Brain Stimulation：實時EEG觸發(fā)的TMS對抑郁癥患者左背外側前額葉皮層進行腦振蕩同步刺激

左背外側前額葉皮層（DLPFC）的反復經顱磁刺激（rTMS）是治療重度抑郁癥（MDD）的有效方法，但療效一般。將TMS脈沖與瞬時腦震蕩同步可以減少變異性并提高TMS誘導的可塑性的效果。

目的：探討腦振蕩同步經顱磁刺激治療MDD患者DLPFC是否安全、可行、且具有神經調節(jié)作用。

方法：使用實時EEG觸發(fā)的TMS，我們對17名抗抑郁藥耐藥的成年患者進行了左側DLPFC的腦振蕩同步rTMS的偽隨機對照試驗。

結果：通過實時分析電極F5的信號，發(fā)現(xiàn)在瞬時alpha振蕩的負峰值處觸發(fā)TMS在15位被試中都獲得了成功。兩名被試在刺激過程中，在刺激部位出現(xiàn)短暫輕度的不適，沒有嚴重的不良反應。α同步的rTMS能夠減少左側DLPFC中的靜息態(tài)α活動，和增加額中通道上TMS誘導的β振蕩。

結論：左側DLPFC的α同步rTMS對抗抑郁藥耐藥的MDD患者具有安全性和可行性，也有特定的單次神經調節(jié)作用。未來的研究需要進一步闡明機制，優(yōu)化參數(shù)，并研究在MDD中腦振蕩同步rTMS的治療潛力和功效。

本研究由德國圖賓根大學的臨床腦研究機構的Zrenner等人2020年發(fā)表在Brain Stimulation雜志。

1、引言

嚴重抑郁癥（MDD）是一種嚴重的精神障礙，是全球范圍內導致殘疾的主要原因之一。盡管抗抑郁藥和心理治療療法是有效的，但至少三分之一的MDD的抑郁藥的治療效果不理想，最多15％的患者對多種藥理和心理治療方法無效。因此，MDD仍然是一個嚴重的精神健康問題。

DLPFC的高頻重復經顱磁刺激（rTMS）被證明對MDD的治療有益，并且獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準。然而，盡管在組水平上有明確的抗抑郁作用，但MDD中左DLPFC的高頻rTMS僅反映了中等程度的臨床改善，效果不盡如人意。

而腦部振蕩在MDD的病理生理中起主要作用，而調節(jié)神經元網絡中同步電活動似乎是抗抑郁治療的常見作用。具體而言，在MDD中，α振蕩的功率增加，左額葉α功率與抑郁癥狀呈正相關，而抗抑郁治療的良好反應與α功率的降低相關。

基于這些發(fā)現(xiàn)，我們假設，與非α同步刺激相比，觸發(fā)TMS與左側DLPFC內源性α振蕩的負峰同步會更有效地增加皮層興奮性，并降低靜息態(tài)α的功率。使用實時EEG觸發(fā)的TMS，使得患者接收到的rTMS與左側DLPFC中的瞬時alpha振蕩的負峰值同步（α同步rTMS）。與傳統(tǒng)的10Hz高頻rTMS相比，在降低抑郁癥狀方面并不遜色。我們研究的目的是研究抗抑郁藥耐藥性MDD患者與非α同步rTMS方案相比，單次左側DLPFC的α同步rTMS的可行性。

2、材料與方法

2.1被試

17人（7女10男，年齡51.4 ± 11.8）參加了本研究。

納入標準為：

（i）年齡在18至65歲之間；

（ii）在當前的抑郁發(fā)作期間，HRSD（Hamilton Rating Scale for Depression）得分達到18分或以上；

（iii）一種主要的抗抑郁藥物在當前或以前的抑郁發(fā)作中至少有一次藥理學治療試驗失?。?span>

（iv）右外展短脊?。?span>APB）肌肉的靜息運動閾值（RMT）< 最大刺激器輸出（MSO）的70％。

2.2實時α同步DLPFC刺激

對于左側DLPFC的腦部振蕩同步刺激，使用了EEG-TMS裝置，能夠實時分析EEG信號并根據記錄的EEG信號的瞬時振蕩相位觸發(fā)TMS脈沖。80-通道的NeurOne(芬蘭產）放大器記錄EEG。TMS脈沖使用Magstim Supe rRapid Plus磁刺激儀發(fā)送。為了在電極級別提取左側DLPFC中的alpha振蕩，由實時系統(tǒng)計算了Hjorth-style Laplacian空間濾波器。以周圍四個EEG電極（Fp1，F1，FCC5h，FFT9h）的平均值作為F5（作為參考）。產生的Hjorth-F5信號用于后續(xù)估計alpha（8-12Hz）頻帶中的功率和相位。磁刺激器以100Hz觸發(fā)TMS三重脈沖，或者：

（1）以預定的順序（修正后的iTBS[intermittent theta-burst stimulation]，重復[replay-random alpha phase control stimulation-隨機alpha相位控制刺激]），或

（2）通過結合Hjorth-F5信號的α相位和功率（α同步rTMS）。在α同步的rTMS條件下，將相位條件設置為始終在α振蕩的Hjorth-F5負峰值處觸發(fā)TMS三重脈沖的第一個脈沖。由于相位估計算法的準確性取決于α功率（在高α功率期間準確性增加，在低α功率期間不可靠），因此使用α功率閾值來確?？煽康南辔粰z測。

2.3研究設計

在每次開始時，采集睜眼的5分鐘的靜息狀態(tài)EEG。接下來，在同時進行EEG記錄（睜眼）期間，在左側DLPFC上以160％RMT施加160個TMS脈沖，刺激間隔為3s±0.75 s，以限制對下一個試次的預期。

在進行BASELINE測量后，有三種偽隨機的rTMS干預：

（1）α同步rTMS，即在Hjorth-F5的負α峰值處施加100Hz的200個TMS三重脈沖信號；

（2）修正后的iTBS，并采用100Hz bursts以匹配α同步的rTMS和修正后的iTBS條件；

（3）重復：隨機α相位控制刺激，其中在隨后的session中重復α同步rTMS干預中的刺激時間序列。所有rTMS干預均在被試睜眼情況下進行，以抑制枕葉α活動。根據先前的報告，刺激強度設置為RMT的70％，在MNI坐標中的刺激部位為（-50、30、36）。使用單獨的磁共振成像引導的立體神經導航系統(tǒng)。

在rTMS干預靜息態(tài)EEG后，立即重復進行TMS誘發(fā)的EEG反應和工作記憶任務以測試rTMS誘導的神經生理和行為變化。

2.4數(shù)據和統(tǒng)計分析

使用FieldTrip工具箱和自定義代碼在MATLAB（R2017b）中進行了分析。電生理數(shù)據使用基于團塊的統(tǒng)計進行分析。分析靜息態(tài)的EEG數(shù)據，對頻率和通道進行置換檢驗，比較每種刺激條件下BASELINE（刺激前）和POST測量（刺激后）之間頻譜功率的差異（即，α同步rTMS），修正的iTBS，重復這3個條件）。對TMS誘發(fā)的電位進行了時域和通道的置換檢驗，比較了每種刺激條件下BASELINE和POST測量之間信號幅度的差異，涵蓋了TMS脈沖后30ms-300ms的潛伏期。分析了TMS引起的振蕩，對頻率和通道域進行了排列，比較了每種刺激條件下BASELINE和POST測量之間z變換頻譜功率的差異，涵蓋了TMS脈沖后30ms-750ms的等待時間。頻域分為五個不同的頻段：4-8Hz（θ），8-13Hz（α），13-20Hz（低beta），20-30Hz（高beta）和30-48Hz（γ）。在基于團塊的統(tǒng)計數(shù)據中，蒙特卡洛方法的置換次數(shù)為1000，用于分析靜止狀態(tài)EEG和TMS誘發(fā)電位（TEP），以及2000次用于分析TMS誘發(fā)的振蕩。

使用MATLAB（R2017b，MathWorks Inc.）和SPSS?Statistics（IBM?，v.24）對行為數(shù)據進行統(tǒng)計分析。為了確定時間，干預和效價對工作記憶性能（即響應準確度）的影響，采用2x3x2的三項重復測量方差分析以及被試內的時間（BASELINE，POST），干預（α同步rTMS，修正后的iTBS，重復）和效價（中性，情感）。

顯著性水平設置為p <0.05。

3結果

3.1 α同步左側DLPFC刺激

通過對Hjorth-F5 EEG信號中的瞬時α振蕩進行實時分析和相位預測來觸發(fā)TMS，在17名受試者中有15名成功（88.2％）。一名受試者在功率譜中未顯示α頻率峰值，而另一名被試受枕后α振蕩較大的污染，無法使用Hjorth-F5信號檢測到額葉α活性。但是，在其余15個被試中，可以基于左側DLPFC中局部α活動的功率和相位，可靠地觸發(fā)TMS三重脈沖，三重脈沖間隔的中位數(shù)為1.80s（四分位數(shù)間范圍為1.20s至3.15s）（圖.1）。α同步rTMS的中位數(shù)持續(xù)時間為7分鐘54s（平均8min 16s±3min 2s std）。

圖1. 左側DLPFC的實時EEG觸發(fā)的α同步刺激。（A）使用Hjorth-Laplacian濾波器（以電極F5為中心）從左側DLPFC提取EEG信號。（B）通過F5-Hjorth信號的實時EEG分析，以α同步rTMS的組平均相位精度為目標，以瞬時α振蕩的負峰值（波谷）（相位角為0°）為目標。實驗前的靜息態(tài)EEG用于事后校準。相位角被歸類（寬度，10°），歸一化的概率表示為扇區(qū)半徑。（C）在α同步的rTMS條件下，刺激前F5-Hjorth信號的組平均值。陰影，信號的標準偏差，刺激偽影在零時刻用條形表示。（D）與（C）中相同，d圖是重復條件的數(shù)據。

3.2靜息狀態(tài)EEG

對靜息態(tài)EEG（睜開眼睛）的基于團塊的統(tǒng)計分析表明，在α同步rTMS條件下，在11-14Hz頻率范圍內，信號功率譜的BASELINE和POST測量之間存在顯著差異（圖2)。在iTBS和重復條件下，未發(fā)現(xiàn)BASELINE和POST測量之間的功率譜差異。

圖2. α同步rTMS對靜息態(tài)EEG頻譜功率的調制。左：在11-14Hz頻率范圍內，在α同步rTMS條件下，BASELINE和POST測量之間的頻譜功率的統(tǒng)計差異的地形圖。星號對應于具有差異顯著的通道。右：來自具有顯著差異的通道的信號功率譜。黑條和星號標記了發(fā)現(xiàn)顯著差異的頻率范圍。灰色和白色區(qū)域描繪了頻帶：4-8Hz（θ），8-13Hz（α）和13-20Hz（低beta）。

3.3TMS誘發(fā)的EEG電壓

左側DLPFC的單脈沖TMS導致一系列具有典型極性和潛伏性的EEG信號（TEP）偏轉，包括N40，P60，N120和P200電位，這與以前的研究一致。統(tǒng)計分析顯示，在修正后的iTBS和重復條件下，BASELINE和POST測量值之間的TEP差異顯著（圖3)。在α同步的rTMS條件下，未發(fā)現(xiàn)BASELINE和POST測量之間的TEP差異。

圖3. TMS誘發(fā)電位的調制。iTBS的BASELINE和POST測量之間的TMS誘發(fā)電位（TEP）幅度統(tǒng)計差異的地形圖。星號表示具有統(tǒng)計意義的渠道。黑條和星號標記發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計差異的時間段。

3.4 TMS引起的振蕩

左側DLPFC TMS引起的振蕩在所有刺激條件下的BASELINE和POST測量之間均存在顯著差異（圖4)。α同步的rTMS增加了TMS引起的額中央通道上的β振蕩（p=0.013）。

圖4. TMS引起的振蕩的調制。上圖：在三種刺激條件下，BASELINE和POST測量值之間在TMS引起的振蕩中有統(tǒng)計差異的地形圖。下圖：對于每種刺激條件，差異顯著的時頻響應（TFRs）由帶有指定數(shù)字（＃）的虛線正方形描繪。

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3.5工作記憶任務

工作記憶任務的表現(xiàn)是BASELINE上正確反應的準確率為84.0 ± 7.8％，潛伏期為1.24±0.20s，是rTMS干預措施（α同步rTMS，iTBS，重復）和效價（中性，情感）的平均值。對于三種刺激條件中的任何一種，BASELINE和POST測量之間正確反應的準確率或反應時均無顯著差異。為了提高反應的準確性，被試內因素為“時間”，“干預”和“效價”的2x3x2三因素ANOVA，沒有顯著的主效應（p>0.05），但在“時間”，“干預”和“效價”之間存在顯著的三者交互作用（圖5)。在情緒干擾試次中，時間和干預的交互作用顯著（p=0.046），其解釋如下：修改后的iTBS與之前相比，反應準確率顯著提高（p=0.024）。在α同步的rTMS和重復條件下，POST和BASELINE測量之間的準確率沒有發(fā)現(xiàn)變化。

圖5. 工作記憶表現(xiàn)的調節(jié)。中性（A）和情緒（B）干擾試次中的反應準確率（正確反應百分比）。反應準確率的調制顯示時間，干預和效價之間存在顯著的三因素交互作用（p=0.011），這可以通過情緒干擾試次中iTBS前后的反應準確度增加來解釋（P=0.024）。上圖數(shù)據顯示了平均值±95％置信區(qū)間。