BRAIN腦電GCA研究：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的內(nèi)源性感覺亢進(jìn)和抑制缺失

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的特征是放大對(duì)威脅的反應(yīng)，迄今為止，理論上的研究都集中在威脅處理能力受損和前額葉皮層杏仁核回路失調(diào)。然而，在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中廣泛存在威脅中立的（threat-neutral）感覺亢進(jìn)的證據(jù)。由于低水平的感覺處理會(huì)影響高階的心理過程，因此這種感覺異?？赡軐?dǎo)致廣泛的功能障礙，為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙提供了其他病理機(jī)制。

為了闡明創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的感覺病理機(jī)制，來自美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)的研究者在權(quán)威期刊brain上發(fā)文，研究了靜息狀態(tài)（睜眼）以及被動(dòng)的序列圖片瀏覽狀態(tài)下內(nèi)源性的視覺皮層活動(dòng)（基于后部的Alpha振蕩）和自下而上的感覺驅(qū)動(dòng)因果聯(lián)系（Alpha頻段的格蘭杰因果關(guān)系）。與患有廣泛性焦慮癥（n = 24）和健康對(duì)照組（n = 20）的患者相比，患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（n = 25）的患者表現(xiàn)出內(nèi)源性的感覺亢進(jìn)（被抑制的后部Alpha活動(dòng)，源于視覺皮層-楔葉和楔前葉）和自下而上的抑制缺失（降低的后->前的格蘭杰因果）。

由于從靜息到被動(dòng)圖像查看的過程中感覺輸入增加了，而患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的患者未能表現(xiàn)出Alpha適應(yīng)性，從而表現(xiàn)出一種僵化的，固定的感覺亢進(jìn)模式。有趣的是，患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的患者還表現(xiàn)出額葉加工增強(qiáng)（額葉gamma能力增強(qiáng)，源于額上回和扣帶回皮層），并伴有自上而下的抑制作用減弱（后->前因果關(guān)系降低）。重要的是，抑制的Alpha活動(dòng)和自下而上的因果關(guān)系不僅與額葉gamma能力的升高有關(guān)，而且還與感覺和執(zhí)行功能障礙（即分別為過度警惕和沖動(dòng)控制缺陷）的嚴(yán)重程度增加相關(guān)。因此，感覺異常在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中促進(jìn)了惡性循環(huán)的構(gòu)筑，即使在靜息時(shí)也起作用，這意味著感覺皮層-前額葉皮層-杏仁核三角回路失調(diào)：內(nèi)在的感覺亢進(jìn)和抑制會(huì)引起額葉超負(fù)荷并破壞執(zhí)行控制，加重和延續(xù)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀。這些異常在普遍性焦慮癥中不存在，體現(xiàn)了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的獨(dú)特感覺病理學(xué)（排除了僅反映過度焦慮情緒的影響因素），從而促進(jìn)針對(duì)這些患者的感覺加工和感覺腦的新干預(yù)措施的發(fā)展。

背景：

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 (post-traumatic stress disorder, PTSD) 以對(duì)威脅刺激的夸張反應(yīng)為特征，是一種高度衰弱的精神疾病。研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者除了對(duì)威脅刺激過度敏感外對(duì)大量的感覺刺激都表現(xiàn)出感覺亢進(jìn)。通過系統(tǒng)的分析發(fā)現(xiàn)PTSD患者的感覺過濾/門控（gating）受損，并且他們的感覺亢進(jìn)。而基線驚嚇反應(yīng)的弱刺激抑制（prepulseinhibition,譯者補(bǔ)注：在強(qiáng)刺激（pulse）之前向個(gè)體呈現(xiàn)的較弱的閾下刺激（預(yù)脈沖，prepulse）會(huì)抑制對(duì)后者的驚嚇反應(yīng)）進(jìn)一步說明了PTSD患者感覺門控功能的缺失。而許多運(yùn)用非驚嚇、創(chuàng)傷中性刺激的電生理研究發(fā)現(xiàn)了P50重復(fù)抑制信號(hào)的減弱，這反應(yīng)了感覺門控受損；和感覺誘發(fā)電位以及失匹配負(fù)波(mismatch negativity)的增大，反應(yīng)了感覺亢進(jìn)。而這種感覺亢進(jìn)和受損的感覺門控與美國心理學(xué)會(huì)對(duì)PTSD的定義及其相似，即高度警覺，對(duì)外界環(huán)境不間斷過度掃描以發(fā)現(xiàn)潛在威脅。這說明感覺亢進(jìn)和門控的失效興許在PTSD的病理中扮演著重要的角色。該研究著重使用EEG技術(shù)探討了PTSD的感覺病理和神經(jīng)病理生理。為了將PTSD的與威脅無關(guān)的刺激敏感特質(zhì)與僅對(duì)威脅相關(guān)的刺激敏感的焦慮障礙區(qū)分開（也排除焦慮性過分性敏感的影響），對(duì)比了PTSD患者和廣泛性焦慮患者 (generalized anxiety disorder, GAD)，并運(yùn)用健康被試作為對(duì)照組。PTSD患者的一個(gè)特質(zhì)便是即使外部沒有明顯的威脅刺激，也會(huì)進(jìn)行不間斷的感覺掃描和威脅警戒。

基于該特質(zhì)，該研究收集了被試的無任務(wù)睜眼靜息態(tài)數(shù)據(jù)。在枕頂葉電極點(diǎn)降低的Alpha振蕩是內(nèi)源性感覺亢進(jìn)的指標(biāo)，此外，Alpha振蕩也對(duì)長距離節(jié)律同步調(diào)節(jié)抑制腦區(qū)的相互作用的敏感。因此，該研究的亮點(diǎn)之一便是采用Granger 因果關(guān)系分析 (Granger causality analysis,GCA) 來確定枕頂部電極點(diǎn)和額葉電極點(diǎn)之間Alpha振蕩的因果關(guān)系，從而闡明PTSD患者感覺抑制功能受損，而該功能來自額葉皮層。隨后，測量了額葉皮層的gamma振蕩，該頻率振蕩的增加反應(yīng)了局部神經(jīng)元的興奮，以測試額葉高階處理進(jìn)程，并進(jìn)一步證明額葉的超載是由于失控的感覺抑制引起的。最后，提出了一個(gè)PTSD患者感覺模式圖。

方法：

被試：

將門診患者按照初診分為PTSD組（28人）和GAD組（24人），并招募23名健康被試為對(duì)照組。由于數(shù)據(jù)質(zhì)量等原因從PTSD組中剔除8人，從健康被試中剔除3人，因此，最終有20、24和20人分別作為PTSD、GAD和健康組被試參與了實(shí)驗(yàn)。被試情況見表1。

主要問卷：

PTSD檢查問卷 (PTSD checklist for DSM-IV:civilian version)情緒調(diào)節(jié)困難：

沖動(dòng)控制量表 (the Difficulties inEmotion Regulation, DERS)

貝克焦慮量表 (Beck Anxiety Inventory)

狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表 (State-Trait AnxietyInventory)

特質(zhì)貝克抑郁量表 (Trait andBeck Depression Inventory)等量表，詳見原文獻(xiàn)支持部分。表1 被試情況與問卷調(diào)查描述統(tǒng)計(jì)表

實(shí)驗(yàn)程序：

被試坐在一個(gè)安靜隔絕噪音的昏暗房間，首先記錄兩分鐘睜眼靜息態(tài)數(shù)據(jù)，在此過程中被試需要全程盯著電腦屏幕中央的十字觀看；隨后，進(jìn)行被動(dòng)觀看任務(wù)，在此過程中被試被要求觀看一系列共921張中性、正性、負(fù)性情緒相等概率的圖片，每張圖片呈現(xiàn)333 ms，共五分鐘。第一階段的目的是獲取被試內(nèi)源感覺皮層活動(dòng)和內(nèi)部腦區(qū)連接數(shù)據(jù)，第二階段的目的是測量在外部環(huán)境信息豐富且連續(xù)時(shí)的感覺適應(yīng)性反應(yīng)。將第一階段定義為S-RS (standard resting state)，第二階段定義為M-RS (modified resting state)。
EEG數(shù)據(jù)的獲取和預(yù)處理：

采用96導(dǎo)BP腦電帽，運(yùn)用Neuroscan SynAmps RT amplifiers放大器，采樣頻率為1000 Hz，記錄在線EEG數(shù)據(jù)采用0.05–200 Hz帶通濾波，在線參考為FCz點(diǎn)。將數(shù)據(jù)降頻為250 Hz，對(duì)EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行1 Hz高通濾波和60 Hz陷波。運(yùn)用Fully Automated Statistical Thresholding 算法對(duì)EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行偽跡去除。EEG頻率段的振幅通過每個(gè)電極點(diǎn)的1s 分段計(jì)算，運(yùn)用multitaper spectralestimation 技術(shù)。在每個(gè)分段中將Alpha頻率 (8–12 Hz)，gamma頻率 (30–50 Hz) 的功率通過全腦頻率的平均值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。Alpha振蕩選擇位于代表性的枕頂部的電極點(diǎn)（左、中、右）；gamma振蕩選擇額葉（左、右）的電極點(diǎn)以反映額葉區(qū)域高級(jí)進(jìn)程。最后，使用Exact Low Resolution Electromagnetic Tomography (eLORETA) 軟件對(duì)兩個(gè)頻率的振蕩進(jìn)行源定位（溯源分析）。

因果連接分析：

腦區(qū)間的相互作用被看作是神經(jīng)震蕩長距離同步的產(chǎn)物，尤其Alpha振蕩同時(shí)反應(yīng)了自上而下的高級(jí)認(rèn)知抑制和自下而上的低級(jí)自動(dòng)抑制。因此，在轉(zhuǎn)換為無參考的電流源密度（CSD）數(shù)據(jù)后，對(duì)同側(cè)額葉對(duì)的頭皮功率進(jìn)行雙變量自回歸（AR）建模，從中得出Granger因果譜。

數(shù)據(jù)分析：

對(duì)Alpha、gamma以及Alpha GCA參數(shù)進(jìn)行了重復(fù)測量方差分析，并計(jì)算了這些變量的皮爾遜相關(guān)以探索他們的內(nèi)在相關(guān)性。通過計(jì)算這些神經(jīng)活動(dòng)與高階、低階功能障礙（高度警惕和難以控制沖動(dòng)）的相關(guān)性對(duì)臨床相關(guān)性進(jìn)行探索。所有的分析都將藥物的使用作為協(xié)變量嚴(yán)格控制。

結(jié)果：

振蕩功率：任務(wù)狀態(tài) (S-RS vs. M-RS) 主效應(yīng)顯著 [F(1, 61) = 11.88, p= .001, η_p²= .17]，M-RS任務(wù)中Alpha振蕩的頻率更?。槐辉嚪纸M的主效應(yīng)顯著 [F(2, 61)= 3.96, p = .024, η_p²= .12]，在PTSD組被試中發(fā)現(xiàn)了Alpha振蕩減弱。任務(wù)狀態(tài)×被試分組的重復(fù)測量方差分析顯示在左側(cè)和中間電極點(diǎn)任務(wù)狀態(tài)和被試分組的主效應(yīng)穩(wěn)定存在 [ps< .05]。而腦后部右側(cè)電極點(diǎn)卻只發(fā)現(xiàn)了任務(wù)狀態(tài)×被試分組交互作用邊緣顯著 [F(2, 61) = 2.65, p= .079, η_p²= .08]，原因是在PTSD組被試中并沒有發(fā)現(xiàn)任務(wù)狀態(tài)的主效應(yīng) [p =.288]，這說明PTSD組被試并沒有在任務(wù)從S-RS到M-RS的轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生應(yīng)當(dāng)存在的Alpha振蕩適應(yīng)。與視覺處理皮層類似，Alpha振蕩定位到了雙側(cè)背枕部視覺皮層。對(duì)gamma振蕩的任務(wù)狀態(tài)×電極點(diǎn)×被試分組三維方差分析發(fā)現(xiàn)了額葉gamma振蕩在被試分組上的邊緣主效應(yīng) [F(2, 61) = 2.48, p= .093, η_p²= .08]，揭示了在PTSD組被試中更大的gamma振蕩。沒有其他的效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)。gamma振蕩定位到雙側(cè)額上回和背側(cè)扣帶皮層。這些結(jié)果表明，即使在休息時(shí)，即S-RS任務(wù)，PTSD患者的額葉gamma振蕩仍舊在增加，這與過度的高階處理有關(guān)。見圖1。

圖1 Alpha與gamma振蕩頻率圖

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因果相互作用：

對(duì)Alpha因果進(jìn)行任務(wù)狀態(tài)×方向×腦區(qū)×被試組別的方差分析結(jié)果顯示，方向的主效應(yīng)顯著[F(1,60) = 68.06, p < .001, η_p²= .53]，自下而上/后部–前額的因果關(guān)系顯著大于自上而下/前額–后部的因果關(guān)系，意味著在長距離靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的相互影響中，后部–前額占有較大的比重。任務(wù)狀態(tài)的主效應(yīng)顯著 [F(1,60) = 5.62, p = .021, η_p²= .09]，S-RS > M-RS，意味著當(dāng)視覺輸入的信息增多時(shí)抑制作用減弱。被試組別的主效應(yīng)顯著 [F(2,60) = 25.21, p = .008, η_p²= .15]，事后檢驗(yàn)顯示在PTSD組被試中抑制功能的減弱更強(qiáng)。在右側(cè)電極點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了所有上述的效應(yīng)。S-RS任務(wù)中方向×被試組別的方差分析發(fā)現(xiàn)了方向×被試組別的交互作用 [F(2, 64) = 5.24, p= .008, η_p²= .14]，這表明在PTSD被試中自下而上的后部–前額Granger因果比自上而下的前額–后部Granger因果減少更多。而在M-RS中類似的方差分析發(fā)現(xiàn)組別主效應(yīng) [F(2, 61) = 4.73, p= .012, η_p²= .13]。綜上，PTSD患者表現(xiàn)出右半球雙向內(nèi)源性抑制的缺陷。見圖2。

圖2 Granger因果關(guān)系圖

振蕩連接相關(guān)性：

按照被試組別分析全體被試的Alpha/gamma和Alpha Granger因果的相關(guān)關(guān)系以闡明這些指標(biāo)各自反應(yīng)的神經(jīng)進(jìn)程之間的互相協(xié)作關(guān)系，從而在這些關(guān)鍵進(jìn)程的相互關(guān)系中將組別效應(yīng)具體化。研究者將重點(diǎn)放在了Granger因果效應(yīng)穩(wěn)定存在的右側(cè)電極點(diǎn)上。頭皮后部Alpha振蕩與自下而上/后部-前額的Granger因果成顯著正相關(guān) [S-RS/M-RS: rs =.69/.80, ps < .001]，表明自下而上的感覺反饋越大，感覺活動(dòng)便越大。頭皮后部Alpha振蕩與自下而上的Granger因果都與額葉gamma振蕩呈顯著負(fù)相關(guān) [S-RS/M-RS: rs =-.63/-.54, ps < .001; S-RS/M-RS: rs = -.31/-.38, ps< .01]，表明感覺過度敏感與自下而上抑制的缺失導(dǎo)致了額葉過度活動(dòng)。但額葉的gamma振蕩與自下而上/額葉-后部的Granger因果相關(guān)不顯著 [S-RS/M-RS: rs =.08/.09, ps > .47]，說明額葉活動(dòng)與自下而上的抑制無關(guān)。在M-RS任務(wù)中自下而上/額葉-后部的Granger因果與后部Alpha振蕩呈顯著正相關(guān) [r = .35, p= .004]，但在S-RS中這種關(guān)系沒有被發(fā)現(xiàn) [r = .09, p= .473]，表明自上而下的對(duì)于感覺活動(dòng)的抑制在大量視覺信息輸入時(shí)被削弱了。見圖3A。

圖3 振蕩連接相關(guān)分析圖

臨床關(guān)聯(lián)：

內(nèi)源性后部Alpha振蕩和自下而上的Granger因果 (S-RS) 與感覺警惕性呈負(fù)相關(guān)，即感覺亢進(jìn)和自上而下的抑制缺失與較高的警惕性有關(guān) [rs =-.21/-.28, ps < .094]。自下而上的Granger因果與內(nèi)源抑制困難呈負(fù)相關(guān)，表明自下而上的抑制缺乏與執(zhí)行控制功能障礙相關(guān) [r =-.26, p = .036]。見圖3B。

結(jié)論：

1：PTSD患者的感覺亢進(jìn)和感覺抑制缺失可能導(dǎo)致額葉的過度激活。

2：eLORATE源定位分析的結(jié)果將Alpha振蕩定位到對(duì)視覺空間感知至關(guān)重要的背側(cè)視覺皮層，這可能代表著對(duì)環(huán)境進(jìn)行過度掃描的神經(jīng)基礎(chǔ)。

3：額葉gamma活動(dòng)與自上而下的抑制之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了一個(gè)事實(shí)，即這種額葉活動(dòng)是由于感覺亢進(jìn)或者感覺抑制缺失導(dǎo)致的額葉過載引起的，而不是執(zhí)行控制效果的產(chǎn)物。

4：本研究最重要的結(jié)果為對(duì)腦區(qū)活動(dòng)和長距離網(wǎng)絡(luò)相互影響進(jìn)行分析的發(fā)現(xiàn)，即感覺亢進(jìn)和抑制缺失的惡性循環(huán)在PTSD患者中作用，具體表現(xiàn)為，持續(xù)的，自發(fā)的感覺亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致額葉負(fù)荷超載和認(rèn)知枯竭，從而使得執(zhí)行控制功能被破壞，加劇并延續(xù)PTSD癥狀，模式見圖4。

圖4 PTSD感覺假說示意圖

總結(jié)：

本研究記錄了PTSD患者、廣泛焦慮患者和正常人在不同狀態(tài)下的頭皮腦電，并對(duì)其進(jìn)行功率譜分析、對(duì)感興趣的Alpha和gamma頻段的腦電功率譜進(jìn)行了溯源分析以及格蘭杰因果分析，發(fā)現(xiàn)PTSD患者后部Alpha頻段功率譜異常，以及腦電地形圖后->前的格蘭杰因果下降，溯源分析結(jié)果認(rèn)為該差異源于感覺皮層-前額葉皮層-杏仁核三角回路，闡述了PTSD患者內(nèi)源性感覺亢進(jìn)和抑制缺失的生理機(jī)制。

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