NATURE COMMUNICATIONS：大腦白質網(wǎng)絡可控性的發(fā)育增長支持了腦動力學的多樣性

白質在人腦中扮演著極為重要的角色，從神經(jīng)基礎看，白質是支配大腦神經(jīng)沖動，感受突觸刺激的中樞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，組成各種傳導束；在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內，則集合為分布于全身各組織和器官的腦神經(jīng)、脊神經(jīng)和植物性神經(jīng)。在已有研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，白質的發(fā)育在人腦發(fā)育過程中扮演著極為重要的角色，如人類大腦“小世界屬性”中遠距離連接的結構基礎就是由長距離的白質連接。再如，已有多篇研究發(fā)現(xiàn)人類的智力水平與白質發(fā)育有關，與智力發(fā)育存在顯著相關的 N-乙酰-天冬氨酸是少突膠質細胞的代謝產(chǎn)物，而少突膠質細胞正是使神經(jīng)纖維髓鞘化的細胞。

同時，對兒童、青年和老年人的研究還發(fā)現(xiàn)，一些長距離的白質纖維束，如弓狀束和鉤狀束的尺寸與一般智力之間存在正相關。智力是人類認知功能的綜合體現(xiàn)，而認知功能的持續(xù)發(fā)育受到大腦大尺度腦網(wǎng)絡的支持，而非局部網(wǎng)絡。但到目前為止，我們仍舊不清楚，在人腦發(fā)育過程中，腦白質是如何支持大腦的大尺度腦網(wǎng)絡的動態(tài)發(fā)育過程的。雖然已經(jīng)有一些研究從小樣本研究出發(fā)，以圖論為基礎對該問題進行了一定程度的探究，但是小樣本難以揭示大跨度的發(fā)育規(guī)律，同時圖論方法一定程度上缺乏對大腦網(wǎng)絡動態(tài)變化的理解。因此，為了解決這一問題，賓夕法尼亞大學的Danielle S. Bassett等研究者使用大樣本的隊列研究數(shù)據(jù)研究了人腦發(fā)育過程中白質網(wǎng)絡的動態(tài)性變化，該研究結果發(fā)表在NATURE COMMUNICATIONS雜志上。

本研究中，作者計算了882名8-22歲的年輕人的彌散張量成像數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡表征，來說明白質連接在發(fā)育過程中會逐漸優(yōu)化以適應不同范圍的動態(tài)發(fā)展。值得注意的是，穩(wěn)定的皮層下控制者與認知能力存在負相關。為了研究支持這些變化的結構機制，作者使用了一組增長規(guī)則來模擬網(wǎng)絡演化。研究發(fā)現(xiàn)，兒童和較大的青年的網(wǎng)絡控制機制是不同的，但是它們都表現(xiàn)出了網(wǎng)絡可控性這一屬性的優(yōu)化。該研究結果證明，大腦在兒童至青年期的動態(tài)變化不能用網(wǎng)絡模塊化的變化來解釋。這項工作揭示了人類大腦發(fā)育的一種可能機制，該機制優(yōu)先于靜態(tài)網(wǎng)絡體系結構來優(yōu)化動態(tài)網(wǎng)絡控制。

研究亮點：

（1）作者從動態(tài)角度考量大腦白質網(wǎng)絡在發(fā)育過程中表現(xiàn)出的網(wǎng)絡連接特性，沒有從傳統(tǒng)的靜態(tài)網(wǎng)絡圖論分析指標出發(fā)，而是從以往研究中構建的動態(tài)模型提取網(wǎng)絡的可控性和同步性作為衡量白質大尺度網(wǎng)絡發(fā)育變化的特征指標，發(fā)現(xiàn)了白質腦網(wǎng)絡發(fā)育過程中的動態(tài)特征：可控性的優(yōu)化和同步性的限制。

（2）作者在這篇研究中大量借鑒了理論生物學和進化博弈論（來源于經(jīng)濟學）的計算模型，使用多種計算方法和統(tǒng)計模型對不同問題進行了量化分析。分析邏輯沿著作者的研究路徑而依次進行，帕累托優(yōu)化參數(shù)方法的使用很好地解決了作者對于白質腦網(wǎng)絡動態(tài)變化中不同參數(shù)（平均可控性、模態(tài)可控性和同步性）的優(yōu)化問題，并使用模型進行系統(tǒng)化預測和特征化預測（檢驗個體差異），對該問題進行了系統(tǒng)性檢驗，并試圖構建系統(tǒng)理論模型。將量化研究結果升華為理論研究，從這一角度看，這篇文章是系統(tǒng)問題研究的模板性文章。

【前言】

腦成像技術揭示了大腦白質微觀結構的組織方式?？傮w來說，白質纖維束會形成大尺度的腦連接組，這被認為可以支持大腦的多種動力學。重要的是，這種結構會隨著個體從兒童到成年的發(fā)展而發(fā)生改變，并可能促進了成人認知功能的出現(xiàn)。盡管網(wǎng)絡結構和大腦功能之間存在著直觀的關系，但目前仍缺乏一個能夠解釋白質結構發(fā)展和人類認知功能出現(xiàn)之間關系的理論。這樣的一個理論將對我們理解正常的認知發(fā)展及神經(jīng)精神疾病的產(chǎn)生具有深遠的影響。事實上，了解復雜的白質網(wǎng)絡重構模式與認知功能之間的關系，有助于我們對那些伴隨腦內連接模式改變而出現(xiàn)的認知障礙進行有效的干預。

本研究作者試圖研究大腦結構連接如何促進和限制發(fā)育過程中的大腦的動態(tài)模式。借助理論物理學和工程學的概念，本文研究了大腦動力學的兩個結構預測因子：可控性(controllability)和同步性(synchronizability)。（本文核心內容），作者使用這兩個概念來考察大腦如何針對不同類型的動態(tài)進行優(yōu)化，并考察不同大腦的優(yōu)化是否存在個體差異。

可控性(controllability)是從一種動態(tài)狀態(tài)切換到另一種動態(tài)狀態(tài)的難易程度的結構性預測指標，這種能力對于穿越廣闊的動態(tài)空間十分重要。

同步性(synchronizability)是網(wǎng)絡中各區(qū)域支持同一時間動態(tài)模式能力的一種結構性預測指標，這種現(xiàn)象在局部執(zhí)行時可促進區(qū)域間的交流，但在全局執(zhí)行時可能會導致大腦動力學類疾病的發(fā)生（如癲癇）。作者假設白質網(wǎng)絡從兒童到成年期的發(fā)展是最大化可控性并且降低同步性。

為了檢驗該假設，作者考察了基于彌散張量成像的大腦結構網(wǎng)絡的可控性和同步性，作者使用加權鄰接矩陣或圖論來表示這些數(shù)據(jù)。在一個包含882名8~12歲年輕人的樣本中計算了可控性和同步性之間的關系。結果表明，隨著大腦的發(fā)育，大腦網(wǎng)絡會因不同的動態(tài)而優(yōu)化，并且超出了網(wǎng)絡結構模塊變化所能解釋的范圍。此外，該研究還為以下假設提供了支持性證據(jù)，即大腦不同區(qū)域可控性的平衡對于實現(xiàn)最佳的認知功能是必需的。

為了更好地理解這些軌跡的潛在機制，作者建立了一個基于理論生物學和進化博弈論的模型，該模型描述了觀察到的平均可控性隨年齡的增加以及同步性隨年齡的減少。通過研究具有相似連接強度但不同連接拓撲的網(wǎng)絡之間的變化，考察了大腦網(wǎng)絡在多大程度上優(yōu)化了這些架構特征。然后，通過提取控制網(wǎng)絡優(yōu)化的速度、范圍和迭代的參數(shù)，來定義給定對象的能力，從而將其拓撲結構轉變?yōu)楦佣鄻踊膭討B(tài)。這些新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)讓我們能夠評估兒童的大腦是否有更大的潛力去提高他們從一種精神狀態(tài)轉移到另一種精神狀態(tài)的能力(可控性)。最后，作者證明了基于可控性和同步性的演化規(guī)則比基于效率、模塊性、節(jié)點度和邊強度的傳統(tǒng)圖論統(tǒng)計更適用于觀測到的經(jīng)驗數(shù)據(jù)。

方法

被試

所有數(shù)據(jù)均來自費城神經(jīng)發(fā)育隊列(PNC)，這是一個大型的基于社區(qū)的大腦發(fā)育研究。該資源通過基因型和表型數(shù)據(jù)庫公開。本研究納入882名8-22歲的被試 (平均年齡= 15.06,SD = 3.15，其中，389名男性，493名女性)，每個被試都提供了他們的知情同意，賓夕法尼亞大學的機構審查委員會批準了研究方案。

DTI數(shù)據(jù)

使用3T Siemens Tim Trio磁共振儀器。掃描參數(shù)如下：TR = 8100 ms, TE= 82 ms, FOV（視野） = 240 mm²; Matrix（矩陣） = 128mm²,Slices(層數(shù)):70,矩陣分辨率：1.78*1.78; slicethickness（層厚） = 2 mm, 64個b1000梯度加權方向。

認知測驗

被試的認知得分通過Penn Computerized Neurocognitive Battery進行測量。針對這些測驗，雙因素分析得到了一個可以用來衡量被試認知表現(xiàn)的綜合效率得分。

連接的構建

結構連接的計算基于64向的DTI數(shù)據(jù)。使用改進的FACT算法在DSI Studio中進行了確定性的全腦纖維追蹤（剔除長度小于10mm的白質纖維追蹤結果）。使用FreeSurfer從T1圖像構建出234個分區(qū)。每個分區(qū)擴張4毫米（皮層分割時未考慮白質區(qū)域，對每個分區(qū)進行擴張以進行全腦的白質網(wǎng)絡連接構建）并使用仿射變換將其配準到第一個未加權的（b = 0）圖像（就是我們所說的b0圖）。鄰接矩陣中的邊權重Aij由端對端連接每對節(jié)點的白質纖維的數(shù)量定義（分區(qū)兩兩計算，得到一個234*234的連接矩陣）。所有的分析在邊緣權重定義（權重等于連接每個節(jié)點對的纖維的數(shù)量除以節(jié)點對的總體積，因為節(jié)點區(qū)域的大小可能會影響不同節(jié)點對之間白質纖維數(shù)量的追蹤結果）和概率纖維追蹤方法中均得到重復。結構連接構建的示意圖如圖1a所示。

234個區(qū)域內的大腦區(qū)域可以劃分為不同的解剖和認知系統(tǒng)。使用此劃分方法可以確定左右半球的14個皮質下大腦區(qū)域，包括：丘腦固有，尾狀，殼核，蒼白球，伏隔核，海馬和杏仁核。

動態(tài)模型

作者使用的狀態(tài)方程是基于大量的前期工作（發(fā)表在之前的論文中），證明了它在預測靜息狀態(tài)功能連接和為更復雜的模型提供類似的大腦動力學方面的效用。雖然神經(jīng)活動通過神經(jīng)回路演變?yōu)橐唤M非線性動態(tài)過程（感興趣的可搜索大腦非線性動力學了解一下），但這些先前的研究已經(jīng)證明，功能磁共振成像測量的神經(jīng)動力學中的大量差異可以從簡化的線性模型中預測出來。在此基礎上，采用簡化的無噪聲線性離散時不變網(wǎng)絡模型。

控制力指標

作者研究了兩種不同的控制策略，它們描述了將網(wǎng)絡移動到不同狀態(tài)的能力，這些狀態(tài)被定義為區(qū)域活動的模式(圖1b)。平均可控性描述了從一種狀態(tài)上轉換到附近其他狀態(tài)的容易程度，而模態(tài)可控性描述了在這個狀態(tài)上轉換到一個遙遠狀態(tài)的容易程度。

帕累托（Pareto）優(yōu)化參數(shù)

帕累托優(yōu)化是多目標優(yōu)化分析中一種常見的算法。比如汽車車身零部件設計中，要求設計的零件剛度要很大，同時質量很輕，這就是一個兩目標優(yōu)化問題，同時他還有一些條件約束，比如模態(tài)約束，尺寸約束等。在這篇論文中，作者要得到的最優(yōu)兩目標是平均可控性和平均模態(tài)可控性，進行限制的約束條件是網(wǎng)絡的同步性。（注釋：帕累托最優(yōu)（Pareto Optimality），也稱為帕累托效率（Pareto efficiency），是指資源分配的一種理想狀態(tài)，假定固有的一群人和可分配的資源，從一種分配狀態(tài)到另一種狀態(tài)的變化中，在沒有使任何人境況變壞的前提下，使得至少一個人變得更好。帕累托最優(yōu)狀態(tài)就是不可能再有更多的帕累托改進的余地；換句話說，帕累托改進是達到帕累托最優(yōu)的路徑和方法。帕累托最優(yōu)是公平與效率的“理想王國”。）

結果

大腦網(wǎng)絡的可控性。

作者提出的第一個問題：大腦區(qū)域是否表現(xiàn)出不同的可控性傾向。為了回答這個問題，計算了來自費城神經(jīng)發(fā)育隊列的882名青年的大腦結構網(wǎng)絡的可控性和同步性(圖1a;方法部分)。作者研究了兩種類型的可控性，它們描述了將網(wǎng)絡移動到不同狀態(tài)的預測能力，并將其定義為區(qū)域活動的模式(圖1b)。平均可控性是一種結構表型，預測可促進大腦狀態(tài)的微小變化。相比之下，模態(tài)可調性是另一種結構表型，預測可促進大腦狀態(tài)的大尺度的變化。

為了確定可控性的類型是否存在相關的個體差異，對882名年齡在8歲到22歲之間的年輕人進行了研究。在腦網(wǎng)絡中，平均可控性高的節(jié)點往往是強連接的，而模態(tài)可控性強的節(jié)點往往是弱連接的。這些節(jié)點彼此不同(圖1c)。事實上腦區(qū)的平均可控性與模態(tài)可控性是負相關的(斯皮爾曼相關系數(shù)ρ=?0.76,df = 233, p <1×10?16;圖1 d)。也就是說，理論上被預測擅長將大腦轉移到附近狀態(tài)的區(qū)域（即平均可控性高）與理論上被預測擅長將大腦轉移到遙遠狀態(tài)的區(qū)域（即模態(tài)可控性高）并不相同。

雖然每個大腦區(qū)域可能扮演不同的控制角色，但人們可能會問，在可控性的類型中是否存在相關的個體差異。為了回答這個問題，作者將整個大腦的平均可控性計算為單個個體的所有大腦區(qū)域的平均可控性值，同樣也計算了整個大腦的模態(tài)可控性。作者發(fā)現(xiàn)，大腦表現(xiàn)出高平均可控性的個體也表現(xiàn)出高平均模態(tài)可控性(Pearson相關系數(shù)r = 0.87, df = 881, p <1×10?16;圖1 e)。這種關系并不是幾種常見的隨機圖論模型所具有的特征，它表明能夠支持附近狀態(tài)之間的切換的大腦網(wǎng)絡也能夠支持遙遠狀態(tài)之間的動態(tài)轉換（即高平均可控性的大尺度腦網(wǎng)絡其平均模態(tài)可控性也更高）。

圖1.大腦網(wǎng)絡的可控性。

a彌散張量成像測量了大腦中水分子彌散的方向。從這些數(shù)據(jù)中，我們可以重建白質連接，將大腦區(qū)域連接在一個結構網(wǎng)絡中。

b平均可控性：將大腦切換到容易到達狀態(tài)的結構性支撐；平均模態(tài)可控性：將大腦切換到到難以到達的狀態(tài)的結構性支撐。

c平均高可控性高的區(qū)域傾向于表現(xiàn)出低模態(tài)可控性:ρ=?0.76,df= 233, p < 1×10^?¹⁶；相對節(jié)點強度由形狀表示。

d 882名健康年輕人大腦網(wǎng)絡中所有區(qū)域的可控性的平均值。每個彩色圓圈代表一個人。大腦表現(xiàn)出高平均可控性的個體也傾向于表現(xiàn)出高模態(tài)可控性:r= 0.87, df = 881, p < 1×10^?¹⁶。

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同步性及發(fā)展過程中的變化

可控性可以預測網(wǎng)絡在狀態(tài)之間變化的能力，而同步性可以預測網(wǎng)絡保持單個（同步）狀態(tài)的能力。在數(shù)學上，這個復雜系統(tǒng)的性質可以用主穩(wěn)定性函數(shù)來研究。具體來說，穩(wěn)定下擾動存在時對于所有圖拉普拉斯矩陣的所有正特征值，主函數(shù)的值是負的{λi}, i= 1,…,(N?1)，或者把另一個當所有{λi}屬于該地區(qū)的穩(wěn)定(圖2a)。

利用這一理論框架，我們觀察到，具有更高同步性的大腦網(wǎng)絡表現(xiàn)出更低的平均可控性（斯皮爾曼相關系數(shù) r =?0.85,df = 881, p <1×10?5;圖2b）以及較低的模態(tài)可控性(r =?0.82,df = 881, p <1×10?5)。雖然不存在同步性和可控性之間的已知關系，但這種相關性是直觀的，因為它表明，理論上被預測更容易過渡到各種動態(tài)狀態(tài)的個體不太容易將許多區(qū)域鎖定在同步狀態(tài)。

作者觀察到平均可控制性隨著兒童年齡的增長而增加（皮爾遜相關系數(shù)r = 0.28，df = 881，p <1×10-16；圖2c），模態(tài)可控制性也是如此（r = 0.22，df = 881，p = 3.5 ×10-11）。此外，同步性隨著兒童年齡的增長而降低（r = -0.37，df = 881，p <1×10-16；圖2d）。這些發(fā)展弧線表明，隨著大腦的成熟，其網(wǎng)絡體系結構支持更大范圍的動力學（從附近狀態(tài)到遠處的狀態(tài)），更加多樣化的動力學，并且更少支持全局同步狀態(tài)。人們很自然地會問，是否可以簡單地用發(fā)展過程中的網(wǎng)絡模塊化的變化來解釋這些觀察結果。我們在結果部分的后面一節(jié)，標題為“控制模塊化”，發(fā)現(xiàn)了即使把網(wǎng)絡模塊性從感興趣的變量中回歸出去后，結果仍然成立。這一點說明，模塊化思想并不能解釋大腦發(fā)育過程中可控性提升和同步性下降的動態(tài)變化過程。

圖2. 同步性及發(fā)展過程中的變化。

a同步狀態(tài)作為所有節(jié)點具有相同活動強度的狀態(tài)進行操作。這種狀態(tài)是穩(wěn)定的，對于圖拉普拉斯矩陣所有正特征值，主穩(wěn)定函數(shù)是負的 (方法部分)。

b全局同步性與平均可控性、模態(tài)可控性都是負相關的。

c平均可控性隨年齡增加而顯著增加:Pearson相關系數(shù)r = 0.28, df = 881, p < 1×10^?¹⁶。

d全局同步性隨年齡的增加而顯著降低:?0.37,df = 881, p < 1×10^?¹⁶。

“超級控制器”和認知發(fā)展

考慮到隨著年齡的增長，可控性不斷提高而同步性不斷下降，值得提出的一個問題是，大腦的特定區(qū)域是否正在推動這些變化，或者所有區(qū)域是否都做出了同等貢獻。出乎意料的是，我們觀察到可控制性最高的區(qū)域在控制方面也表現(xiàn)出最大的發(fā)展，而可控制性較低的區(qū)域隨著年齡的增長而進一步下降（圖3a，b；數(shù)據(jù)是882位受試者的平均值）。平均可控制性增加最高的區(qū)域與他們的平均可控性值呈現(xiàn)出Spearman相關ρ= 0.48，p <1×10^-16，而模態(tài)可控制性增加最高的區(qū)域與其模式可控制性值呈現(xiàn)相關ρ= 0.33，p <4×10^-7。

作者將這些隨著年齡增長而可控制性增強的強大控制器稱為“超級控制器”，其在網(wǎng)絡中的推定作用可能在于推進大腦結構的分化，以支持規(guī)范性成熟所需要的各種動態(tài)變化。因此，一個典型的平均超級控制器是一個具有較高平均可控性的區(qū)域，其平均可控性會隨著年齡的增長而增加。一個典型的模態(tài)超級控制器是一個具有高模態(tài)可控性的區(qū)域，其模態(tài)可控性會隨著年齡的增長而增加。因為這些重要的年齡關聯(lián)在大腦各個區(qū)域都廣泛存在，這表明這一結果并不是由單一纖維束的成熟所決定的。

從推測上講，在發(fā)展過程中超級控制器的出現(xiàn)可能可以解釋認知功能的差異?；蛘?，這些超級控制器可能是隨著年齡的增長而進行大規(guī)模重組的網(wǎng)絡中的不穩(wěn)定點，因此，可以在那些隨著發(fā)展在控制力上保持穩(wěn)定的區(qū)域找到對認知功能的個體差異的最佳預測因子。為了檢驗這對矛盾的假設，作者進一步研究了一系列任務的認知表現(xiàn)與可控性的個體差異之間的關系，分別對（1）平均超級控制器（圖3c，左），（2）模態(tài)超級控制器（圖3c，中），和（3）不會隨著年齡變化的穩(wěn)定控制器（圖3c，右）。在控制年齡的影響后，可以觀察到認知能力較高的人表現(xiàn)出較弱的穩(wěn)定控制器，主要位于皮層下區(qū)域（認知表現(xiàn)與穩(wěn)定控制器的平均可控性之間的Spearman相關系數(shù)ρ=- 0.16，df = 879，p = 1.4×10^-6）。

圖3. 區(qū)域特異化與年齡的關系及其對認知的影響。a (左)模態(tài)可控性隨年齡顯著增加的區(qū)域(綠色)和模態(tài)可控性隨年齡顯著降低的區(qū)域(深藍色)。(右)從年齡相關與區(qū)域模態(tài)可控性值之間的正斜率可以看出，綠色區(qū)域傾向于更強的模態(tài)控制器(“超級控制器”)。b (左)平均可控性隨年齡顯著增加的區(qū)域(綠色)和平均可控性隨年齡顯著降低的區(qū)域(深藍色)。(右)從年齡相關性與區(qū)域平均控制性值之間的正斜率可以看出，綠色區(qū)域傾向于更強的平均控制器(“超級控制者”)。c (左)超級平均控制器 (綠色區(qū)域，隨著年齡的增長，控制性顯著增強，平均控制性也隨之提高)與認知表現(xiàn)關系不大。(中)超級模態(tài)控制器與認知表現(xiàn)關系不大。(右)在發(fā)展過程中可控性最穩(wěn)定的區(qū)域—皮層下區(qū)域—其平均可控性與認知能力之間存在顯著的負相關。

用于建模開發(fā)的網(wǎng)絡增長模型

到目前為止，前述結論已經(jīng)證明網(wǎng)絡的可控制性和可同步性似乎遵循一條特征曲線（圖1e和2b），這條曲線隨著年齡的增長而發(fā)生顯著變化（圖2c，d），并且與認知的個體差異相關（圖3c）。然而，這些觀察都沒有構成系統(tǒng)理論。但是，前兩個結果確實提示了一個問題：大腦網(wǎng)絡的發(fā)展是可能是在限制同步性的同時最大化可控制性。為了檢驗該假設，我們使用進化算法來繪制這些特征（平均可控制性，模態(tài)可控制性和可同步性）的三維空間中網(wǎng)絡進化的時間過程。采用經(jīng)濟學和博弈論中開發(fā)的一種優(yōu)化方法，即帕累托優(yōu)化(Pareto optimization)，該方法最近已被用于探索腦網(wǎng)絡拓撲（形態(tài)空間）。

計算過程為，從原始數(shù)據(jù)獲得的大腦網(wǎng)絡開始，隨機選擇網(wǎng)絡中的現(xiàn)有邊進行重新布線（即建立白質連接，這里為模擬建立，并非真實連接），以取代之前不存在的邊。為該新網(wǎng)絡計算可控制性和同步性度量，如果發(fā)現(xiàn)新網(wǎng)絡高于Pareto前沿（圖4a），則重新布的線得以保留；如果不是，則取消重新布線。重復此過程以繪制路線圖，網(wǎng)絡在保持相同的權重分布和平均程度的同時，提高了網(wǎng)絡的可控制性并降低了同步性。為了提供相反的對比，我們在發(fā)展時間方面向前發(fā)展（增加控制并降低同步性），并在發(fā)展時間方面向后發(fā)展（減少控制并提高同步度），即作者從兩個方向去驗證該假設，可以理解為雙尾驗證。

至關重要的是，作者觀察到優(yōu)化可控性和最小化同步性的模擬進化軌跡是一條約束路徑，可以很好地追蹤人腦數(shù)據(jù)點（從數(shù)據(jù)點到平均預測曲線的距離的均值和方差為0.0049±0.0376）。這些結果支持了以下假設：人腦發(fā)育的機制是重新配置了白質連通性，以增強人類在各種大腦狀態(tài)之間靈活移動的能力。即帕累托前沿的數(shù)據(jù)表明，真實的人腦白質網(wǎng)絡的發(fā)育過程中，最優(yōu)解集合的趨勢和假設相符合，不斷優(yōu)化可控性和最小化同步性。

大腦網(wǎng)絡的可控性接近最佳

本文還研究了進化網(wǎng)絡在可控性和同步性度量上的優(yōu)化跟蹤軌跡。首先，通過比較前進和后退的距離，證明大腦網(wǎng)絡在高可控性和低同步性方面得到了很好的優(yōu)化。其次，將進化的指標與數(shù)據(jù)進行比較，以表明大腦網(wǎng)絡可以達到接近最優(yōu)的可控性值，但似乎在有限的同步性水平上達到飽和。

首先檢查平均可控性和模態(tài)可控性平面(圖4b)，作者發(fā)現(xiàn)這個比率是0.52，所以減少可控性值比增加可控性值幾乎是增加可控性值的兩倍那么容易。在整個三維空間中，包括同步性(圖4c,d)，作者發(fā)現(xiàn)這個比率是0.46，這表明增加同步性比減少同步性要容易得多。

圖4. 大腦網(wǎng)絡被優(yōu)化以適應不同的動態(tài)。

a帕累托優(yōu)化探討的是一類具有不同拓撲結構的網(wǎng)絡，因此具有不同的平均可控性和同步性。帕累托最優(yōu)網(wǎng)絡(紫色點)是這些特性最有效分布的網(wǎng)絡，增加一個屬性而不減少另一個屬性是不可能的，這不同于非最優(yōu)網(wǎng)絡(綠點)。連接帕累托最優(yōu)網(wǎng)絡的邊界形成帕累托前沿(紫色線)。

b-d從一個經(jīng)驗測量的腦網(wǎng)絡(紫色點)開始，通過交換邊緣來修改拓撲結構，并測試修改后的網(wǎng)絡是否推進了Pareto前沿。這個過程描繪了一個網(wǎng)絡演化的過程，其特征是越來越多的最優(yōu)特征:在這里，這個過程增加了平均可控性和平均模態(tài)可控性，減少了1500條邊的交換(黃色曲線)的全局同步性。為了便于比較，作者也將網(wǎng)絡向相反的方向發(fā)展(減少可控性，增加同步性，粉色曲線)。一個被試的軌跡(藍點)被高亮顯示(橙色和紅色)。

比起最終的進化同步能力值，可控性的最終進化值(平均可控性：31.7；模態(tài)可控性：0.985)更類似于大腦網(wǎng)絡顯示的實際值(最大可控性平均32.6和最大模態(tài)可控性是0.983)見圖5)

圖5. 大腦網(wǎng)絡顯示出接近最優(yōu)的控制力，但是有限的同步能力。原始的大腦網(wǎng)絡(藍色)和最終進化網(wǎng)絡(橙色)顯示其可控性之間存在重疊(上，中)，然而同步性之間沒有重疊(下)，表明大腦網(wǎng)絡存在最優(yōu)控制性，但保留有限的同步能力。

帕累托優(yōu)化和其它指標

在這一節(jié)中，作者提供了與相關網(wǎng)絡指標的比較，例如最大和最小加權度(同時保留平均加權度)，以證明可控性指標的特殊性?？煽匦灾笜嗣枋龅氖窃趧討B(tài)網(wǎng)絡的傳播，它們極大地限制了進化軌跡，而不僅僅是增加最大或最小加權節(jié)點度。研究還發(fā)現(xiàn)，與可控性和同步性優(yōu)化相比，使用其它相關網(wǎng)絡指標(如全局效率和網(wǎng)絡模塊化)進行優(yōu)化的結構要少得多。與完整的可用模型相比，我們的結果表明大腦網(wǎng)絡的結構最適合使用高度優(yōu)化的神經(jīng)動力學理論來解釋。

各節(jié)點的加權度與該節(jié)點的可控性有很強的重疊(圖6a)。因此，作者進一步驗證了修改每個節(jié)點的度結構，以一種類似于優(yōu)化可控性所帶來的變化的方式，并不能簡單地重復優(yōu)化可控性所給出的結果。

因此，同時增加平均可控性和平均模態(tài)可控性的矩陣可以簡單地是一個增加其最大和最小加權度的矩陣，從而擴展了度分布(圖6b)。首先，我們觀察到原始數(shù)據(jù)是根據(jù)最大和最小加權度來繪制的(圖6c中的紫色點)，表明它沒有什么結構，與圖1e中的清晰的發(fā)展弧線不同。對于最小加權度和全局同步性的圖也是如此(圖6d中的紫色點)，它幾乎沒有可識別的關系，與圖2b所示的清晰的發(fā)展弧線也不同。其次，不同于我們在圖4中觀察到的向前的發(fā)展軌跡會模仿經(jīng)驗觀察到的弧線，現(xiàn)在這些軌跡只是在平面上以一種有噪聲的方式移動(圖6c)。

總體來說，這些結果表明，可控性指標遠比加權度有更多的約束，或者說，對于平均可控性來說，高加權度是必要的，但不是充分的，對于低加權度和模態(tài)可控性來說也是如此。可控性指標的推導來自于一個利用網(wǎng)絡連通性來傳播動態(tài)的特定動態(tài)模型，它比簡單的擁有許多大型驅動節(jié)點或許多連接不良的節(jié)點具有更多的約束。

兒童與年齡較大的年輕人相比，發(fā)展軌跡更為陡峭

在上面的分析中，提供了重要的證據(jù)來支持一種機制理論，該理論將網(wǎng)絡重構作為神經(jīng)發(fā)育的一個基本驅動因素，并將其指向最優(yōu)可控性。接下來，研究從整體評估轉向個體評估，并研究每個被試的發(fā)展軌跡，以了解模擬軌跡是否包含有關被試年齡的重要信息和有關被試能力的預測信息。

首先通過估計發(fā)展軌跡的切線來研究大腦網(wǎng)絡的適應能力。對于每個模擬軌跡，首先將指數(shù)形式的y = a + b exp (cx)與平均可控性和模態(tài)可控性進行擬合，并估計曲線在實際大腦網(wǎng)絡位置的切線(圖7a)。作者采用非參數(shù)檢驗比較了8-12歲（n=12）兒童和18-22歲青年兩組被試在切線上的差異，結果發(fā)現(xiàn)兒童表現(xiàn)出更大的切線，也即更陡峭的發(fā)展曲線，p < 0.001，見圖7b。這些結果表明，兒童的大腦網(wǎng)絡比年長的年輕人的大腦網(wǎng)絡具有更大的網(wǎng)絡進化能力，這與通過考察模態(tài)和平均可控性對這些變化的單獨貢獻所表示的結果一致。這表明，發(fā)展曲線陡度的組間差異更多是由模態(tài)可控性作為重布線步驟的函數(shù)的變化導致的（圖7c；組間的切線差值：非參數(shù)排列檢驗p < 0.001），而平均可控性變化作為重布線步驟函數(shù)對組間差異貢獻不顯著（圖7d；p = 0.47）。這些結果表明，與18-22歲的年輕人相比，兒童更有可能在網(wǎng)絡狀態(tài)上做出遠距離的改變，而在發(fā)展過程中，兒童在近距離的網(wǎng)絡狀態(tài)轉變的可能性則保持不變。

圖7. 兒童比18-22歲年輕人更為陡峭的發(fā)展軌跡。

a. 兒童（藍色）比青年人（綠色）為更為陡峭的發(fā)展軌跡。

b. 兩組的切線分布顯示，與18-22歲的年輕人相比，兒童的優(yōu)化曲線斜率要高27%；非參數(shù)排列檢驗p < 0.001。

c. 這種差異來自發(fā)展曲線在模態(tài)可控性的差異 (切線組差異：p <0.001)，表明與年長的年輕人相比，兒童具有更大的潛力來提高他們對精神狀態(tài)進行遙遠或困難改變的能力。相比之下，在每一個重新布線的步驟中，組間的平均可控性變化差異不大(p = 0.47)，這表明在發(fā)展過程中，增加附近的精神狀態(tài)切換的潛力保持不變。

控制模塊化系數(shù)

考慮到大腦結構網(wǎng)絡是模塊化的，并且模塊化會隨著年齡的增長而變化，人們可能會問模塊化是否與可控性或同步性有關，或者模塊化的變化是否可以解釋這些指標隨年齡的變化。在本節(jié)中，作者進行了一系列分析，這些分析表明：

（1）模塊性和可控性并不是一對一的對應關系，事實上，不同的圖標之間顯示出非常不同的依賴關系；

（2）在控制了模塊化指標后，上述分析結果保持不變；

(3) 基于模塊化和效率的帕累托優(yōu)化軌跡不能概括經(jīng)驗數(shù)據(jù)中觀察到的趨勢。

首先，從以往研究經(jīng)驗看，目前還沒有將模塊化與可控性或同步性聯(lián)系起來的分析結果。因此，我們要問的是，是否可以觀察到模塊化和可控性在數(shù)值上相互關聯(lián)。通過分析證明了模塊化與可控性沒有內在聯(lián)系。

接下來我們要問的是，模塊性的個體差異是否可以解釋可控性或同步性隨年齡的變化。我們發(fā)現(xiàn)，對于(i)平均可控性、(ii)平均模態(tài)可控性和(iii)全局同步性，分別將模塊化Q指數(shù)作為協(xié)變量時，它們與年齡的關系幾乎沒有變化（見圖8a）。這說明協(xié)方差分析結果表明，模塊性對對于年齡和可控性或同步性之間的關系無顯著影響。

最后，在兩個維度上重復帕累托優(yōu)化來優(yōu)化模塊化和全局效率，這在之前的研究中被認為是大腦網(wǎng)絡進化的一個重要因素。作者在二維空間中對這兩個變量進行優(yōu)化，在正向進行1500次迭代（和之前對平均可控性指標、模塊可控性指標和同步性指標的分析過程一致），結果發(fā)現(xiàn)同一被試的不同軌跡有很強的重疊(該被試的單個軌跡與該被試平均軌跡的平方和差值，在不同被試間只有6.4%的差異。這些優(yōu)化軌跡(相當線性)在這兩個指標(沒有太多結構)下與經(jīng)驗大腦網(wǎng)絡不表現(xiàn)出類似的功能形式，見圖8b。

綜上所述，這些結果表明，模塊化并不能從數(shù)據(jù)表現(xiàn)很好地解釋大腦網(wǎng)絡中可控性和同步性之間觀察到的與年齡相關的關系。

圖8排除了分析結果與模塊結構的依賴關系。

a對于(i)平均可控性、(ii)平均模態(tài)可控性和(iii)全局同步性，分別將模塊化Q指數(shù)作為協(xié)變量時，它們與年齡的關系幾乎沒有變化，這符合線性關系。

b 模塊化Q和整體效率指標下的腦網(wǎng)絡帕累托優(yōu)化與這兩個指標下的經(jīng)驗數(shù)據(jù)(淡紫色圓點)沒有表現(xiàn)出類似的功能形式。這兩個指標的前向模擬軌跡用黃色表示。大的深紫色圓點和紅色軌跡表示單個個體的結果。

【結論】

本研究中研究者試圖解決一個基本問題，即大腦的結構是如何支持人類認知能力的出現(xiàn)的。為此，研究者利用計算工具和理論物理、工程學的概念框架來研究大腦動態(tài)的兩個互補的預測因子：可控性和同步性，本研究中這兩個指標是由大腦白質組織構建的。可控性和同步性分別預測了大腦向近處和遠處狀態(tài)轉換的能力，以及維持單一狀態(tài)(以穩(wěn)定的時間動態(tài)為特征)的能力。雖然從數(shù)學上講，這兩種構造之間沒有已知的對應關系，但本文研究者發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，大腦優(yōu)化了前者(對近狀態(tài)和遠狀態(tài)的可控性)，而犧牲了后者(同步性)。

也許更值得注意的是，這種優(yōu)化發(fā)生在8-22歲的青年發(fā)展階段，白質控制結構的個體差異與認知表現(xiàn)的個體差異相關。研究者使用正向建模的計算方法來識別受約束的發(fā)展軌跡，支持了網(wǎng)絡控制是發(fā)展中的一個關鍵機制這一觀點。
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