Neurobiology of Aging：在老化過程中與白質微結構變化存在關聯(lián)的危險因素和調控因素

人們越來越關注可能調節(jié)白質(WM)分解的因素，以及與年齡相關的認知和行為缺陷。最近的彌散張量成像研究，研究了這些因素與WM微觀結構的關系。本文總結了關于WM微觀結構與可識別的可改變因素之間關系的證據(jù)，這些可改變因素包括：聽力喪失、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、抑郁癥狀、身體活動、社交孤立，以及睡眠障礙、飲食、認知訓練和冥想。目前的橫斷面證據(jù)表明，WM完整性的喪失(各向異性分數(shù)較低，FA，平均擴散率較高，MD)與高血壓、肥胖、糖尿病和吸煙之間存在明顯的聯(lián)系;這種關系似乎與聽力喪失、社交孤立、抑郁癥狀和睡眠障礙有關。另一方面，體育活動、認知訓練、飲食和冥想可能會隨著年齡的增長而保護WM。對危險因素進行測量的橫斷面研究的初步證據(jù)表明，調控危險因素可以減緩對WM微觀結構的負面影響。但總體情況仍舊受到許多研究問題的限制，并且，研究者們還沒有把這些因素放在一起進行系統(tǒng)的考量。

因此，本文對于系統(tǒng)的認識在年齡老化過程中，那些對白質微結構變化有影響的危險因素和調控因素具有相當重要的意義，是進入相關領域和正在從事相關領域研究者必讀的文獻之一。本文發(fā)表在Neurobiology of Aging雜志。（可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文）

1.研究背景

白質(WM)通路在人腦中起著至關重要的作用，它連接著分布的大腦區(qū)域，使大腦中不同區(qū)域的信息的有效交換成為可能。WM對于有效的認知功能是至關重要的，它的結構的改變塑造了人類的行為和學習的基礎。在衰老過程中，WM的損失超過了灰質的損失，WM完整性的下降與認知能力的下降和表現(xiàn)的變化有關。WM的下降進一步增加了各種腦疾病的風險(圖1)，并且是幾種癡呆癥的特征。例如，在阿爾茨海默病(AD)中，WM異常一直被認為與其發(fā)病機制有關，現(xiàn)在被認為是AD的核心特征。WM破壞，包括髓鞘缺失和少突膠質細胞的功能障礙，可能是AD最早的病理改變之一，與AD相關的認知功能障礙有關，可以考慮作為早期治療的靶點。并且，成人大腦的WM具有可塑性，其結構變化包括髓鞘的形成和重塑，可以持續(xù)數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)周或者數(shù)個月。這種高度可塑性的特性，為白質的可塑性改變和保護提供了生理基礎。

圖1 與不良健康結果和白質結構變化相關的生活因素

在過去的幾十年里，科學界對可能調節(jié)WM結構變化的生活方式因素越來越感興趣，試圖通過對WM結構的可塑性調節(jié)來減緩、延緩或預防與年齡相關的認知缺陷。在當前研究中，已經確定了的各種因素包括：心血管危險因素(如高血壓、糖尿病和肥胖)、心理社會因素(如抑郁和社會孤立)和健康行為(如缺乏運動、吸煙和聽力喪失)。許多研究發(fā)現(xiàn)了這些因素和WM結構之間的關系，并得到了理論的支持。Brain Reserve理論認為，高水平的WM(例如體積或微觀結構)，對應著對年齡和疾病相關損傷的更好的耐受性。雖然大腦灰質中可改變因素與年齡相關的變化之間的關系一直是研究的主題，但生活方式因素與WM之間的關系卻很少受到關注。

（注釋：Brain Reserve理論，即大腦儲備論，該理論認為大腦中的資源是一種神經解剖學資源，它反映了大腦的結構特性，以某種方式提供了在物質基質大量喪失的情況下維持認知功能的剩余能力。通過認知儲備，在神經系統(tǒng)開始退化之前獲得的認知技能和能力可以起到對沖作用，甚至可以積極減輕漸進性腦衰竭造成的功能損失，同時也顯示出在彈性和靈活性方面的顯著個體差異。有些人似乎比其他人更善于在衰老過程中保持大腦的結構和功能特性，多種因素導致了成功的差異。大腦和認知儲備增強個人能力以保持長期完整的認知表現(xiàn)，從而促成更成功的認知衰老的機制仍是一個正在進行的研究課題）

如何更好地促進健康大腦健康、減緩衰老在腦退化中的作用，一個很重要的方面是要考慮可那些改變的因素可以在多大程度上預防、減緩甚至逆轉衰老性WM的下降。在這篇文章中，作者們關注了來自彌散張量成像(DTI)研究的證據(jù)，這些研究都是關注在衰老過程中改變大腦WM微觀結構的可變因素。在文章的開始，首先強調了WM微觀結構的常見DTI測量及其與年齡相關的變化模式。然后，對于每個可變因素，首先總結研究了不同方面的研究結果，這些研究已經檢驗了該因素和WM組織之間是否存在關系，然后評估這些研究中改變該因素的同時是否也改變了WM組織，以及其證據(jù)的有效性。最后，討論了該領域如何為未來的公共衛(wèi)生政策作出貢獻?？傮w而言，本篇文章是一篇結構完整，涉及范圍廣泛，并且結合了定量和定性文獻綜述方法的優(yōu)秀文章，可以幫助相關研究人員快速的了解當前WM微結構變化和人類生活因素之間的關系以及它們對不同疾病中WM微結構變化的影響等相關研究的最新成果和發(fā)展趨勢。

2.文獻檢索及篩選標準

本文總結了關于WM微觀結構和健康老齡化人群(平均年齡在60歲以上)一系列可改變的危險因素之間關系的研究。既包括引起癡呆的危險因素,如聽力損失,高血壓,肥胖,糖尿病,吸煙,抑郁等研究者重點關注的方面,也包括了與社會隔離及認知功能減退和老年癡呆癥等相關的因素，如睡眠障礙,認知訓練、飲食、和冥想等。

作者檢索的數(shù)據(jù)庫是PubMed數(shù)據(jù)庫（這也是Review中最常用的數(shù)據(jù)庫之一），檢索的時間為2012年1月1日至2019年3月20日，并參考了相關文章，確定了這些與白質微結構變化相關因素的DTI研究。結合以下使用搜索條件:白質完整性或微觀結構、擴散張量成像，以及結合不同的影響因素，包括老化,老年人,影響因素或風險因素,聽力損失或老年性耳聾,血管因素,高血壓、超重或肥胖、糖尿病、社會隔離或孤獨或社交活動,吸煙、睡眠、亞臨床或亞閾值（sub-threshold）抑郁,運動,飲食或營養(yǎng),認知訓練、冥想。對于每個可變因素，對樣本容量大于100的橫斷面研究、大于50的縱向研究或隨機對照試驗進行了優(yōu)先排序。如果有少量的取樣良好的研究，則擴大文獻篩選范圍，以考慮來自較小樣本大小或更年輕的平均年齡的研究的相關證據(jù)。

3.對白質微結構的測量

傳統(tǒng)上，MR測量可以反應白質信號的變化，從宏觀結構給出病人白質受損的位置信息，以方便醫(yī)生進行診斷。DTI則為WM微結構的無創(chuàng)和體內檢測提供了一種手段，擴展了研究領域，DTI可以在傳統(tǒng)MR方法檢測到WM顯微結構的細微損傷之前，就通過對FA、MD等值的測量揭示它們，從而為傳統(tǒng)MR方法提供補充信息，有助于疾病的早期診斷，提高我們對WM變性的認識。

DTI對水分子的擴散很敏感，這取決于神經組織中是否存在屏障(在神經組織中，屏障即指白質纖維的軸突細胞膜和髓鞘，圖2顯示了有屏障和無屏障時的水分子擴散模型)。如果沒有屏障，比如在腦脊液中，水會均勻地向各個方向擴散(即各向同性擴散)。相反，如果水的移動在任何方向都受到限制，擴散就會趨向于沿著這些屏障的長軸(即各向異性擴散)。在WM中，軸突細胞膜和髓鞘等微觀結構障礙限制了水的垂直擴散，導致擴散的主要方向沿纖維束運行。通過擬合擴散張量模型到每個體素，可以通過計算幾個有用的參數(shù)，提供有關WM微觀結構的信息。最常用的度量標準是分數(shù)各向異性(FA)和平均擴散率(MD)。FA表示可歸因于各向異性擴散的張量的分數(shù)，范圍從0到1,FA值越高，說明擴散方向性越強。MD反映了水擴散的大小(即速率)，數(shù)值越大，表示擴散增加?？梢詮呐c張量長軸平行的擴散系數(shù)(軸向擴散系數(shù)，AD)或垂直的擴散系數(shù)(徑向擴散系數(shù)，RD)獲得附加信息。

使用基于體素的分析(VBA)或基于白質纖維的空間統(tǒng)計，或使用感興趣區(qū)域(ROI)或基于纖維的方法在確定優(yōu)先級的局部區(qū)域對這些指標進行比較。VBA涉及到將被試的圖像配準到一個標準空間（一般是MNI標準空間），并在組間進行體素級別的統(tǒng)計檢驗，但它受限于空間配準的準確性和數(shù)據(jù)的空間平滑的影響。除此以外，基于白質纖維的統(tǒng)計可以通過確定一個平均的FA白質骨架，將所有被試的FA數(shù)據(jù)都被投射到這個骨架上來進行體素級別的統(tǒng)計檢驗，這種方法即TBSS。這種方法不需要平滑和最小化配準問題，這使得它比VBA更魯棒和敏感，但它也限制了對WM的分析只能在主要纖維束上進行。

在局部層面上，ROI和纖維追蹤方法被用來檢查特定的感興趣區(qū)域之間的白質連接。ROI方法一般是基于VBA或者TBSS，通過特定的纖維束模板（如JHU模板），來提取其上的FA或者MD等指標信息，然后進行統(tǒng)計檢驗。

纖維追蹤算法通過從一個特定的源區(qū)域出發(fā)或在源和目標區(qū)域之間追蹤，利用關于方向的局部信息來重建兩個區(qū)域之間的白質纖維。雖然這種方法允許對特定劃定的區(qū)域進行追蹤和量化，但它的追蹤并不總是準確的(例如，假陽性和陰性連接)，手工勾畫種子區(qū)域也可能容易引起一些主觀方面的錯誤。

圖2 各向同性和各向異性擴散及張量模型

雖然DTI對WM微觀結構的變化高度敏感，并提供了一個很好的微觀結構變化的標記，但它對WM組織特性缺乏特異性，如髓鞘化或軸突直徑。例如，FA對許多WM特征都很敏感，包括髓鞘化、纖維密度、纖維組織和軸突變性。AD和RD有更明顯的解剖特征，動物研究表明，低的AD值與軸突損傷有關，而更高的RD則反映了脫髓鞘。但是在實際使用中，DTI指標會受到各種因素的影響，包括纖維排列、軸突密度和細胞腫脹，這限制了這些指標的生物學可解釋性，這一點現(xiàn)在已經被廣泛接受。但一般來說，WM結構的下降(如脫髓鞘)導致WM方向性降低，表現(xiàn)為FA值降低，MD值升高。

4.白質微觀結構、衰老和癡呆

現(xiàn)有研究已經證實，WM完整性隨著年齡的增長而下降。這一過程通常開始于生命的第三到第五個十年之間，在這一階段，WM完整性會隨著年齡的增長而加速下降，并且表現(xiàn)出高度的個體間變異。在許多關于老齡化的DTI橫斷面研究中，總的發(fā)現(xiàn)趨勢是FA的整體下降，MD和RD值隨著年齡的增長而增加，而AD的變化則不那么一致。最近的縱向研究為這些結果提供了支持，這些研究可以解釋基線上的個體差異，從而更好地表征WM微觀結構中與年齡相關的變化?？偟膩碚f，這些研究提示的WM變化模式與死后組織學研究一致，死后組織學研究顯示軸突和髓鞘隨著年齡的增長而發(fā)生退化和變形。

年齡相關的WM完整性的下降也在腦區(qū)至腦區(qū)間的特異性水平上進行了研究。盡管研究類型(即橫截面vs縱向)、使用的DTI分析技術(例如體素分析或基于追蹤分析)以及樣本的年齡范圍會導致不同的結果，但一些區(qū)域已顯示出與年齡相關的一致性。具體地說，已經有研究提出，年齡相關的退化在額葉中尤其普遍(Bennett and Madden, 2014)，并且沿著從后到前(Sullivan和Pfefferbaum, 2006)和從下到上的下降梯度，主要影響丘腦放射和/或聯(lián)合纖維束（association fasciculi，AF）。這些發(fā)現(xiàn)使得研究人員提出了the retrogenesis hypothesis，即更晚成熟(即髓鞘化開始更晚，過程更久)的髓鞘束容易更早的發(fā)生結構退化，如聯(lián)合纖維，首先隨著年齡的增長而退化。至關重要的是，這些受影響的神經束的完整性與各種認知功能有關，而它們完整性的喪失被認為會導致與年齡相關的認知能力下降。

WM完整性的喪失也是常見癡呆亞型的一個特征，如AD、Lewy-body癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆。在所有這些亞型中，包括聯(lián)合纖維在內的主要WM纖維束完整性的下降都已被發(fā)現(xiàn)，其可能先于GM萎縮，并有助于解釋所描述的認知缺陷。有趣的是，一些研究表明，WM微結構的異常程度可能與癡呆的嚴重程度有關，這些發(fā)現(xiàn)可以進一步改善對疾病進展的監(jiān)測。

5.調節(jié)白質微結構變化的各種影響因素

在前文介紹了WM微結構的常見研究和一些較為宏觀的背景后，這一部分開始詳細對這些調節(jié)白質微結構變化的各種危險因素的相關研究進行介紹。包括：聽力損傷、高血壓、肥胖、糖尿病、吸煙、抑郁癥狀、運動、社會孤立、睡眠障礙、認知訓練、飲食習慣以及冥想，共12個因素。接下來，我們來一一了解這12個因素每個部分的相關研究進展（作者在表1中列出了相關危險因素的參考文獻，但由于圖片太長，微信不方便閱讀，影響排版，請在原文中閱讀相關參考文獻，（可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文））。

5.1聽力損傷

聽力損失在老年人中很常見，與認知障礙和癡呆有關。在涉及年輕人的橫斷面研究中，聽力損傷與WM完整性的喪失有關，但對老年人的研究仍然很少。在一項小型研究(n = 29)中，發(fā)現(xiàn)老年人老年性聽力損失部分的聽覺通路FA較低，MD、RD和AD較高。然而，在一項類似的小型研究(n= 44)中，沒有發(fā)現(xiàn)這樣的關系。在最近的一項以老年人群為基礎的中老年人研究中，聽力差與低FA和高MD相關，與年齡、WM病變或心血管因素(如血壓)無關。局部上縱束可見較低的FA，鉤束可見較低的FA和較高的MD。盡管證據(jù)有限，但這些結果以及在年輕人中的發(fā)現(xiàn)表明，聽力障礙可能與WM完整性受損有關。然而，聽力損失的原因是聽力下降還是聽力損失的影響尚不能確定;需要進行縱向研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。盡管有證據(jù)表明，這種變化可能不會改善認知能力，但研究WM的喪失是否可以通過使用助聽器等治療手段逆轉也很有意義。（譯者注：聽覺通道的損傷對大腦結構包括白質微結構變化的影響長期以來都是受到研究者關注的，但在老化引起的聽覺損傷方面的白質微結構研究卻出乎意料的少，這可能和關注聽覺通道的研究者都更加關注更極端的聽力剝奪有關，這也顯示出一個目前亟待探究的研究領域。）

5.2高血壓

中老年的高血壓與DTI指標有關，DTI指標反映了WM完整性受損，特別是FA值較低和MD值較高。有趣的是，血壓與FA和MD之間的聯(lián)系已經在臨床前階段被檢測到，并且在控制了年齡和WM病變后仍然是顯著的。更高的動脈硬度已被確定為高血壓的一個原因，而高血壓隨著年齡的增長而增加，并顯示與WM完整性呈負相關。最近的一項研究報告了一個顯著的年齡和高血壓相互作用的結果，表明中年高血壓成年人的WM損失加快(反映高MD, AD, RD)，但僅在左半球。但是，一小部分縱向研究的結果并不一致，這些研究在2到10年的時間里檢查了WM完整性和高血壓之間的關系。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，與那些血壓軌跡更穩(wěn)定(根據(jù)年齡、種族和心臟代謝指標進行調整)的人相比，血壓軌跡更高、變化更大的老年人的FA更低。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)，診斷出的高血壓與FA或擴散系數(shù)改變之間沒有顯著的相關關系（盡管該研究是在一個由年輕人和老年人組成的隊列中進行的）。這些不一致的結果需要更大樣本量的研究來進行復現(xiàn)和檢驗。

高血壓和WM完整性之間的關系遵循的空間模式與已有研究報告的衰老模式相似。例如，胼胝體前部、丘腦前輻射等的FA值較低，MD值較高（胼胝體和丘腦前幅射都屬于聯(lián)合纖維），除此以外，鉤狀和上縱束，以及更中部和后部的區(qū)域也更明顯的表現(xiàn)出FA值較低，MD值較高的模式。只有少數(shù)研究檢查了高血壓與RD和AD的關系，總體上顯示在與FA降低的區(qū)域存在正相關關系。

多項研究表明，高血壓的治療可以減緩或逆轉WM異常。一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，高血壓治療時間延長與胼胝體FA隨時間增加有關，提示早期干預可防止WM惡化。然而，僅在女性中，長期的高血壓治療與基線時期的胼胝體較低的FA和上縱束FA的增加有關。鑒于最近的一項研究表明，控制血壓可以降低輕度認知障礙的風險，如果干預研究將成像結果(如彌散核磁共振成像)作為評估的一部分，那在未來可以增加對干預研究效果的判別手段。

5.3肥胖

研究表明，白質(WM)的完整性特別容易受到肥胖的影響。在許多橫斷面研究中，肥胖和較高的BMI與較低的全腦和追蹤特異性（即在追蹤出的某些具體纖維束表現(xiàn)出特定的下降）的FA值有關，在老年人中也存在。有趣的是，也有報道稱腹部脂肪量較高(但BMI與FA無關)和WM完整性較低(即FA較低)之間存在負相關關系，這在患有代謝綜合征的肥胖非糖尿病青少年中已經存在。但其他擴散系數(shù)的測量顯示了一種不太一致的模式，通常存在較低的AD、RD和MD的混合結果。從區(qū)域上看，胼胝體，特別是其膝部出現(xiàn)WM變性，BMI升高，FA降低，RD升高及AD降低，并且，在控制了年齡、血管和炎癥指標后，這些效應仍然存在。但也有研究發(fā)現(xiàn)了RD降低的，MD升高的結果。這種混合不一的結果可能受到樣本數(shù)量、肥胖群體等因素的混合影響。

據(jù)本次綜述的所有文獻看，還沒有研究進行過臨床試驗來確定肥胖治療對老年人WM完整性的影響。在超重兒童中，干預研究顯示鍛煉和參加鍛煉計劃分別對鉤束和上縱束的WM完整性產生有益的影響。最近的一項研究表明，肥胖癥患者的WM完整性異常在減肥手術后1個月得以恢復。這些涉及年輕人的小樣本的初步研究表明，肥胖相關的WM變性是可逆的，并強調對老年人進行干預研究的必要性。
5.4糖尿病

糖尿病患者體內WM完整性的下降一直都在許多研究中被發(fā)現(xiàn)。這種負相關關系一般在兒童時期發(fā)病的I型糖尿病和II型糖尿病患者身上都存在。并且在老年人中更為常見，因此是本節(jié)的重點。大多數(shù)研究(均為橫斷面設計)顯示，與年齡匹配的對照組相比，中老年II型糖尿病患者的FA整體和局部降低，MD值增加，以及較高的RD和AD值（但在AD和RD值上不同研究間的一致性較差，這也說明了AD和RD兩個指標相對于其他擴散系數(shù)更容易表現(xiàn)出特異性的差異或者更不穩(wěn)定，這背后的機制仍有待探究。）在控制了高血壓、BMI和WM高強度的差異后，兩者的相關性仍然顯著。較長的病程被發(fā)現(xiàn)與較差的WM完整性相關，表明較高的FA值和更長的病程有關。在不同的研究中，II型糖尿病的WM變化在不同的腦區(qū)有所不同，這可能是由于樣本特征(如年齡、大小)和所使用的分析技術的不同。例如，在一項研究中，在老年糖尿病患者和非糖尿病患者中使用纖維束追蹤發(fā)現(xiàn)，在弓狀束中FA值較低，MD、RD和AD值較高，而且上縱束和下縱束的擴散系數(shù)也存在相似的差異。除此以外，額葉WM、丘腦輻射和放射冠也發(fā)現(xiàn)異常，這些束也隨衰老而退化。因此，進一步的纖維束與糖尿病病程之間的關系，需要進行縱向研究來確定糖尿病藥物治療對WM完整性的影響。

5.5吸煙

吸煙與WM完整性之間的關系是復雜的。對中老年吸煙者WM完整性的橫斷面研究顯示，與非吸煙者或已戒煙者相比，FA值較低，MD值較高，即使在校正了年齡、血壓、BMI、糖尿病和酒精攝入量之后也是如此。此外，較長的吸煙時間與較差的WM完整性有關。白質纖維束特異性的改變最常見于胼胝體和內囊，在吸煙的成年人中顯示出較低的FA。MD、RD和AD的改變很少被發(fā)現(xiàn)，但似乎支持那些束的WM變性(即，更高的MD和RD，更低的AD)。雖然這些結果與其他血管危險因素一致，但與在青少年和青壯年的研究形成對比，這些研究始終表明吸煙者的FA值比非吸煙者高。此外，急性給藥尼古丁和輕度吸煙或低尼古丁依賴的中年人與較高的FA值也有關。關于這種差異的一種假設是，隨著年齡的增長，慢性、重度吸煙會對WM完整性產生有害影響。然而，這一假設還有待縱向研究的檢驗。一些證據(jù)表明，戒煙可能逆轉受損的WM完整性。一項橫斷面研究表明，戒煙者(20年前)的FA和MD值與從不吸煙的人具有可比性。雖然在老年人和年輕群體上關于吸煙對WM完整性的關系研究存在結論上的不一致，但可以肯定的是，戒煙缺失會對由于吸煙造成WM變形的纖維束進行調節(jié)，以使其恢復完整性。

5.6抑郁癥狀

雖然許多研究已經報道了抑郁癥狀人群中WM的退化，特別是在額葉、胼胝體、鉤束和扣帶回等纖維束，但最近發(fā)現(xiàn)，WM的下降也存在于有閾值下抑郁（sub-threshold，有相當部分患有抑郁癥狀的人，他們雖因社會功能受損而造成醫(yī)療負擔，但卻因癥狀學或持續(xù)時間達不到診斷閾值而未能確立精神障礙的正式診斷，被成為閾值下抑郁）的老年人中。現(xiàn)有證據(jù)一致表明，大樣本中(樣本量大于300) 存在閾下抑郁的老年人，其WM具有更高的MD, RD和AD。閾下抑郁癥狀主要與額部WM束的退化有關，如前扣帶、胼胝體和鉤束，但顳部和枕部束也有被發(fā)現(xiàn)。

盡管到目前為止還沒有發(fā)表過閾下抑郁癥干預研究，但重度抑郁癥的治療顯示了WM完整性受損的可逆性。使用電休克療法和心理療法的研究顯示治療后FA升高;前者在重度抑郁癥典型影響區(qū)域顯示WM完整性增加。因此，未來對亞臨床抑郁癥患者的干預研究是值得期待的。

5.7 運動

運動和健康被廣泛認為是認知和大腦健康的重要因素，目前的證據(jù)表明，這些因素可以保持老年人大腦水分代謝的完整性。最近的一項系統(tǒng)綜述顯示，運動或健康的個體FA較高，而較低或不變的擴散系數(shù)(MD, RD, AD)的證據(jù)較少，但一致。從區(qū)域上看，在許多區(qū)域，較高水平的體育活動或健康水平與較高的FA相關，但最一致的是在胼胝體、放射冠、內囊和扣帶回。對其他擴散系數(shù)的研究結果則不那么清楚，一些研究顯示RD減少伴隨FA增加，而其他研究報告與FA變化無關的區(qū)域的MD或RD降低。

最近的縱向和干預研究(表2，同樣太長了，請見原文)也為運動對WM完整性的有益影響提供了一些支持。一項縱向研究表明，保持長期運動超過10年的老年人，AD的增長幅度較小。一項干預研究的結果顯示，盡管干預后運動組和對照組在DTI測量上沒有差異，但在運動組的額葉、頂葉和顳區(qū)，更大比例的體能增長與更高的WM完整性(即FA)相關。另一項試驗顯示，在6個月的舞蹈干預后，穹窿（大腦海馬至乳頭體的弓狀纖維束）的FA較高，而其他所有組(包括步行)的FA均較低。相比之下，在一個小樣本(N =14)的有癡呆風險的老年人中進行10周的運動干預并沒有顯示WM完整性的改變，但這可能由于樣本量的問題限制了其探測到相關變化的power。

綜合而言，盡管對FA變化的發(fā)現(xiàn)是相對一致的，但是目前來看，研究的樣本量總體偏小，方法上也有差異(例如，在體力活動測量方面使用不同的方法)，而且研究的橫斷面性質限制了因果推論。

5.8社會孤立

社會孤立與WM完整性之間的關系在文獻中并沒有得到太多的關注，而且據(jù)文獻的篩選來看，也沒有在老年人中進行研究。一項針對年輕人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，孤獨感評分和FA在3個ROIs中呈負相關:內囊后肢、額枕下和下縱束。最近，研究表明，在年輕人中，孤獨和WM完整性之間的關系是由腦源性神經營養(yǎng)因子Val66Met多態(tài)性調控的。在Val/Met雜合子中，孤獨感與總FA呈負相關，與總RD呈正相關，而Val/Val純合子中則不存在。

這些關系在大腦中廣泛的白質纖維中被發(fā)現(xiàn)，尤其是在胼胝體、放射冠和上縱束。這些研究表明，在年輕人中較高程度的孤獨感與WM的完整性受損有關。同樣有趣的是，在一項針對中年人的橫斷面研究中，在控制了年齡、性別、教育程度和中心肥胖后，發(fā)現(xiàn)一個人的社交網(wǎng)絡多樣性與FA，特別是胼胝體前部FA之間存在正相關關系。此外,縱向研究表明,增加社交活動在3年期間參與皮質脊髓束更高的FA和更低的MD有關。這些研究表明,不同網(wǎng)絡或更高水平的社會活動可以保護或提高WM完整性,但需要干預的研究來對因果關系進行推斷，并且也缺乏在老年人中的研究（在中國，目前仍舊存在大量老人寡居的狀態(tài)，相關的社會孤立研究在老年人群體中其實是具有很強的研究意義的，這種研究對社會發(fā)展也是很重要的，希望有更多研究者可以關注到這一點）。

5.9睡眠障礙

隨著年齡的增長，人們更難入睡，并且睡眠會變得更加分散，總睡眠時間減少。此外，睡眠障礙在老年人中更為普遍，尤其是失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停。這兩種疾病都與WM完整性下降有關，尤其在失眠時，內囊、上縱束和胼胝體都受到影響。越來越多的研究也表明，在老年人的非臨床樣本中，睡眠質量差與WM完整性較低有關。盡管研究結果因所使用的睡眠指標(如質量、持續(xù)時間)而有所不同，但總體顯示，睡眠質量差與較低的整體FA和較高的擴散系數(shù)值（包括MD、RD和AD）有關。當前，還需要對睡眠促進因素(如非藥物睡眠療法、藥物)對WM完整性的影響進行研究，以進一步研究這一關系的方向性。初步證據(jù)顯示，睡眠藥物的使用與老年人的皮質脊髓束和上級縱束更高的WM完整性(例如,FA)相關,以及一項研究表明，持續(xù)12個月的氣道正壓治療后，睡眠呼吸暫?；颊叩?span>WM異常得到逆轉。但總體而言，這方面的研究較少，樣本量總體偏小，需要更多的歷時研究來補充對因果關系的觀察。

5.10認知訓練

認知訓練對于保持或提高老年人在該領域的認知表現(xiàn)是有效的，最近的研究(主要是介入性的)表明，單一和多領域的認知訓練對WM的完整性都會產生有益的影響。一些研究已經檢驗了記憶訓練對老年人WM微結構的影響，結果顯示，在8或10周的訓練后，訓練組比對照組有更高的FA。胼胝體前部FA改變，同時也包括丘腦放射，以及鉤狀纖維，額枕下纖維和上縱束。此外，訓練組的MD、RD、AD的增加低于對照組，提示記憶訓練可以相對保持WM的完整性。

其他研究使用了多種多領域問題解決和邏輯推理的訓練模式，持續(xù)6至12周，顯示訓練組的FA要么更高，要么沒有變化。其中一項研究報告，在接受12周的gist推理訓練后，老年人的鉤束中FA增高，但在擴散系數(shù)方面沒有變化。另一項研究顯示，干預組經過多區(qū)域認知訓練后AD較高，而對照組FA較低，MD和RD較高，提示訓練保持了WM的完整性。此外，最近有研究表明，3天的目標定位訓練可以提高老年人穹窿的FA和顯著降低MD，而鉤束卻沒有。盡管這些研究讓我們看到了認知訓練有效改變WM完整性的希望，但是，不同研究之間的訓練模式差異很大，樣本量小，研究往往缺乏重復，因此需要仔細解釋這寫已有結果和在這一領域的進一步工作，需要擴大樣本量，確定更加穩(wěn)定和可重復的訓練方法等。

5.11飲食習慣

越來越多的證據(jù)表明，飲食因素與認知能力有關，如地中海飲食來治療收縮期高血壓，有減緩認知能力下降和降低AD（阿爾茨海默病）發(fā)病率的潛力。營養(yǎng)和大腦結構之間的聯(lián)系也在老年人中得到了證實。最近，DTI研究已經開始闡明飲食因素，主要是多不飽和脂肪酸(PUFAs)和WM微結構之間的關系。一項研究發(fā)現(xiàn), 老年人堅持更久的地中海飲食(即,植物性食物,魚,單不飽和脂肪酸)與WM完整性之間存在正相關,他們在廣泛的纖維束中會有更高的FA和更低的擴散系數(shù)，這些纖維束包括包括胼胝體前部和后部丘腦輻射以及額枕纖維束。另一項研究表明，地中海飲食中大量攝入U-3和U-6 PUFAs和維生素E的營養(yǎng)模式與較高的全腦FA值有關。最近的一項研究僅聚焦于PUFAs，表明U-3和U-6混合性PUFAs的高水平與老年人穹窿中較高的FA有關。這些研究總體顯示出健康的飲食習慣有助于老人更高WM完整性的保持，雖然還不清楚這種關系對認知變化的影響，但總而言之，讓老人吃的更健康是極為重要的。

5.12冥想

一些研究已經顯示出冥想對WM完整性的有益作用，但可用的證據(jù)仍然是較少的。總體而言，橫斷面研究報告冥想者比非冥想者有更高的FA。此外，在冥想者和非冥想者中，有兩項研究考察了FA與年齡的關系，結果顯示，與年齡相關的WM完整性下降(FA反映)在冥想者中不如在非冥想者中顯著。最近的一項研究支持了這些發(fā)現(xiàn)，它表明較高的自我報告的正念能力可能在老年人中保存較高的FA。冥想對WM完整性的有益影響已經得到了對年輕人的干預研究的支持，研究顯示，在基于正念的冥想訓練的4周和8周(而不是2周)后，FA更高。雖然目前的發(fā)現(xiàn)是有希望的，但大多數(shù)研究都是在年輕成年人的小樣本中進行的，缺乏對冥想相關擴散系數(shù)變化的洞察力。在局部水平上，冥想者在胼胝體、放射冠、丘腦前輻射和幾個聯(lián)合束(即鏈狀和縱向上束)中顯示了更高的FA，這些束已知受衰老過程的影響。因此，總體來看，需要對老年人進行進一步的縱向研究，以證實冥想對WM完整性的具體作用。

6.綜合討論

6.1對所有危險因素與WM變性的總結

在本文中，作者們檢查了與WM微觀結構相關的各種可變因素，這些因素在老年人中普遍存在。已知的風險因素包括血管因素（如高血壓）、糖尿病、肥胖和吸煙、抑郁癥狀、社交孤立、聽力損失以及睡眠障礙，這些因素似乎都會導致隨著年齡的增長，WM完整性的喪失。各種其他生活方式的因素，包括體育活動、營養(yǎng)、認知訓練和冥想，可以保持或保護WM的完整性。

有趣的是，許多WM區(qū)域似乎特別容易受到確定的(積極的和消極的)可改變因素的影響。常涉及胼胝體前部、鉤狀束、上縱束、額枕下束、扣帶和(前)丘腦輻射束（圖3）。這些區(qū)域的WM完整性通常是隨著年齡增長而下降,大多數(shù)被描述為late-myelinating(即更晚成熟的白質纖維，例如,胼胝體膝部,聯(lián)合纖維和丘腦輻射),這可能表明這些纖維束的脆弱性。此外，這些區(qū)域中的大多數(shù)已被發(fā)現(xiàn)在各種認知過程中發(fā)揮作用，提示通過改變暴露于各種危險因素的風險可以預防或減緩衰老性導致的WM變性、認知能力下降和AD轉歸。但也要注意，改變這些因素可能對WM有不同的影響，例如，取決于個體的性別或基因組成。因此，總體而言，我們當前對這些危險因素如何系統(tǒng)地影響老化過程中WM微結構的變化仍舊是不清楚的，需要更多、更系統(tǒng)的研究來綜合考慮。

圖3 在老化中容易受到各種危險因素影響影響的纖維束

6.2對研究方法的考量

本文所包括的研究之間存在很大的異質性，特別是在設計、DTI獲取和分析方法方面。在《自然》雜志上，大多數(shù)研究都是橫斷面的，盡管許多研究校正了一個或多個混雜變量(如年齡和性別)，但無法推斷因果關系。此外，樣本的大小和年齡也各不相同。例如，研究高血壓與WM關系的橫斷面研究取樣充分(在本綜述所包括的11項研究中樣本量都大于100)，而吸煙所致的患者人數(shù)較少（納入的8項研究中，只有2項為100例)。同樣，關注睡眠障礙、社交孤立和冥想與WM完整性的關系的研究主要包括年輕人，這限制了它們的普遍性，并需要在老年人群中進一步研究。

除此以外，文中包括的研究在DTI分析方法上也有所不同。例如，ROI方法需要預先指定特定的區(qū)域，這通常基于先前的研究或假設，這些已經被廣泛應用于高血壓和肥胖的研究。盡管重復研究結果是一種很好的科學做法，但只關注特定區(qū)域可能會對特定區(qū)域的研究結果產生偏差。使用全腦、體素的方法進行的研究可能有助于減少這種偏見，如果研究結果能夠被復制，則可以支持纖維追蹤研究中纖維束特異性變化的發(fā)現(xiàn)。

最后，納入的研究在是否控制共病、種族差異和/或白質病變方面存在差異。盡管對危險因素之間的關系描述得很好(例如，高血壓和肥胖之間)，但并不是所有的研究都對共病因素的存在進行了統(tǒng)計模型上的調整，這可能會使研究結果產生偏差。此外，心血管疾病的危險因素在特定的種族群體中更為普遍，一些發(fā)現(xiàn)表明灰質和WM完整性存在種族差異，但只有少數(shù)研究考慮到種族差異。雖然少數(shù)研究在其分析中對白質病變（WMHs）進行了修正，從而將其分析局限于正常的WM，但很大一部分研究沒有將WMHs考慮在內。WMH的存在受影響腦區(qū)的DTI指標會產生嚴重影響;在分析中控制WMHs可以增加統(tǒng)計功率和減少偏差。

總結：

WM（白質）結構的下降是大腦衰老的關鍵標志，也是癡呆、中風和死亡的既定危險因素。多種因素已被證明在老化過程中調節(jié)WM的完整性。包括血管風險因素（如高血壓）、糖尿病、肥胖和吸煙，以及抑郁癥狀、聽力喪失、社交孤立和睡眠障礙在內的本文總結的8個危險因素都與WM完整性的喪失有關。相反，高水平的體育活動、健康的飲食、認知訓練和冥想，似乎可以保護WM的完整性。令人鼓舞的是，來自橫斷面和干預研究的初步證據(jù)表明，成功地改變危險因素和進一步促進積極因素可能會保護WM的完整性。

雖然就目前來看，DTI文獻能在多大程度上為公共衛(wèi)生對話提供信息，說明應如何針對可修改的因素(例如，通過指明對大腦健康建議的最低睡眠量;最佳的運動頻率、強度和體育活動類型)進行調控在目前是有限的。但是，隨著諸如英國生物庫(UK Biobank)等研究的出現(xiàn)，將掃描10萬名參與者，以及英國癡呆平臺(Dementias platform UK, n.d.)等數(shù)據(jù)共享的倡議，意味著跨研究中使用DTI方法的巨大潛力。同時，元分析可以進一步幫助綜合研究結果，為公共衛(wèi)生話語提供信息，并為研究指明方向。因此，總體來看，雖然目前在這一方面的研究仍處在前期，但在未來有著廣闊的研究空間和許多有意義的研究方向，值得研究人員做出更大努力。
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