功能性神經(jīng)障礙（轉(zhuǎn)換障礙）(FND)是一種神經(jīng)精神疾病，個(gè)體表現(xiàn)出與其他神經(jīng)疾病相矛盾的的感覺運(yùn)動(dòng)癥狀。早期生活虐待（ELM）是FND的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但很少有研究調(diào)查這一人群的腦網(wǎng)絡(luò)與創(chuàng)傷的關(guān)系。在這項(xiàng)神經(jīng)成像-基因表達(dá)研究中，我們基于兩種圖論方法和30例運(yùn)動(dòng)性FND患者，研究ELM亞型對(duì)其靜息狀態(tài)功能連接的影響。21名有抑郁、焦慮和ELM得分的患者被用作精神病對(duì)照。此后，我們將FND創(chuàng)傷內(nèi)表型與Allen人腦圖譜（AHBA）測(cè)量的轉(zhuǎn)錄基因表達(dá)的腦區(qū)差異相比較。在FND患者中，我們發(fā)現(xiàn)：早年身體虐待的嚴(yán)重程度和身體忽略與皮質(zhì)邊緣加權(quán)度的功能連接度相關(guān)。身體虐待影響的腦連接特征在邊緣系統(tǒng)（杏仁核-海馬）、邊緣旁（扣帶回-島葉和腹內(nèi)側(cè)前額）和認(rèn)知控制系統(tǒng)（腹外側(cè)前額），以及感覺運(yùn)動(dòng)和視覺皮層。這些結(jié)果調(diào)整了抑郁/焦慮、PTSD和運(yùn)動(dòng)表型的效應(yīng)。在FND中，身體虐待還與杏仁核和腦島到運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的耦合有關(guān)。在探索性分析中，身體虐待相關(guān)連接圖與AHBA空間表達(dá)的3個(gè)基因塊重疊：i）邊緣/邊緣旁區(qū)域的神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生和突觸傳遞基因；ii）左側(cè)偏側(cè)化結(jié)構(gòu)中的運(yùn)動(dòng)行為和神經(jīng)發(fā)生（neuronal generation）基因；以及iii）右側(cè)偏側(cè)化結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)基因。這些與兒童期身體虐待負(fù)擔(dān)的個(gè)體差異相關(guān)的特定回路結(jié)構(gòu)特征有助于我們更好地理解FND的病理生理學(xué)。本研究發(fā)表在Molecular Psychiatry雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。
介紹
功能性神經(jīng)障礙（轉(zhuǎn)換障礙）（FND）是精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)交叉的一種常見的致殘性疾病，個(gè)體表現(xiàn)出與其他神經(jīng)疾病相矛盾的感覺運(yùn)動(dòng)癥狀。Briquet, Charcot, Freud, Janet和其他著名的臨床醫(yī)生研究FND，即當(dāng)時(shí)所知的癔癥，這個(gè)疾病直到最近才不被忽視。不良生活事件在FND的早期病因?qū)W理論中起著核心作用，并且很多證據(jù)表明該人群的早年虐待（ELM）的發(fā)生率高。在早期概念化過程中，FND還與彈震癥（shellshock）和戰(zhàn)爭(zhēng)神經(jīng)癥密切相關(guān)。雖然FND的DSM-5標(biāo)準(zhǔn)中不再需要先前的應(yīng)激源，但現(xiàn)代概念模型仍然認(rèn)為ELM是應(yīng)激易感框架中的一個(gè)重要易感脆弱因素。神經(jīng)影像學(xué)方法現(xiàn)在通過研究ELM與腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的關(guān)系去闡明FND中的生物學(xué)重要性。
然而，在非臨床人群中，與FND病理生理學(xué)相關(guān)的腦區(qū)在ELM下也表現(xiàn)出神經(jīng)可塑性變化。使用功能磁共振成像（fMRI）的FND文獻(xiàn)的神經(jīng)生物學(xué)主題包括：1）杏仁核對(duì)情感價(jià)值刺激的高反應(yīng)性；2）杏仁核和扣帶回-島葉的連接增加；3）運(yùn)動(dòng)任務(wù)執(zhí)行期間的運(yùn)動(dòng)區(qū)/前運(yùn)動(dòng)區(qū)激活改變；和4）右側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)的激活降低和異常連接。在有早期生活虐待的非臨床人群中，大樣本研究和薈萃分析表明杏仁核對(duì)情緒估值刺激的偏倚反應(yīng)，以及杏仁核到運(yùn)動(dòng)控制、邊緣旁、邊緣區(qū)的連接改變。創(chuàng)傷人群的靜息狀態(tài)fMRI研究表明，受虐待個(gè)體的前額葉皮質(zhì)、腦島、扣帶回、楔前葉、顳極和紋狀體對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)發(fā)生改變。此外，ELM亞型可能具有特定的生物學(xué)后果。在FND中，一項(xiàng)研究表明，經(jīng)歷兒童期情感虐待的患者表現(xiàn)出右側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)-左側(cè)腦島功能連接增強(qiáng)。早期身體虐待的程度與功能性神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，為FND中ELM亞型的相關(guān)性提供證據(jù)。
圖論神經(jīng)成像方法能夠表征大腦網(wǎng)絡(luò)。(Weighted-degree)加權(quán)度fMRI方法提供了一種中心性的測(cè)量，量化了離散節(jié)點(diǎn)在大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的總體影響。（補(bǔ)充知識(shí)：度：一個(gè)節(jié)點(diǎn)有多少條邊，或者一個(gè)節(jié)點(diǎn)的連接數(shù)目，反應(yīng)節(jié)點(diǎn)重要性。度加權(quán)圖即每個(gè)voxel對(duì)應(yīng)的值是該voxel的度，即該體素的連接數(shù)目。） 連接水平分析表征了大腦區(qū)域之間的連接強(qiáng)度關(guān)系。令人興奮的是，最近構(gòu)建的全腦基因表達(dá)圖譜，如艾倫人腦圖譜，可以檢查大腦中不同的神經(jīng)成像內(nèi)表型和空間基因表達(dá)模式之間的關(guān)系。我們的實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室已將功能磁共振成像和基因表達(dá)數(shù)據(jù)結(jié)合起來，例如，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白在盲人中指導(dǎo)神經(jīng)可塑性的作用和網(wǎng)絡(luò)個(gè)體差異的分子機(jī)制。與FND和創(chuàng)傷相關(guān)疾病相關(guān)，人類和動(dòng)物研究表明，幾個(gè)候選基因可能調(diào)節(jié)ELM對(duì)后期精神病的影響，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、FK506結(jié)合蛋白51（FKBP5）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體I型（CRHR1）等。值得注意的是，這些基因與神經(jīng)可塑性和應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)有關(guān)。迄今為止，關(guān)于ELM內(nèi)表型與人腦基因表達(dá)譜區(qū)域差異之間的關(guān)系，人們知之甚少。
在本研究中，我們使用兩種圖論網(wǎng)絡(luò)方法（加權(quán)度和連接水平靜息態(tài)功能連接分析）研究了30例FND患者中ELM亞型相關(guān)的神經(jīng)影像內(nèi)表型。21名具有可比性抑郁、焦慮和兒童創(chuàng)傷評(píng)分個(gè)體被用作精神病對(duì)照。在探索性分析中，我們還描述了FND患者中ELM相關(guān)網(wǎng)絡(luò)與基因表達(dá)的腦區(qū)差異之間的關(guān)系，這些差異是通過Allen人腦圖譜測(cè)量的，以確定可能對(duì)FND發(fā)生發(fā)展很重要的候選分子。鑒于突顯網(wǎng)絡(luò)在FND病理生理學(xué)中的作用，以及將創(chuàng)傷亞型與癥狀嚴(yán)重程度聯(lián)系起來的文獻(xiàn)，我們假設(shè)FND患者的身體虐待與杏仁核，扣帶回到島葉功能重組以及運(yùn)動(dòng)邊緣/邊緣旁連接增強(qiáng)相關(guān)。我們還假設(shè)，參與調(diào)節(jié)ELM對(duì)后期的精神病的基因空間表達(dá)腦區(qū)與FND患者童年逆境相關(guān)的大腦區(qū)域重疊。
方法
參與者和問卷調(diào)查
所有參與者均簽署了知情同意書，Partners Human Research Committee批準(zhǔn)了本研究。30例運(yùn)動(dòng)型FND患者(女性24例，男性6例;平均年齡為40.1±12.9;平均病程=3.0±3.8年)，研究對(duì)象來自馬薩諸塞州總醫(yī)院的FND門診，其FND符合DSM-5標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到運(yùn)動(dòng)FND譜系的重疊，我們采用了跨診斷方法，包括臨床確定的功能性運(yùn)動(dòng)障礙(n=16)，功能性虛弱(n=12)，以及經(jīng)證實(shí)(n=12)或臨床確定（n=1）的心因性非癲癇性發(fā)作(PNES)。30例被試中10例為混合性運(yùn)動(dòng)FND。排除標(biāo)準(zhǔn)包括MRI異常的主要神經(jīng)系統(tǒng)合并癥、癲癇、活性物質(zhì)依賴、躁狂或精神病病史和/或主動(dòng)自殺傾向。采用DSM-IV-TR的定式臨床訪談(SCID-I)評(píng)估，30名參與者中有27名存在共病精神疾病的診斷。14例患者接受選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和(或)5 -羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)治療。作為精神科對(duì)照組，21例有臨床抑郁癥病史的患者(17例女性，4例男性;平均年齡為39.7±14.3;終身抑郁診斷:重性抑郁=15例;抑郁未另說明=4;例為輕度抑郁發(fā)作=1，雙相障礙II伴抑郁為主發(fā)作=1)通過當(dāng)?shù)貜V告招募。所有精神科對(duì)照?qǐng)?bào)告沒有主要神經(jīng)系統(tǒng)合并癥(包括FND)的病史。所有參與者的其他臨床信息見補(bǔ)充表1和補(bǔ)充表2。所有研究對(duì)象均完成了兒童期創(chuàng)傷問卷(Childhood Trauma Questionnaire, CTQ)。CTQ是兒童期/青少年虐待自評(píng)量表，可細(xì)分為5種創(chuàng)傷亞型：軀體、性、情感虐待、軀體和情感忽視;子量表評(píng)分范圍為5分(無創(chuàng)傷)~ 25分。參與者還完成了貝克抑郁量表-ⅱ、Spielberger狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表(STAI)和DSM-5創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙檢查表(PCL-5)。
MRI數(shù)據(jù)獲得和預(yù)處理
采用西門子3T Trio Tim掃描儀，采用高分辨率3D t1加權(quán)磁化制備快速梯度回波(MPRAGE)序列，參數(shù)如下:1mm各向同性體素;160矢狀切片;獲取矩陣大小= 256×256;重復(fù)時(shí)間(TR)=2300 ms;回波時(shí)間(TE)=2.98 ms;視場(chǎng)(FOV)=256毫米。采用2種梯度回波平面成像序列測(cè)量血氧水平依賴(BOLD) T2*信號(hào)的變化，參數(shù)如下:TR=5000 ms;TE = 30 ms;翻轉(zhuǎn)角度90;256毫米視場(chǎng);各向同性體素約2毫米;序列長(zhǎng)度=6分鐘40秒(76個(gè)時(shí)間點(diǎn)/掃描)。參與者被要求保持清醒，盡可能保持不動(dòng)，眼睛睜開。
使用FMRIB Software Library v5.0.7 (FSL)和MATLAB 2017a對(duì)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。解剖T1預(yù)處理流程包括：右后下(RPI)定向;前后連合對(duì)齊;頭骨剝離;灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液分割;計(jì)算單個(gè)T1顱骨剝離圖像與2mm分辨率MNI152模板圖像之間的非線性變換。功能MRI預(yù)處理流程包括：時(shí)間層校正;重新定位RPI;剛體轉(zhuǎn)換(6個(gè)參數(shù)線性轉(zhuǎn)換);計(jì)算單個(gè)顱骨剝離T1與功能圖像均值之間的轉(zhuǎn)換;歸一化;使用線性回歸從數(shù)據(jù)中去除混雜因素——包括12個(gè)運(yùn)動(dòng)相關(guān)協(xié)變量(剛性運(yùn)動(dòng)參數(shù)及其導(dǎo)數(shù))、線性項(xiàng)和二次項(xiàng)，以及來自側(cè)腦室和白質(zhì)的各5個(gè)成分。值得注意的是，由于可能引入的偽相關(guān)，沒有應(yīng)用全局信號(hào)回歸。將靜息態(tài)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換到MNI空間，將功能轉(zhuǎn)換到結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換到MNI的轉(zhuǎn)換連接起來，使用6 mm FWHM的各向同性高斯核進(jìn)行空間平滑，并進(jìn)行帶通濾波(0.01 ~ 0.08 Hz)以減少低頻漂移和高頻噪聲。利用圖像預(yù)處理獲得的重新排列參數(shù)量化頭部運(yùn)動(dòng)，包括3個(gè)平移和3個(gè)旋轉(zhuǎn)估計(jì)。
加權(quán)度的功能連接分析
為了評(píng)估每個(gè)體素在每個(gè)個(gè)體的整體功能腦結(jié)構(gòu)中的重要性，我們計(jì)算了體素水平的加權(quán)度值。首先，利用所有對(duì)皮層-皮層下灰質(zhì)體素的時(shí)間序列，利用Pearson相關(guān)系數(shù)計(jì)算每個(gè)被試的功能連接矩陣。我們對(duì)得到的相關(guān)矩陣進(jìn)行了Fisher變換，由于負(fù)值的解釋存在爭(zhēng)議，因此將其刪除。為了減少噪聲，我們只考慮在p=0.0001(FDR多重比較校正)的顯著的連接。在獲得每個(gè)受試者的高分辨率5,142×5,142連接矩陣后，我們計(jì)算每個(gè)體素的所有連接數(shù)，以生成一個(gè)加權(quán)度圖，顯示每個(gè)體素與大腦其余部分的功能連接程度。
在FND患者中，組內(nèi)一般線性模型將加權(quán)度圖與5個(gè)CTQ子量表做相關(guān)，并根據(jù)年齡、性別和SSRI/SNRI使用情況進(jìn)行調(diào)整（是/否）。為了確保結(jié)果不會(huì)受到單個(gè)受試者值的過度影響，使用了leave-one-out方法（補(bǔ)充知識(shí)：每次踢一個(gè)出去，剩下的做分析，比如30個(gè)被試，踢掉被試1，剩下29人做分析，第二次踢掉被試2，剩下29人同樣分析），其中使用距中值的3個(gè)四分位間距來識(shí)別體素異常值。如果存在異常值，我們刪除異常值，更新t-統(tǒng)計(jì)量。使用Monte Carlo simulation進(jìn)行多次比較校正，迭代10000次，以估計(jì)雙尾p值<0.05的假陽性聚類概率（3dClustSim，afni.nimh.nih.gov）。事后分析評(píng)估組內(nèi)結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，并調(diào)整基線：1）情緒和焦慮癥狀（BDI-II和STAI總分）；2） PCL-5總分；和3）運(yùn)動(dòng)FND亞型（PNES、功能性運(yùn)動(dòng)障礙和功能性虛弱）。此外，為了確定FND患者的CTQ亞型和加權(quán)度連接圖之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性，我們?cè)诰駥?duì)照組中進(jìn)行相同的相關(guān)分析，以確定這些結(jié)果的潛在特異性。
連接水平功能連接強(qiáng)度分析
對(duì)于影響FND隊(duì)列總體功能腦結(jié)構(gòu)的兒童創(chuàng)傷（CTQ）亞型（通過加權(quán)度測(cè)量），我們隨后評(píng)估了這些創(chuàng)傷亞型是否與大腦區(qū)域的連接水平連接強(qiáng)度值相關(guān)。為了評(píng)估連接水平的功能連接強(qiáng)度，我們使用了先前計(jì)算的FDR校正相關(guān)矩陣。
FND患者的組內(nèi)一般線性模型將鏈接水平功能連接強(qiáng)度與CTQ身體虐待或身體忽視評(píng)分相關(guān)，并控制了年齡、性別和SSRI/SNRI使用情況。同樣，采用了leave-one-out，以確保結(jié)果不會(huì)受到單一被試值的過度影響。使用Monte Carlo simulation method 進(jìn)行多次比較校正。生成了10000個(gè)具有相同平滑特性的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，以計(jì)算雙尾p值<0.0005的假陽性團(tuán)塊大小。加權(quán)度圖的團(tuán)塊是用連續(xù)體素定義的，此處團(tuán)塊定義為連接連續(xù)體素組的連接。之后，為了可視化，我們降低了連接的維度。使用NeuroMArVL將5142×5142矩陣中具有統(tǒng)計(jì)意義的連接投影到連接圖上。我們特別測(cè)試了ELM亞型與運(yùn)動(dòng)控制和突顯網(wǎng)絡(luò)（腦島、前扣帶回（ACC）、杏仁核）之間的連接強(qiáng)度呈正相關(guān)的假設(shè)。事后分析評(píng)估是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)現(xiàn)，并控制了基線的：1）BDI-II和STAI總分；2） PCL-5總分；和3）運(yùn)動(dòng)FND亞型。此外，在精神對(duì)照組中進(jìn)行相同的連接水平分析，以評(píng)估FND患者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的CTQ亞型發(fā)現(xiàn)的特異性。
基因表達(dá)的空間分布與創(chuàng)傷亞型加權(quán)度圖的關(guān)系
為了研究FND中ELM相關(guān)的功能腦區(qū)分布與基因表達(dá)特征空間相似性，我們使用了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的身體虐待相關(guān)加權(quán)度統(tǒng)計(jì)量圖和Allen人腦圖譜中微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)。
艾倫人腦地圖集是唯一一個(gè)公開可用的數(shù)據(jù)庫，提供六名受試者全腦、高分辨率全基因組表達(dá)值，有3702個(gè)sample，一個(gè)sample有20000多個(gè)基因。該數(shù)據(jù)庫包括MRI圖像和提取樣本的坐標(biāo)。（補(bǔ)充知識(shí)：網(wǎng)址在https://portal.brain-map.org/）
根據(jù)建議（Arnatkevic Iute A,Neuroimage 2019），每個(gè)基因空間分布的腦圖創(chuàng)建按照一下步驟：i）對(duì)于每個(gè)基因，取多個(gè)探針的表達(dá)值的平均值；ii）每個(gè)sample都與一個(gè)解剖標(biāo)簽相關(guān)聯(lián)，使用Desikan地圖集定義的68個(gè)皮層區(qū)域、FreeSurfer分割的16個(gè)皮層下腦區(qū)和7T概率圖定義的腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；iii）對(duì)于每個(gè)受試者，我們計(jì)算了同一腦區(qū)內(nèi)所有sample的基因表達(dá)中位數(shù)；iv）之后，我們計(jì)算了六名捐獻(xiàn)者之間每個(gè)腦區(qū)的基因表達(dá)中位數(shù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新采樣，以滿足高斯分布。Pearson相關(guān)性評(píng)估了與身體虐待相關(guān)的加權(quán)度圖的每個(gè)基因的空間相似性。為了計(jì)算這個(gè)相似性值，我們使用了身體虐待相關(guān)的85個(gè)腦區(qū)和加權(quán)度相關(guān)的統(tǒng)計(jì)t圖與allen 人腦圖譜的基因表達(dá)圖做相關(guān)?？臻g相似性計(jì)算確定了那些與身體虐待對(duì)加權(quán)度功能連接圖的影響密切相關(guān)的基因空間分布。
一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，我們確定了空間相似性值高于空間相似性分布2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的基因。我們隨后執(zhí)行了K-means聚類算法，將位于相似空間分布值尾側(cè)上端（圖3A的紅色部分基因數(shù)據(jù)）的基因進(jìn)行分組。Silhouette確定了最佳組數(shù)，基因本體過度表達(dá)測(cè)試評(píng)估了與位于尾上限的基因相關(guān)的生物過程。我們使用PANTHER13.1軟件和Fisher精確測(cè)試以及Bonferroni校正來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)測(cè)試（p值<0.05）。
此外，作為一種假設(shè)驅(qū)動(dòng)策略，我們從文獻(xiàn)中確定了5個(gè)與ELM暴露后發(fā)生精神病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的先驗(yàn)候選基因：BDNF（腦源性神經(jīng)因子）、COMT（兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶）、CRHR1（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體I型）、FKBP5（FK506結(jié)合蛋白51）和NR3C1（核受體亞家族3 C組成員1（糖皮質(zhì)激素受體基因））。我們?cè)u(píng)估了這些候選基因是否屬于空間相似性值分布的尾側(cè)上端（圖3A的紅色部分基因數(shù)據(jù)）。對(duì)于位于分布尾側(cè)上端的候選基因，我們通過生成10000個(gè)與我們的加權(quán)度圖相同平滑度的隨機(jī)映射，并計(jì)算校正后的p值。
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重慶：
第七十屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶，10.22-27）
第二十八屆彌散成像數(shù)據(jù)處理班（重慶，11.5-10）
第六屆彌散磁共振成像提高班（重慶，11.17-22）
第二十三屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（重慶，11.27-12.2）
上海：
第三十一屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（上海，10.28-11.2）
第六十九屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（上海，11.4-9）
第十四屆任務(wù)態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理班（上海，11.30-12.5）
南京：
第二十二屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（南京，10.24-29）
第七十一屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（南京，11.12-17）
第二十九屆彌散成像數(shù)據(jù)處理班（南京，11.19-24）
北京：
第十一屆磁共振ASL（動(dòng)脈自旋標(biāo)記）數(shù)據(jù)處理班（北京，11.3-6）
第七十二屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（北京，11.9-14）
第六屆影像組學(xué)班（北京，11.25-30）
第五屆R語言統(tǒng)計(jì)班（北京，11.16-20）
數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹：
思影科技功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)
思影科技彌散加權(quán)成像（DWI/dMRI）數(shù)據(jù)處理
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結(jié)果
問卷分?jǐn)?shù)
對(duì)于FND患者，CTQ亞型得分為：身體虐待（平均值=7.6±3.7；范圍=5-19）；身體忽視（平均值=7.6±3.3；范圍=5-15）；性虐待（平均值=7.5±5.9；范圍=5-25）；情緒虐待（平均值=12.2±5.8；范圍=5-24）；情緒忽視（平均值=11.5±5.4；范圍=5-23）。FND和精神對(duì)照組的抑郁、焦慮和CTQ亞型得分具有可比性。
加權(quán)度結(jié)果
FND患者CTQ身體虐待分?jǐn)?shù)的個(gè)體差異與雙側(cè)杏仁核、海馬、海馬旁、膝周ACC、島葉、殼核、丘腦后部、前額腹內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、前額背內(nèi)側(cè)和外側(cè)皮質(zhì)、背側(cè)和腹側(cè)視覺關(guān)聯(lián)區(qū)、外側(cè)顳區(qū)、顳極、初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和輔助運(yùn)動(dòng)/前運(yùn)動(dòng)區(qū)相關(guān)（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)控制了BDI-II/STAI總分、PTSD癥狀嚴(yán)重程度（PCL-5）和運(yùn)動(dòng)亞型，但對(duì)PNES亞型而言，身體虐待得分與左側(cè)前額葉和運(yùn)動(dòng)前加權(quán)度功能連接之間的相關(guān)性并不顯著。精神對(duì)照組未顯示與身體虐待分?jǐn)?shù)相關(guān)的全腦校正后有統(tǒng)計(jì)顯著性加權(quán)度網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)特征。
A組顯示了由兒童創(chuàng)傷問卷（CTQ）測(cè)量的先前經(jīng)歷過的早期身體虐待的程度與FND患者的加權(quán)度功能連接特征之間的相關(guān)性。為進(jìn)行比較，FND隊(duì)列和精神病對(duì)照組都提供了描述性散點(diǎn)圖，但精神病對(duì)照隊(duì)列中沒有統(tǒng)計(jì)顯著的、全腦糾正的身體虐待相關(guān)加權(quán)程度相關(guān)性。
B組顯示了FND患者早期生活中身體忽視與加權(quán)度功能連接之間的相關(guān)性。同樣，為了進(jìn)行比較，為FND隊(duì)列和精神病對(duì)照組提供了描述性散點(diǎn)圖，但是，精神病對(duì)照中沒有統(tǒng)計(jì)顯著的、全腦校正的身體忽視相關(guān)加權(quán)度相關(guān)性。所有的發(fā)現(xiàn)都是經(jīng)過多次比較的全腦校正，并控制了年齡、性別和抗抑郁藥物的使用。所有散點(diǎn)圖和偏相關(guān)（r值）都使用leave-one-out方法。L表示左；R、 右側(cè)；ACC，前扣帶回皮質(zhì)；SMA，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)域。
FND患者CTQ身體忽視得分的個(gè)體差異與加權(quán)度功能連接之間的相關(guān)性顯示出與CTQ身體虐待相似的結(jié)果，但在雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、膝周ACC、額葉下回、左前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和枕內(nèi)側(cè)皮質(zhì)沒有統(tǒng)計(jì)顯著的結(jié)果。除了身體忽視得分與右背內(nèi)側(cè)前額葉加權(quán)程度功能連通性之間的相關(guān)性沒有控制創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀嚴(yán)重程度、PNES或功能性虛弱之外，其他的分析都控制了BDI-II/STAI總分、PCL-5分和運(yùn)動(dòng)性FND亞型的結(jié)果。精神病對(duì)照組未顯示出與身體忽視得分相關(guān)的全腦校正后統(tǒng)計(jì)顯著性的加權(quán)度網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)特征。
在FND患者中，加權(quán)度功能連通性與性虐待、情緒虐待或情緒忽視得分之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。
連接強(qiáng)度的結(jié)果
在組內(nèi)分析中，左杏仁核-雙側(cè)中央前回和左島葉-雙側(cè)中央前回功能連接強(qiáng)度均與FND患者報(bào)告的身體虐待程度呈正相關(guān)（圖2）。這些結(jié)果控制了BDI-II/STAI總分、PCL-5分和運(yùn)動(dòng)亞型。ACC-運(yùn)動(dòng)皮層連接強(qiáng)度與身體虐待分?jǐn)?shù)無關(guān)。此外，在精神病對(duì)照組中，身體虐待分?jǐn)?shù)和連接水平功能連接特征之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的關(guān)系。此外，上述連接強(qiáng)度與在FND患者的身體忽視沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)。
面板A顯示了雙側(cè)杏仁核和其他大腦區(qū)域之間的連接強(qiáng)度關(guān)系的連接圖，這些區(qū)域與兒童創(chuàng)傷問卷（CTQ）測(cè)量的早期身體虐待程度呈正相關(guān)。與先驗(yàn)假設(shè)一致，CTQ身體虐待分?jǐn)?shù)與左側(cè)杏仁核-中央前回功能連接強(qiáng)度呈正相關(guān)。注意，在精神病對(duì)照組中，CTQ身體虐待分?jǐn)?shù)與杏仁核中央前回連接強(qiáng)度值之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的關(guān)系。
面板B顯示了與身體虐待程度相關(guān)的雙側(cè)腦島和其他大腦區(qū)域之間的連接強(qiáng)度關(guān)系的連接圖。CTQ身體虐待分?jǐn)?shù)與左側(cè)腦島-中央前回功能連接強(qiáng)度呈正相關(guān)。在精神病對(duì)照組中，CTQ身體虐待分?jǐn)?shù)與中央前回島連接強(qiáng)度值之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的關(guān)系。所有的發(fā)現(xiàn)都是經(jīng)過多次比較的全腦校正，并控制了年齡、性別和抗抑郁藥物的使用。所有散點(diǎn)圖和偏相關(guān)（r值）都使用leave-one-out數(shù)據(jù)。
探索大腦組織基因表達(dá)關(guān)系
在數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法中，與身體虐待加權(quán)度圖相關(guān)的空間相似值分布尾側(cè)上端（圖3A的紅色部分基因數(shù)據(jù)）的基因根據(jù)表達(dá)譜的空間分布分成3個(gè)不同的基因簇：簇1：雙側(cè)邊緣區(qū)/邊緣旁區(qū)；簇2：左半球偏側(cè)化皮質(zhì)-皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)；簇3：右半球偏側(cè)化的皮質(zhì)-皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（見圖3）。利用基于生物過程的基因本體注釋分析（Gene Ontology annotation analysis based on Biological Processes），簇1包括在神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生和突觸傳遞中顯著過度表達(dá)的基因；簇2包括與運(yùn)動(dòng)行為和神經(jīng)元生成相關(guān)的基因；簇3與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)基因有關(guān)。
接下來，評(píng)估FND患者身體虐待相關(guān)加權(quán)度圖與5個(gè)先驗(yàn)假設(shè)基因的空間分布之間的空間相似性，皮質(zhì)-皮質(zhì)下的拓?fù)浞植寂c區(qū)域BDNF基因表達(dá)譜呈正相關(guān)（見圖4）。值得注意的是，如上所述，BDNF基因存在于簇1中。其他四個(gè)候選基因的分布與身體虐待加權(quán)度圖無關(guān)。
圖3 功能性神經(jīng)障礙患者中與身體虐待相關(guān)的基因表達(dá)聚類與加權(quán)度功能連接圖。
A圖在直方圖中確定了505個(gè)位于尾側(cè)上端的基因，代表了與受身體虐待影響的大腦區(qū)域最相似的區(qū)域基因表達(dá)譜子集。
B圖顯示了使用silhouette計(jì)算的基因亞組的最佳數(shù)量；
C圖顯示了一個(gè)散點(diǎn)圖，其中505個(gè)基因中的每個(gè)基因都根據(jù)其所屬的組使用主成分分析進(jìn)行了顏色編碼。
D圖，三個(gè)基因簇對(duì)應(yīng)的表面和腦區(qū)。這3個(gè)簇包括簇1：雙側(cè)邊緣區(qū)/邊緣旁區(qū)；簇2：左半球偏側(cè)化皮質(zhì)-皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)；簇3：右半球偏側(cè)化的皮質(zhì)-皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。
E圖顯示的是使用Bonferroni校正α<0.05聚類的基因本體生物過程。
圖4. 功能性神經(jīng)障礙（FND）患者身體虐待相關(guān)加權(quán)度功能連接圖與區(qū)域腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)之間的空間相似性。
A圖的直方圖顯示FND患者的身體虐待成像內(nèi)表型與Allen人腦圖譜中20787個(gè)基因的區(qū)域表達(dá)相似。分布尾側(cè)上端的紅色條表示空間相似性值高于整個(gè)分布2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的基因。BDNF表達(dá)的區(qū)域差異與顯示出與先前經(jīng)歷的身體虐待程度相關(guān)的功能結(jié)構(gòu)變化腦區(qū)重疊。
B圖顯示了標(biāo)準(zhǔn)化BDNF表達(dá)值與身體虐待對(duì)加權(quán)度功能連接影響的區(qū)域差異之間的相關(guān)性散點(diǎn)圖。
C圖中還顯示了顯示BDNF基因表達(dá)區(qū)域差異的皮層和皮層下圖像。值得注意的是，BDNF在杏仁核、海馬、腦島、扣帶回和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中的表達(dá)較高，這些大腦區(qū)域同時(shí)也是與身體虐待相關(guān)的功能連接特征。
討論
在本研究中，FND患者早期身體虐待的嚴(yán)重程度，以及身體忽視程度，與皮質(zhì)邊緣加權(quán)度功能連通性相關(guān)；報(bào)告的性虐待、情感虐待和情感忽視與個(gè)體差異的網(wǎng)絡(luò)模式無關(guān)。在FND患者中，受身體虐待影響的功能連通性分布在邊緣（杏仁核-海馬）、旁邊緣（扣帶回-島葉和腹內(nèi)側(cè)前額）和認(rèn)知控制（腹外側(cè)前額）區(qū)域，以及感覺運(yùn)動(dòng)和視覺皮質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)調(diào)整了抑郁/焦慮、PTSD嚴(yán)重程度和運(yùn)動(dòng)表型。連接強(qiáng)度分析表明，身體虐待的嚴(yán)重程度與杏仁核和腦島與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的耦合呈正相關(guān)。在具有可比CTQ分?jǐn)?shù)的精神病對(duì)照組中，上述確定的腦網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)傷亞型關(guān)系未得到有力觀察。在探索性分析中，Allen人腦圖譜數(shù)據(jù)確定，FND患者中3個(gè)基因簇的空間表達(dá)與身體虐待相關(guān)加權(quán)程度圖重疊：i）邊緣/邊緣旁區(qū)域的神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生和突觸傳遞基因；ii）左側(cè)偏側(cè)化結(jié)構(gòu)中的運(yùn)動(dòng)行為和神經(jīng)發(fā)生（neuronal generation）基因；以及iii）右側(cè)偏側(cè)化結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)基因。BDNF表達(dá)差異與身體虐待相關(guān)的神經(jīng)可塑性變化的大腦區(qū)域呈正相關(guān)。
從機(jī)理上講，這些發(fā)現(xiàn)表明，早期身體虐待的個(gè)體差異影響了FND患者的邊緣旁和感覺運(yùn)動(dòng)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。與先驗(yàn)假設(shè)一致，身體虐待的嚴(yán)重程度與運(yùn)動(dòng)皮層-邊緣/旁邊緣（杏仁核、腦島）功能連接強(qiáng)度相關(guān)，表明身體虐待可能會(huì)使某些個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)容易出現(xiàn)功能性運(yùn)動(dòng)癥狀。這些腦-創(chuàng)傷關(guān)系促進(jìn)了我們對(duì)FND的理解。Voon、Hallett和同事們認(rèn)為杏仁核運(yùn)動(dòng)連接的增加是邊緣對(duì)行為影響加劇的標(biāo)志，這與喚醒和情緒可以放大功能性癥狀的觀察結(jié)果相類似。這些杏仁核的改變也與FND患者表現(xiàn)出的負(fù)注意偏差、過度興奮和與ELM相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)（神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)特征）改變相一致。
鑒于杏仁核和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)之間缺乏直接的解剖學(xué)聯(lián)系，與身體虐待嚴(yán)重程度相關(guān)的島葉加權(quán)度功能連接和島葉-中央前回連接強(qiáng)度的增加確定了另一個(gè)重要的機(jī)制途徑。我們之前在這個(gè)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，腦島-初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的功能連接與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，其他人也報(bào)道了這一發(fā)現(xiàn)。在運(yùn)動(dòng)FND中，也發(fā)現(xiàn)了靜息狀態(tài)和基于任務(wù)的腦島改變。鑒于腦島處于交互感知、多感官整合、突顯和自我/情感意識(shí)的交叉點(diǎn)，還與內(nèi)感受準(zhǔn)確性受損相關(guān)，這項(xiàng)研究進(jìn)一步支持了島葉是FND神經(jīng)生物學(xué)中的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)。
在使用Allen人腦圖譜進(jìn)行的探索性分析中，FND患者表現(xiàn)出與身體虐待相關(guān)的功能連接變化的大腦區(qū)域與邊緣旁腦區(qū)域（簇1）重疊，邊緣旁腦區(qū)高度表達(dá)與神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生相關(guān)的基因。在這個(gè)集群中，BDNF轉(zhuǎn)錄水平是那些基因中表達(dá)最高的。BDNF對(duì)神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)發(fā)生和記憶功能很重要，并且在逆境中具有神經(jīng)保護(hù)作用。對(duì)FND患者的兩項(xiàng)初步研究表明，與健康對(duì)照組相比，血液BDNF水平降低。重要的是，ELM與若干精神病人群中BDNF表達(dá)水平的變化有關(guān)。在其功能中，BDNF被認(rèn)為在連接ELM和隨后的精神病（通過基因x環(huán)境相互作用）很重要。
除BDNF外，與神經(jīng)發(fā)育和運(yùn)動(dòng)行為相關(guān)的基因在感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)和杏仁核高度表達(dá)，也與FND患者身體虐待相關(guān)的加權(quán)度功能連接圖相關(guān)。雖然與運(yùn)動(dòng)行為相關(guān)的基因并不是先驗(yàn)假說的一部分，但未來的工作應(yīng)該對(duì)這一觀察結(jié)果進(jìn)行跟蹤。
關(guān)于如何將FND概念化，包括是否將這種疾病定義為創(chuàng)傷相關(guān)疾病，存在爭(zhēng)議。一個(gè)多世紀(jì)以來，一些人一直支持ELM在病因?qū)W上的重要性，但并非所有FND患者都報(bào)告有早期生活虐待或忽視。DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)中排除了先前應(yīng)激源的必要性，進(jìn)一步挑戰(zhàn)了不良生活事件在評(píng)估這一人群中的重要性。我們主張，對(duì)于那些有嚴(yán)重創(chuàng)傷史，身體虐待的患者需要考慮FND患者的子集是否患有遲發(fā)性創(chuàng)傷后障礙。
總結(jié)：
FND患者報(bào)告的早期身體虐待嚴(yán)重程度的個(gè)體差異與運(yùn)動(dòng)--邊緣/邊緣旁連接強(qiáng)度相關(guān)。探索性ELM神經(jīng)成像內(nèi)表型-基因表達(dá)研究結(jié)果表明，參與應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)育和運(yùn)動(dòng)行為的分子可能在促進(jìn)該人群身體虐待后的大腦重組中起重要作用。
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