人智力量表評估(WAIS- III)。視覺構(gòu)建能力和注意力/工作記憶能力通過WAIS- III的分塊設(shè)計(jì)和數(shù)字跨度分量表測得。Rey聽覺詞匯學(xué)習(xí)測試(RAVLT)、抽象詞匯表和它們的非語言類比測試了語言和非語言記憶。Thurstone語言流暢性測試(TWFT)評估語言流暢性，Leonard敲擊任務(wù)測量順序運(yùn)動(dòng)敲擊。

手術(shù)切除組織的組織病理學(xué)檢查顯示，17名患者的CA1和CA3均有明顯的細(xì)胞丟失，主要是9名患者的CA1和5名患者的CA4。我們根據(jù)Engel改良分類確定了手術(shù)后癲癇發(fā)作的結(jié)果。在超過2年的隨訪中，25名患者(81%)出現(xiàn)了一級結(jié)果(即沒有致殘性癲癇發(fā)作)，而其余6名患者報(bào)告了殘余癲癇發(fā)作。

對照組由31名年齡和性別匹配的健康個(gè)體組成(平均年齡±SD = 33±8歲， 24-53；16女)。蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所和醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了這項(xiàng)研究，并獲得了所有參與者的書面知情同意。

2.2 MRI采集

核磁共振掃描數(shù)據(jù)是通過西門子3T TimTrio上使用32通道頭部線圈獲得的。數(shù)據(jù)采集包括3D T1 MPRAGE（ TR = 2300 ms， TE = 2.98 ms，TI= 900 ms，翻轉(zhuǎn)角度= 9°，1 × 1 × 1 mm3）和2D二次聚焦回波平面擴(kuò)散加權(quán)圖像(TR = 8400 ms，TE = 90 ms，翻轉(zhuǎn)角度= 90°，63個(gè)軸向切片，2 × 2 × 2 mm3；64個(gè)擴(kuò)散方向，b = 1000 s/mm2，以及b0)。

2.3 網(wǎng)絡(luò)分析

2.3.1 結(jié)構(gòu)磁共振成像預(yù)處理與大腦分割

對T1加權(quán)圖像進(jìn)行如下預(yù)處理：場強(qiáng)非均勻性校正，線性配準(zhǔn)到MNI152空間。T1w圖像分割為白質(zhì)（WM）、灰質(zhì)（GM）和腦脊液（CSF）。我們應(yīng)用CLASP(Constrained Laplacian Anatomic Segmentation using Proximity)算法，在每個(gè)半球的皮質(zhì)表面生成41000個(gè)點(diǎn)(此后為頂點(diǎn))。簡而言之，CLASP迭代地?cái)U(kuò)展表面以擬合GM-WM表面，并且隨后通過沿著兩個(gè)表面之間的拉普拉斯梯度（Laplacian gradient）來估計(jì)GM- CSF表面?；诒砻娴呐錅?zhǔn)，即根據(jù)皮質(zhì)折疊來對齊到個(gè)體表面，增強(qiáng)受試者之間頂點(diǎn)的解剖對應(yīng)。目測檢查表面，手動(dòng)校正誤差。我們使用自動(dòng)解剖標(biāo)記(AAL)將每個(gè)半球皮質(zhì)分成78個(gè)區(qū)域，這些區(qū)域被進(jìn)一步細(xì)分為更小的patche，這些patche具有相似的表面積，從而得到294個(gè)皮質(zhì)區(qū)，加上12個(gè)皮質(zhì)下區(qū)域，總共306個(gè)區(qū)域。個(gè)體MRI被非線性地定義到AAL圖譜的Colin27模板上。使用這種變換的逆變換，圖譜標(biāo)簽被映射回個(gè)體MRI，并與皮質(zhì)表面相交，以產(chǎn)生特定被試的表面分割（Figure 1A）。

Figure1 傳播模式。（A）自動(dòng)解剖標(biāo)記將大腦分成306個(gè)區(qū)域，包括海馬、杏仁核、蒼白球、殼核、尾狀核和丘腦。健康對照和TLE患者的連接是使用所有節(jié)點(diǎn)之間的擴(kuò)散追蹤成像生成的(根據(jù)功能分區(qū):默認(rèn)模式[DM1和DM2]、腹側(cè)注意[VA]、背側(cè)注意[DA]、軀體運(yùn)動(dòng)[SM]、額頂葉[FP]、邊緣[L]、視覺[V]和皮質(zhì)下[S])。對于每個(gè)群組(對照組和患者)，網(wǎng)絡(luò)圖顯示在每個(gè)矩陣旁邊，根據(jù)FA值對邊進(jìn)行顏色編碼。（B）線性閾值模型生成事件(或信號)，這些事件(或信號)在結(jié)構(gòu)圖中隨時(shí)間演化(圖示為海馬體中的單個(gè)種子)；信號需要四個(gè)時(shí)間步長(t)才能傳播到整個(gè)大腦?；诩訖?quán)傳播時(shí)間Sij對節(jié)點(diǎn)進(jìn)行顏色編碼。(C)對于不同的激活閾值θ值，左圖顯示平均傳播時(shí)間(T)，右圖顯示Hamming距離(D)，傳播時(shí)間和最短路徑之間的路徑長度數(shù)。z-score標(biāo)準(zhǔn)化。A θ = 0.015 (*)最大化了患者和對照組之間的差異。陰影區(qū)域表示標(biāo)準(zhǔn)誤差。皮質(zhì)厚度計(jì)算方法：灰質(zhì)-白質(zhì)和灰質(zhì)-腦脊液表面上相應(yīng)點(diǎn)之間的歐幾里德距離。使用先前驗(yàn)證的surface patch算法自動(dòng)分割海馬體，該算法在健康受試者和TLE患者中都顯示出優(yōu)異的性能。

2.3.2 連接構(gòu)建

使用FSL (fmrib.ox.ac.uk/fsl)對擴(kuò)散加權(quán)圖像進(jìn)行失真校正、運(yùn)動(dòng)和渦流校正。我們估計(jì)了每個(gè)體素的擴(kuò)散張量形狀，并使用trackvis導(dǎo)出分?jǐn)?shù)各向異性（FA）。對于每個(gè)個(gè)體，通過WM和FA骨架之間的非線性配準(zhǔn)，將皮質(zhì)表面從T1加權(quán)圖像映射到個(gè)體擴(kuò)散空間。然后，我們將AAL標(biāo)記對應(yīng)到GM-WM邊界下1mm的WM表面，該過程通過GM-WM表面和腦室之間的拉普拉斯梯度完成。基于FACT算法生成全腦結(jié)構(gòu)連接，這是一種考慮體素中多個(gè)擴(kuò)散方向的算法。結(jié)構(gòu)連接在WM內(nèi)計(jì)算，當(dāng)達(dá)到GM- WM邊界以下1mm或steamline的曲率超過閾值60時(shí)，追蹤停止?；谶@些streamline，我們計(jì)算每對節(jié)點(diǎn)的平均FA，并將存放在全腦結(jié)構(gòu)連接矩陣w_ij中(Figure 1A)。選擇FA，因?yàn)樗驯蛔C明能反映白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)特性，并已在TLE文獻(xiàn)中廣泛使用，有助于結(jié)果的解釋。

2.3.3 傳播模型

我們使用線性閾值模型來描述網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)如何根據(jù)其鄰居節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)來決定其狀態(tài)。該模型生成事件(此后稱為信號)，這些信號在結(jié)構(gòu)圖的頂點(diǎn)隨時(shí)間進(jìn)行變化，從而捕捉解剖結(jié)構(gòu)和傳播動(dòng)力學(xué)展之間的相互依賴關(guān)系。每個(gè)節(jié)點(diǎn)i對應(yīng)AAL的一個(gè)頂點(diǎn)，有兩種狀態(tài): x_i= 0不活躍，x_i= 1激活。邊由連接節(jié)點(diǎn)對間的平均加權(quán)FA表示。任何時(shí)刻節(jié)點(diǎn)狀態(tài)都由具有比例閾值的動(dòng)態(tài)規(guī)則控制。

其中x_i(t)是節(jié)點(diǎn)i在時(shí)間t的狀態(tài)(以任意單位表示的模擬時(shí)間步長)，w_ij是個(gè)體FA權(quán)重，K_i=∑_jw_ij是節(jié)點(diǎn)i上的總輸入權(quán)重，F(u)是階躍函數(shù)[如果u > 0，F(u) = 1，否則F(u)= 0]。θ用于控制參數(shù)的激活閾值；直觀地說，它可以解釋為信號傳播的阻力。對于θ= 0，信號沿最短路徑傳播，導(dǎo)致整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的快速激活；相反θ較大，不管初始激活位置和強(qiáng)度如何，都沒有信號傳播，因?yàn)楣?jié)點(diǎn)鄰域中的連通性權(quán)重較低。該特征突出了模型中θ= 0.015的all-or-none轉(zhuǎn)變(詳見下文)。對于θ> 0和θ< 0.015，信號通過FA權(quán)重較高的路徑傳播。

2.3.4 傳播動(dòng)力學(xué)模擬

在每個(gè)個(gè)體中，節(jié)點(diǎn)被初始化為非活躍狀態(tài)。然后，我們通過將給定的節(jié)點(diǎn)i設(shè)置為活動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行傳播。根據(jù)θ值，信號可以根據(jù)等式(1)通過網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行傳播。對于每個(gè)θ，我們測量了加權(quán)傳播時(shí)間，由S_kj= 1∕w_kj定義（任意單位，其中w_kj是節(jié)點(diǎn)k和j之間的FA權(quán)重），例如，信號通過k和j的所需時(shí)間。因此，從給定節(jié)點(diǎn)i到任何區(qū)域j的有效加權(quán)傳播時(shí)間S_ij，表示為信號從i傳播到j的任何激活鄰居k的時(shí)間之間的平均值，S_ik表示當(dāng)信號從k到達(dá)j的時(shí)間，1∕w_kj表示為：

其中n_j是節(jié)點(diǎn)j的活躍鄰居節(jié)點(diǎn)的數(shù)量，并且總和僅超過j的活動(dòng)鄰居。當(dāng)節(jié)點(diǎn)j被激活時(shí)為每對(i，j)計(jì)算一次S_ij；如果j未激活，則S_ij= 0（Figure 1B）。值得注意的是，沒有一個(gè)活躍節(jié)點(diǎn)可以自己激活目標(biāo)j；j被同時(shí)連接到i的所有活動(dòng)路徑激活。S_ii=0，也就是說，從每個(gè)節(jié)點(diǎn)到自身的傳播時(shí)間是瞬間的。此外，即使w_ij對稱，矩陣S_ij也不一定對稱。

計(jì)算了種子點(diǎn)-目標(biāo)節(jié)點(diǎn)對間的平均加權(quán)傳播時(shí)間，并定義了以下兩個(gè)參數(shù)。傳出時(shí)間是給定種子激活整個(gè)網(wǎng)絡(luò)所需的時(shí)間(即S_ij每行的所有列j上的平均值)，可以解釋為節(jié)點(diǎn)對網(wǎng)絡(luò)施加的動(dòng)態(tài)影響。傳入時(shí)間是給定節(jié)點(diǎn)被激活所需的時(shí)間(S_ij的每一列的所有行i的平均值)，表示給定節(jié)點(diǎn)對來自其他節(jié)點(diǎn)的信號的動(dòng)態(tài)敏感度。
研究比較了二值傳播矩陣T_ij和最短路徑矩陣P_ij，T_ij表示從激活節(jié)點(diǎn)i到j所需的時(shí)間步長，P_ij用D(T, P)之間的Hamming距離的平均值表示。T_ij是信號從i到達(dá)j所需的最小時(shí)間t(以模擬時(shí)間步長為單位)。因此，T_ij不依賴于FA值，因此當(dāng)θ= 0時(shí)，二值傳播時(shí)間減少到P_ij。Hamming距離表示二值傳播時(shí)間和最短路徑矩陣之間不同路徑長度的數(shù)量，換句話說，它顯示了二值化傳播時(shí)間是否不同于最短路徑，并確定了最大限度區(qū)分患者和對照組的θ值。值得注意的是，傳播路徑是對傳播阻力最小的路徑；換句話說，由大于θ的邊組成的路徑。注意：兩個(gè)區(qū)域通過連接來進(jìn)行通信是不夠的，連接必須足夠強(qiáng)(大于θ)，并且并行伴隨路由必須存在，通信才能有效(這就是為什么節(jié)點(diǎn)只能在其輸入之和超過閾值時(shí)被激活)。在所有θ中(范圍從0到0.03，步長為0.005)，患者始終表現(xiàn)出較高的平均二值化傳播時(shí)間以及較大的二值化最短路徑和傳播時(shí)間的Hamming距離（Figure 1C），表示與最短路徑的偏差很大。在θ= 0.015時(shí)，患者和對照組之間的加權(quán)傳播時(shí)間差異最大；因此，該值被選擇用于所有后續(xù)分析。如您對腦影像等數(shù)據(jù)處理如腦功能，腦網(wǎng)絡(luò)或其他模態(tài)腦影像數(shù)據(jù)處理感興趣，請瀏覽思影以下鏈接（直接點(diǎn)擊即可瀏覽），感謝轉(zhuǎn)發(fā)支持。(可添加微信號siyingyxf或18983979082咨詢)：南京：
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2.4.1 傳播動(dòng)力學(xué)

在MATLAB R2016b中使用SurfStat進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。患者的左/右半球傳播矩陣(加權(quán)傳出和傳入時(shí)間)被分為病灶的同側(cè)和對側(cè)。為了最大限度地減少與正常半球間不對稱相關(guān)的混淆，使用z變化進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并計(jì)算了每個(gè)節(jié)點(diǎn)和整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的平均值。此外，通過將AAL模板的節(jié)點(diǎn)分到其大部分頂點(diǎn)所在的網(wǎng)絡(luò)，我們分析了八個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)之間的傳播矩陣；這也是一種低分辨率的腦區(qū)分割方法。線性模型評估了患者和對照組之間的群體差異。我們使用Cohen's d來計(jì)算平均效應(yīng)量。為了評估形態(tài)學(xué)對傳播時(shí)間的影響，統(tǒng)計(jì)還包括平均皮質(zhì)厚度和海馬體積的分析。此外，我們還評估了FA以及圖論的聚類系數(shù)和介數(shù)中心性的組差異。

2.4.2 與認(rèn)知和臨床參數(shù)的關(guān)系

我們應(yīng)用偏最小二乘相關(guān)(PLS)來確定線性加權(quán)組合(即分量或潛在變量)，最好地解釋了傳播時(shí)間與年齡、發(fā)病年齡和認(rèn)知評分的協(xié)方差。通過10000次置換檢驗(yàn)來評估每個(gè)PLS成分的統(tǒng)計(jì)顯著性。通過bootstrapping進(jìn)行評估個(gè)體變量權(quán)重的顯著性，權(quán)重與其標(biāo)準(zhǔn)誤差的比率決定了它們的加權(quán)貢獻(xiàn)。此外，我們使用重復(fù)100次的三折交叉驗(yàn)證方法驗(yàn)證結(jié)果，其中從67%的患者中估計(jì)變量權(quán)重，并應(yīng)用于生成剩余33%的PLS評分。最后，我們計(jì)算了PLS評分與臨床和認(rèn)知量表之間的相關(guān)性。對功能網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行了同樣的分析。

2.4.3 多重比較的校正

我們使用FDR進(jìn)行多重校正，閾值設(shè)置為q = 0.05。

3 結(jié)果

3.1 大腦的傳播動(dòng)力學(xué)

在健康對照組中(Figure 2A)，額葉的傳入時(shí)間(給定節(jié)點(diǎn)被激活所需的時(shí)間)總體上更快，而包括海馬和杏仁核在內(nèi)的顳葉的傳入時(shí)間更慢。相反，傳出時(shí)間(給定節(jié)點(diǎn)激活整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的時(shí)間)在不同的大腦區(qū)域沒有差異。與對照組相比，TLE患者在許多雙側(cè)區(qū)域顯示出較慢的傳入和傳出時(shí)間(PFDR < 0.01；Figure 2B)，主要影響同側(cè)邊緣結(jié)構(gòu)(海馬、杏仁核、顳極、海馬旁回、腦島)、丘腦和尾狀核。值得注意的是，傳入時(shí)間和傳出時(shí)間呈正相關(guān)(r = 0.39，P < 0.0001)；也就是說，花費(fèi)更多時(shí)間被激活的節(jié)點(diǎn)(慢的傳入時(shí)間)也很難激活它們的鄰居(慢的傳出時(shí)間)。將節(jié)點(diǎn)分為功能網(wǎng)絡(luò)的研究表明，視覺和皮層下、腹側(cè)注意、DMN1和額頂網(wǎng)絡(luò)之間以及皮層下和邊緣、軀體運(yùn)動(dòng)和背側(cè)注意之間的傳播改變較大(PFDR < 0.01；Figure 2C)。控制海馬體積后的重復(fù)分析結(jié)果顯著改變，只有少數(shù)節(jié)點(diǎn)在同側(cè)額葉、顳葉(包括海馬、杏仁核和顳極)和頂葉顯示出較慢的傳播時(shí)間(圖3A)。當(dāng)將節(jié)點(diǎn)分成功能網(wǎng)絡(luò)時(shí)，海馬結(jié)構(gòu)完整性對傳播動(dòng)力學(xué)的影響是相似的。相反，控制皮質(zhì)厚度不會(huì)改變結(jié)果(Figure 3B)。

與傳播時(shí)間的顯著差異相比，FA、聚類系數(shù)和介數(shù)中心性的組差異僅包含少數(shù)節(jié)點(diǎn)，這表明與靜態(tài)拓?fù)涠攘肯啾?，?dòng)態(tài)度量的敏感性增加(圖S1)。

Figure 2 全腦傳播動(dòng)力學(xué)

(A)對照組中的加權(quán)傳播時(shí)間。紅色表示給定節(jié)點(diǎn)慢的傳入或傳出時(shí)間。

（B）以效應(yīng)量(Cohen's d)表示的TLE患者和對照之間傳播時(shí)間的節(jié)點(diǎn)比較；粉色表示在TLE中傳播時(shí)間較慢。

（C）傳播時(shí)間的組差異表示為Cohen's d效應(yīng)量，矩陣中的節(jié)點(diǎn)分為功能網(wǎng)絡(luò)(DMN:默認(rèn)模式；VA:腹側(cè)注意；DA:背側(cè)注意；SM:軀體運(yùn)動(dòng)；FP:額頂葉；l:邊緣性；V:視覺；和S:皮層下)。網(wǎng)絡(luò)矩陣C_mn被計(jì)算為從網(wǎng)絡(luò)m中的所有節(jié)點(diǎn)i到網(wǎng)絡(luò)n中的所有節(jié)點(diǎn)j的平均加權(quán)傳播時(shí)間。q < 0.05，FDR校正。L/R表示左/右半球；ipsi/contra指癲癇發(fā)作病灶的同側(cè)和對側(cè)。

Figure 3 大腦形態(tài)計(jì)量學(xué)對溝通動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)作用。海馬體積(A)和皮質(zhì)厚度(B)對節(jié)點(diǎn)(左圖)和網(wǎng)絡(luò)(右圖)傳播時(shí)間的影響。TLE患者和對照組之間的比較用Cohen's d效應(yīng)量表示；粉色表示TLE中傳播時(shí)間較慢。控制同側(cè)海馬體積顯著改變了結(jié)果，而皮質(zhì)厚度對結(jié)果幾乎沒有影響。q < 0.05，FDR校正。L/R表示左/右半球；ipsi/contra指癲癇發(fā)作病灶的同側(cè)和對側(cè)。

3.2 傳播動(dòng)力學(xué)與臨床量表的關(guān)系

偏最小二乘法分析顯示，一個(gè)包括71%為節(jié)點(diǎn)部分 (置換P < 0.005，樣本外中位數(shù)r = -0. 73，P < 0.001)和97%為網(wǎng)絡(luò)部分 (置換P < 0.005，樣本外中位數(shù)r = 0.71，P < 0.001)的協(xié)方差成分在傳播矩陣和臨床量表間存在顯著差異。對于節(jié)點(diǎn)分析(Figure 4A，右側(cè))，順序運(yùn)動(dòng)敲擊損傷（sequen- tial motor tapping）是最大的影響因素(r =-. 42；95%置信區(qū)間[-0.73，-0.31])，隨后是語言智商下降(r =- . 38；[-0.61，-0.23])，注意力/工作記憶功能障礙(r =- . 37；[-0.60，-0.17])，視覺結(jié)構(gòu)殘疾(r =- . 36；[-0.40，-0.17])，發(fā)病年齡較早(r = -. 34；[-0.57，-0.15])，言語流暢性下降(r =- . 30；[-0.52，-0.19])和語言記憶缺陷(r =-. 16；[?0.4, ?0.07])。較慢傳入時(shí)間的腦區(qū)包括額葉、腦島、角回、枕頂葉、枕外側(cè)區(qū)、顳極和海馬(Figure 4A，左側(cè))。在網(wǎng)絡(luò)分析中(Figure 4B，右側(cè))，順序運(yùn)動(dòng)敲擊損傷是最大的影響因素(r =-. 37；95%置信區(qū)間[-0.61，-0.09])，視覺結(jié)構(gòu)殘疾(r =-0.33；[?0.57, ?0.02])，注意力/工作記憶缺陷(r =-. 33；[?0.58, ?0.008]),言語智商下降(r =-. 32；[?0.59, ?0.05]),發(fā)病年齡較早(r =-. 31；[?0.55, ?0.02]),言語流暢性下降(r =-. 27；[?0.46, ?0.08]),和語言記憶缺陷(r =-.15；[?0.38, ?0.08])。傳播時(shí)間較慢的網(wǎng)絡(luò)包括額頂葉、邊緣、DMN2和皮層下網(wǎng)絡(luò)(Figure 4B，左圖)。傳出時(shí)間的重復(fù)分析結(jié)果幾乎相同。

Figure 4 傳播動(dòng)力學(xué)與臨床量表的關(guān)系。PLS分析在傳播矩陣與臨床量表相關(guān)中確定一個(gè)成分，其中節(jié)點(diǎn)協(xié)方差(A)的71%和網(wǎng)絡(luò)協(xié)方差(B)的97%。圖中顯示了每個(gè)臨床量表的加權(quán)貢獻(xiàn)(或顯著性)。

A，腦圖節(jié)點(diǎn)根據(jù)代表其貢獻(xiàn)的bootstrap比率進(jìn)行顏色編碼。

B，蜘蛛圖顯示傳播時(shí)間與認(rèn)知分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)的曲線。

4 討論

TLE中的圖論分析依賴于最短路徑指標(biāo)的量化。不同于靜態(tài)拓?fù)涠攘浚?/span>動(dòng)態(tài)傳播能夠捕獲節(jié)點(diǎn)之間沿著所有可能路徑的信息流，從而允許分析更廣泛的網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)。利用新的計(jì)算方法來模擬沿著結(jié)構(gòu)連接的動(dòng)態(tài)傳播過程，我們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，患者的最短路徑有明顯的偏差，表明溝通效率較低。我們的模型生成的信號在結(jié)構(gòu)圖的頂部隨時(shí)間變化，從而捕捉解剖結(jié)構(gòu)和傳播動(dòng)力學(xué)之間的相互依賴性。在大量雙側(cè)區(qū)域觀察到信息流的延遲，在同側(cè)額顳區(qū)以及丘腦和海馬區(qū)效果最強(qiáng)。當(dāng)控制海馬體積(而非皮質(zhì)厚度)時(shí)，效果顯著降低，表明海馬在全腦疾病表達(dá)中的核心作用。或者，海馬結(jié)構(gòu)完整性受損可能是皮質(zhì)其他部位病理嚴(yán)重程度(疾病嚴(yán)重程度)的標(biāo)志，而不是在其他地方傳播效應(yīng)的中樞。多變量分析顯示，額頂、邊緣、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)以及皮層下網(wǎng)絡(luò)的傳播速度較慢，這與跨行為任務(wù)的損害有關(guān)，這些行為任務(wù)涉及感覺運(yùn)動(dòng)、執(zhí)行、記憶和語言能力。

基于連接的腦動(dòng)力學(xué)建模是神經(jīng)科學(xué)中一個(gè)快速發(fā)展的研究領(lǐng)域。癲癇的應(yīng)用很少，目前僅限于模擬癲癇樣事件和分離綜合征的少數(shù)研究。為了解決TLE中的網(wǎng)絡(luò)傳播動(dòng)力學(xué)問題，目前的工作模擬結(jié)構(gòu)連接的信號傳播，結(jié)構(gòu)連接是從邊緣由FA加權(quán)的概率追蹤圖中得到的。我們選擇FA，是因?yàn)樗驯蛔C明可以反映白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)特性，并已在TLE文獻(xiàn)中廣泛使用，從而有助于結(jié)果的解釋。此外，考慮到我們的目標(biāo)是模擬隨著時(shí)間變化的信號，以及對傳播時(shí)間的定義(見等式2)，FA權(quán)重被限制在0或1，這使得它們從圖論的角度來看更合適。另一方面，streamline可能在較大范圍內(nèi)變化，這將使一些邊比其他邊更重要，并會(huì)破壞信號在網(wǎng)絡(luò)中的傳播。我們采用模型的優(yōu)勢在于能夠?qū)⒋竽X動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性降低到一個(gè)單一的現(xiàn)象，即每個(gè)節(jié)點(diǎn)被表示為一個(gè)受閾值影響的兩狀態(tài)單元，從而可以估計(jì)信號的傳播時(shí)間。在我們的模型中，信號優(yōu)先流過FA較高的白質(zhì)纖維束；換句話說，FA越高，連接相鄰節(jié)點(diǎn)纖維的方向性越強(qiáng)，信號傳輸?shù)乃俣染驮娇臁?/span>值得注意的是，軸突的傳導(dǎo)速度主要與髓鞘有關(guān)。雖然FA可能不是髓鞘含量的高度特異性標(biāo)志，但一些證據(jù)表明髓磷脂含量影響FA。擴(kuò)散磁共振成像采集的持續(xù)進(jìn)展為更精確的纖維束估計(jì)提供了更高的空間/角度分辨率，除了有助于解決纖維交叉的張量模型之外，傳導(dǎo)的計(jì)算模型有望改善傳播動(dòng)力學(xué)以及傳播時(shí)間的定義和生物學(xué)關(guān)聯(lián)。

與圖論(如介數(shù)中心性和聚類系數(shù))相反，傳播時(shí)間依賴于擴(kuò)散過程，當(dāng)信息不一定通過最短路徑傳播，而是通過電阻最小的路徑傳播信號時(shí)，這是一個(gè)理想的特征。事實(shí)上，與傳播時(shí)間的顯著差異相比，FA和圖論屬性差異僅包含少數(shù)節(jié)點(diǎn)，這表明與靜態(tài)拓?fù)涠攘肯啾?，?dòng)態(tài)度量的敏感性增加。事實(shí)上，與最短路徑相比，加權(quán)傳播時(shí)間不僅考慮了激活的傳播路徑，還考慮了信號的時(shí)間順序，從而理解功能動(dòng)態(tài)和結(jié)構(gòu)連接的相互依賴關(guān)系。結(jié)合擴(kuò)散和功能磁共振成像的研究很少。內(nèi)側(cè)顳葉和后扣帶回皮質(zhì)之間的功能連接受損已被證明與連接它們的白質(zhì)纖維束密度降低相關(guān)。在全腦分析中，先前研究顯示顳中回和目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接中斷，與灰質(zhì)密度降低和相互連接纖維束的擴(kuò)散率改變有關(guān)，這些結(jié)果表明復(fù)雜的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系?；跀U(kuò)散MRI和rs-fMRI的模型也被用于推斷顳葉癲癇和全身性癲癇的環(huán)路特性。本研究通過獨(dú)立使用功能或結(jié)構(gòu)連接來補(bǔ)充這些結(jié)果，為傳播動(dòng)力學(xué)改變可能與結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的功能連接降低有關(guān)提供證據(jù)。事實(shí)上，與傳播時(shí)間的顯著差異相比，FA、聚類系數(shù)和介數(shù)中心性的組差異僅包含少數(shù)節(jié)點(diǎn)，這表明與靜態(tài)拓?fù)鋵傩韵啾?，?dòng)態(tài)傳播動(dòng)力學(xué)的敏感性增加。

由于海馬體與所有感覺系統(tǒng)相近的解剖位置及其從同種皮質(zhì)向同種皮質(zhì)過渡的獨(dú)特細(xì)胞結(jié)構(gòu)，海馬體是分布式處理信息流的匯聚點(diǎn)。因此，如功能和結(jié)構(gòu)連通性分析所示，該區(qū)域是一個(gè)綜合工作區(qū)域，支持各種不同的流程。值得注意的是，健康人群的傳播動(dòng)力學(xué)模型顯示海馬體和多個(gè)網(wǎng)絡(luò)之間的緊密連接，尤其是邊緣和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)。海馬也是顳葉癲癇的病理核心區(qū)域。因此，當(dāng)校正海馬體積時(shí)，組間差異顯著減小并不令人驚訝，這表明跨時(shí)間病理學(xué)對大腦局部和全局范圍內(nèi)連接傳播動(dòng)力學(xué)特性的普遍影響。這里觀察到的傳播動(dòng)力學(xué)變化與我們之前在TLE中的研究一致，該研究顯示了海馬病理學(xué)對結(jié)構(gòu)和功能連接以及宏觀網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞募壜?lián)效應(yīng)。先前的一項(xiàng)研究表明藥物對擴(kuò)散磁共振成像的可能影響。本研究中，異常在病灶的同側(cè)更大，提示疾病特異性效應(yīng)。此外，先前對新發(fā)癲癇患者的觀察表明，廣泛的連接障礙在早期就存在，并且不受藥物的影響，進(jìn)一步支持一下觀點(diǎn)：即藥物以外的因素可能對異常的大腦傳播動(dòng)力學(xué)至關(guān)重要。

更高的大腦功能依賴于靈活的跨網(wǎng)絡(luò)信息整合能力。事實(shí)上，通過促進(jìn)緊密相連的區(qū)域之間的交流，全腦整合提高了完成認(rèn)知任務(wù)的能力。因此，預(yù)期在患者中觀察到傳播動(dòng)力學(xué)的系統(tǒng)級病理改變將影響多個(gè)領(lǐng)域。事實(shí)上，盡管假設(shè)結(jié)構(gòu)分布和網(wǎng)絡(luò)異常會(huì)損害顳葉癲癇患者的認(rèn)知功能，但先前的研究主要集中在白質(zhì)連接的拓?fù)鋵傩院吞囟ㄕJ(rèn)知任務(wù)之間的關(guān)系上。最近的多變量分析表明，網(wǎng)絡(luò)水平的標(biāo)記比形態(tài)測量更能捕捉多種認(rèn)知功能障礙。將大腦動(dòng)力學(xué)計(jì)算模型與多變量分析相結(jié)合，研究發(fā)現(xiàn)了傳播動(dòng)力學(xué)屬性與認(rèn)知評分以及癲癇發(fā)作年齡之間的聯(lián)系。具體而言，包括額頂、邊緣、DMN和皮層下網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的各種高階皮層區(qū)域的傳播時(shí)間較慢，在幾個(gè)區(qū)域中的損害程度不同，并且發(fā)病時(shí)年齡較低。盡管我們的結(jié)果，以及對兒童全身性癲癇的觀察，表明在疾病早期網(wǎng)絡(luò)異常和認(rèn)知功能障礙之間存在聯(lián)系，但縱向分析可能提供因果關(guān)系的見解。

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核磁：

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第五屆彌散磁共振成像提高班（南京，9.22-27）

第三十三屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（南京，10.16-21）

第二十二屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（南京，10.24-29）

上海：

第二十一屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（上海，9.19-24)

第二十四屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（上海，10.9-14）

第三十一屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（上海，10.28-11.2）

第六十九屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（上海，11.4-9）

重慶：