帕金森震顫與基底節(jié)和小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的大腦活動(dòng)有關(guān)，臨床上，在患者認(rèn)知負(fù)荷（如心算）期間，震顫明顯增加。了解震顫放大的機(jī)制有助于通過靶向治療更好地控制這種癥狀。本文假設(shè)，在認(rèn)知負(fù)荷過程中，震顫放大由2條途徑產(chǎn)生，一是來(lái)自上行喚醒系統(tǒng)，自下而上的輸入；二是來(lái)自認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)，自上而下的調(diào)控。研究要求33例震顫型帕金森病患者進(jìn)行心算任務(wù)，并記錄肌電圖和fMRI，同時(shí)記錄心率和瞳孔直徑，用來(lái)表示上行喚醒系統(tǒng)的活動(dòng)。隨后，對(duì)心理和生理信號(hào)進(jìn)行多種建模分析，使用GLM(一般線性模型）定位認(rèn)知負(fù)荷和震顫影響到的腦區(qū)，建立DCM(動(dòng)態(tài)因果模型)量化腦網(wǎng)絡(luò)間相互作用的強(qiáng)度以及外源輸入對(duì)網(wǎng)絡(luò)連接的調(diào)制，并利用PPI(生理心理交互)檢測(cè)認(rèn)知負(fù)荷對(duì)于回路之間的功能連接的影響。 

    本文是一個(gè)經(jīng)典的任務(wù)態(tài)研究，在假設(shè)驅(qū)動(dòng)下，作者所做的任務(wù)態(tài)雖然在任務(wù)上設(shè)計(jì)上比較簡(jiǎn)單，但是充分考慮了任務(wù)輸入的影響，肌電、心電和眼動(dòng)瞳孔數(shù)據(jù)的記錄很好的反應(yīng)了心理輸入，通過GLM模型來(lái)定位任務(wù)加工的網(wǎng)絡(luò)，從而為進(jìn)一步探究網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的動(dòng)態(tài)因果變化提供了準(zhǔn)確和穩(wěn)定的任務(wù)加工的腦節(jié)點(diǎn)。PPI模型的使用幫助我們了解到任務(wù)交互對(duì)腦區(qū)間功能連接的影響?？傮w來(lái)說(shuō)，是一個(gè)可以當(dāng)作范例閱讀的疾病任務(wù)態(tài)研究。

    背景

   帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直和4-6Hz的靜止性震顫等。情緒和認(rèn)知狀態(tài)會(huì)顯著影響帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀：例如，當(dāng)患者經(jīng)歷壓力或認(rèn)知負(fù)荷時(shí)，其靜止性震顫的振幅急劇增加。利用這種現(xiàn)象，臨床醫(yī)生會(huì)借助算術(shù)任務(wù)觀察震顫。然而，應(yīng)激和認(rèn)知負(fù)荷與震顫放大之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚，使得靶向治療受到阻礙。先前工作表明，基底神經(jīng)節(jié)啟動(dòng)震顫發(fā)作、小腦-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路維持和調(diào)節(jié)震顫幅度，基于此，本文檢驗(yàn)了壓力和認(rèn)知負(fù)荷通過小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路增加震顫幅度的假設(shè)。

    先前的研究表明，去甲腎上腺素能系統(tǒng)可能在應(yīng)激和認(rèn)知負(fù)荷期間的震顫放大中發(fā)揮作用。藍(lán)斑向小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的所有節(jié)點(diǎn)投射去甲腎上腺素。與非震顫患者相比，以震顫為主的患者藍(lán)斑退化較少；在健康個(gè)體中，認(rèn)知任務(wù)過程中藍(lán)斑去甲腎上腺素能系統(tǒng)的激活可以優(yōu)化行為表現(xiàn)。藍(lán)斑去甲腎上腺素能系統(tǒng)在心理應(yīng)激時(shí)也被激活，觸發(fā)突顯和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中廣泛的大腦活動(dòng)。因此，壓力和認(rèn)知負(fù)荷可能自下而上地增加藍(lán)斑去甲腎上腺素能系統(tǒng)的活動(dòng)，從而增強(qiáng)震顫幅度。

    然而，去甲腎上腺素能活動(dòng)不只是震顫放大的唯一機(jī)制。例如，β阻滯劑抑制腎上腺素對(duì)震顫的影響，但它們不抑制心算任務(wù)對(duì)震顫的影響。這就提出了一種可能性，即高認(rèn)知負(fù)荷引起的大腦控制網(wǎng)絡(luò)自上而下地與小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的相互作用而放大震顫。更具體地說(shuō)，認(rèn)知任務(wù)可能分散注意力，從而干擾了靜息時(shí)抑制震顫活動(dòng)的腦機(jī)制?；蛘?，帕金森病患者認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間的耦合增加可能導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)從一個(gè)網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散到另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)。

   （注：β阻滯劑，即β受體阻滯劑，可以選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)β受體的激動(dòng)作用，在臨床上可以治療特發(fā)性震顫。本文中以β阻滯劑舉例，用來(lái)分離去甲腎上腺素能和其他機(jī)制對(duì)震顫放大的影響。）

    本文通過以下方法，從環(huán)路水平上研究壓力和認(rèn)知負(fù)荷加劇帕金森震顫的機(jī)制：應(yīng)激和認(rèn)知負(fù)荷可通過去甲腎上腺素對(duì)小腦-丘腦-皮層震顫回路產(chǎn)生影響，或通過改變認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)與小腦-丘腦-皮層震顫回路之間的相互作用而增強(qiáng)震顫活動(dòng)。在33例震顫型帕金森病患者執(zhí)行心算任務(wù)的同時(shí)，同步記錄肌電圖（EMG）和功能磁共振（fMRI）；使用動(dòng)態(tài)因果模型測(cè)試認(rèn)知負(fù)荷是直接放大小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的震顫活動(dòng)，還是通過認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中介調(diào)控；此外，使用心理-生理相互作用（PPI）分析，本文測(cè)試了這些效應(yīng)是否通過增加興奮性或去抑制性而產(chǎn)生。
   材料與方法

   被試

   研究招募了40名被診斷為帕金森病并有靜息性震顫病史的患者，最終33人符合標(biāo)準(zhǔn)（表1），即在掃描過程中表現(xiàn)出明顯震顫，如肌電功率譜中有明顯的4-6Hz峰值。排除標(biāo)準(zhǔn)為：神經(jīng)系統(tǒng)共??；心因性震顫的征兆；已知對(duì)左旋多巴-芐絲肼或多潘立酮過敏；顯著認(rèn)知障礙?；颊咴凇?span>off”狀態(tài)下，且至少12小時(shí)不服用咖啡因后進(jìn)行測(cè)試。于2014年7月至2016年2月在奈梅亨的Donders Institute（認(rèn)知神經(jīng)成像中心）收集數(shù)據(jù)。該研究得到了當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn)，并收集了書面知情同意書。

    （注：“off”狀態(tài)，即最后一劑左旋多巴后>12小時(shí)，最后一劑多巴胺能激動(dòng)劑后>30小時(shí)和最后一劑β阻滯劑后>24小時(shí)）

表1 被試臨床特征

   實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

   在掃描過程中，采用block設(shè)計(jì)測(cè)試認(rèn)知負(fù)荷（5x1 min休息與5x1 min心算交替）對(duì)震顫的影響。選擇1分鐘的block是因?yàn)檠芯筷P(guān)注在休息和認(rèn)知負(fù)荷之間震顫功率的轉(zhuǎn)變。任務(wù)中，屏幕要么呈現(xiàn)單詞“Rust”（荷蘭語(yǔ)中表示休息），要么呈現(xiàn)盡快完成的心算任務(wù)（“100-3”，“100-6”，“100-7”，“100-8”，“100-9”；以下稱為“認(rèn)知負(fù)荷”）。需要特別說(shuō)明的是，患者在沒有明顯運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的情況下進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)區(qū)共激活也會(huì)增加震顫。在休息時(shí)，被試睜眼靜躺，在認(rèn)知負(fù)荷時(shí)要盡快完成心算任務(wù)。被試被告知，研究人員通過在線監(jiān)測(cè)瞳孔直徑來(lái)監(jiān)測(cè)表現(xiàn)（社會(huì)評(píng)價(jià),同時(shí)保證被試認(rèn)真執(zhí)行任務(wù)）。這一范式基于先前的數(shù)據(jù)，即在社會(huì)評(píng)價(jià)下進(jìn)行心算任務(wù)時(shí)震顫明顯增加。
   行為學(xué)指標(biāo)

   掃描期間，研究人員同時(shí)記錄了三個(gè)行為指標(biāo)：震顫（使用肌電圖）和上行喚醒系統(tǒng)的兩個(gè)代表性測(cè)量：瞳孔直徑（使用左眼的連續(xù)眼睛跟蹤器記錄）和心率（使用左手食指上的脈搏血氧計(jì)）。
   震顫：

   在掃描過程中，使用受影響最嚴(yán)重的前臂肌肉（指總伸肌和橈側(cè)腕屈?。┑募‰妶D（EMG），在手背放置三軸加速度計(jì)（ACC）（Brain Products；采樣頻率（Fs）=5000Hz）記錄震顫。預(yù)處理包括：（1）去除MRI誘發(fā)的偽影；（2）整流以捕獲肌力爆發(fā)的頻率（3）大于1Hz的高通濾波以去除慢頻漂移。計(jì)算了加速度計(jì)信號(hào)的第一主成分。接下來(lái)，對(duì)于EMG和ACC信號(hào)，使用FieldTrip，使用2s漢寧窗，以0.001 s的步長(zhǎng)計(jì)算2-8 Hz之間的時(shí)頻表示，從而得到0.5 Hz的頻譜分辨率。對(duì)于每個(gè)被試，計(jì)算了個(gè)體震顫頻率±1.5 Hz時(shí)的肌電圖和ACC的時(shí)程，得到描述震顫幅度波動(dòng)的個(gè)體特異回歸因子。為了去除異常值，數(shù)據(jù)經(jīng)過對(duì)數(shù)變換和Z-歸一化處理。為了在群體水平上研究認(rèn)知負(fù)荷對(duì)震顫的影響，計(jì)算了被試的均值±SEM（圖1）。計(jì)算震顫幅度（EMG-amp）回歸因子的一階時(shí)間導(dǎo)數(shù)來(lái)解釋震顫幅度的變化。

圖1. 震顫幅度回歸因子

    瞳孔大?。?/span>使用iView X Eyeetracker（SMI，Needham，USA；Fs=50Hz）通過頭部線圈鏡從左眼連續(xù)記錄瞳孔大?。ㄈ我鈫挝唬?。為了創(chuàng)建描述瞳孔直徑隨時(shí)間變化的回歸因子，首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量檢查，只選擇眼動(dòng)中下降小于25%的患者（即瞳孔直徑<5像素）。接下來(lái)，將測(cè)量的持續(xù)時(shí)間劃分為與每次掃描相對(duì)應(yīng)的epoch（0.859s）。超過40%的樣本出現(xiàn)眼動(dòng)下降或高變異性，這些epoch被丟棄（丟棄比例: 12±3%）。對(duì)于剩余的epoch，計(jì)算平均值并用于建立具有與TR相同的時(shí)間分辨率的回歸因子。群體均值±SEM回歸量間圖2。

圖2. 瞳孔直徑回歸因子

   心率：用脈搏血氧計(jì)（Fs=5000Hz）記錄患者左手食指周圍的心率。使用MATLAB中的心率分析工具箱（HERA）離線處理原始脈搏數(shù)據(jù)，用于交互式視覺偽影校正，峰值檢測(cè)和隨后創(chuàng)建描述心率的回歸因子。有6名患者因記錄嘈雜而被排除在外。其余27名被試的均值±SEM回歸因子見圖3。

圖3. 心率回歸因子

    研究人員計(jì)算了被試每項(xiàng)參數(shù)的平均時(shí)間序列。并探討了震顫與瞳孔直徑/心率的關(guān)系，以檢測(cè)震顫和上升喚醒系統(tǒng)之間的可能聯(lián)系。因此，計(jì)算每個(gè)被試的震顫與瞳孔直徑/心率之間的相關(guān)系數(shù)（Pearson’s r），并隨后使用單樣本t檢驗(yàn)（雙尾）來(lái)檢驗(yàn)組效應(yīng)。對(duì)每種情況（認(rèn)知負(fù)荷，休息）和整個(gè)時(shí)間序列都進(jìn)行上述操作。為了去除過渡效應(yīng)，去掉了每個(gè)trial的前3s和后3s。
   fMRI圖像采集與預(yù)處理

   在西門子PRISMA 3 T磁共振成像系統(tǒng)上進(jìn)行功能磁共振成像。使用Multi-band-EPI掃描（加速因子=4，TR=0.859 s，TE=34 ms，軸向切片=44，voxel size=2.2 mm isotropic，FOV=225 mm，掃描時(shí)間=10min，700個(gè)圖像），前五個(gè)圖像被丟棄。采用MPRAGE序列采集T1解剖像（TR=2.300s，TE=3.03ms，voxel size=1.0mm isotropic，矢狀切片=192，FOV=256 mm，掃描時(shí)間=5 min）。

    使用SPM12和FEAT6.00（FSL的一部分）分析功能MRI圖像。首先使用ICA-AROMA（基于獨(dú)立成分分析的運(yùn)動(dòng)偽影自動(dòng)去除）去除噪聲分量。接下來(lái)，在FSL中進(jìn)行了以下預(yù)處理步驟：圖像配準(zhǔn)，運(yùn)動(dòng)校正，非腦去除，空間平滑（使用5 mm FWHM高斯核）和全局標(biāo)準(zhǔn)化。接下來(lái)，在SPM12中進(jìn)一步預(yù)處理ICA-AROMA輸出圖像：與結(jié)構(gòu)MRI圖像共配準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間，使用6mm高斯核進(jìn)行空間平滑（在兩個(gè)不同的軟件中的操作其實(shí)作用是相同的，目的是為了最小化分析軟件不同帶來(lái)的影響，目前，對(duì)頭動(dòng)的處理已經(jīng)有許多研究表現(xiàn)，ICA-AROMA的方法相比回歸頭動(dòng)序列協(xié)變量的方法更優(yōu)）。
   fMRI分析

   一階分析：使用GLM檢驗(yàn)認(rèn)知負(fù)荷，震顫及其交互作用的影響。為了排除任何殘留的運(yùn)動(dòng)相關(guān)偽影（由于震顫等），添加了整個(gè)大腦和雙側(cè)腦室的平均信號(hào)，作為非感興趣回歸因子。為了比較靜息和認(rèn)知負(fù)荷之間的震顫相關(guān)效應(yīng)，研究人員分別在逐次掃描的基礎(chǔ)上對(duì)這兩種情況進(jìn)行建模，并將震顫幅度（EMG-amp）及其第一時(shí)間導(dǎo)數(shù)（EMG-change）作為每次掃描的參數(shù)調(diào)制。最終產(chǎn)生六個(gè)回歸因子：靜息，靜息-EMG-amp，靜息-EMP-change，認(rèn)知負(fù)荷，認(rèn)知負(fù)荷- EMG-amp和認(rèn)知負(fù)荷-EMP-change。這種設(shè)計(jì)便于識(shí)別和區(qū)分與認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)相關(guān)的腦活動(dòng)（認(rèn)知負(fù)荷>靜息），震顫幅度相關(guān)的活動(dòng)（靜息EMG- amp和認(rèn)知負(fù)荷EMG- amp的平均效應(yīng)），震顫變化相關(guān)的活動(dòng)（靜息EMG-change和認(rèn)知負(fù)荷EMG-change的平均效應(yīng)），以及特定于認(rèn)知負(fù)荷的震顫相關(guān)效應(yīng)（認(rèn)知負(fù)荷EMG- amp >靜息EMG-amp；認(rèn)知負(fù)荷EMG-change >靜息EMG-change）。所有參數(shù)均采用極大似然估計(jì)法進(jìn)行估計(jì)（SPM和FSL均使用這種方法來(lái)對(duì)模型和BOLD數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)）。接下來(lái)，個(gè)體水平的contrast輸入使用單樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行二階分析。

    二階分析：使用P<0.05 （FWE）校正閾值進(jìn)行了全腦搜索，聚類閾值為P< 0.001（即cluster-wise的FWE矯正）。使用SPM Anatomy Toolbox進(jìn)行解剖學(xué)定位。除了全腦分析外，還對(duì)以前發(fā)現(xiàn)的震顫相關(guān)活動(dòng)的腦區(qū)建立了專門的ROI：對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層（Brodmann 4/6），對(duì)側(cè)丘腦腹外側(cè)核，腹側(cè)部[VLpv]，同側(cè)小腦[V/VI小葉]，內(nèi)側(cè)蒼白球（GPi）和外側(cè)蒼白球（GPe）。在體素水平上進(jìn)行ROI分析，使用FWE校正。
   動(dòng)態(tài)因果模型

   動(dòng)態(tài)因果模型（Dynamic Causal Modeling，DCM）是一種貝葉斯推理方法，根據(jù)假設(shè)定義一個(gè)或多個(gè)大腦模型，以測(cè)試一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)另一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)是否施加因果影響。具體地說(shuō)，定義一個(gè)模型，包括多個(gè)節(jié)點(diǎn)，節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系用如下參數(shù)表示：所包括的節(jié)點(diǎn)（DCM.A）之間的固定連接；外源輸入對(duì)這些固定連接的調(diào)節(jié)（DCM.B）；以及驅(qū)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的外源輸入（DCM.C）。隨后，使用forward模型估計(jì)這些參數(shù)，使得預(yù)測(cè)的BOLD準(zhǔn)確且簡(jiǎn)略地解釋觀察到的BOLD信號(hào)。

    （注：DCM的基本公式由如下的微分方程表示，其中z為神經(jīng)活動(dòng)，u為外源輸入，A即為上文內(nèi)源連接，B為上文外源輸入對(duì)內(nèi)源耦合的作用，C為上文外源輸入的系數(shù)。）

參考鏈接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811903002027）

     在之前的工作中，作者使用DCM識(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)震顫網(wǎng)絡(luò)，在該網(wǎng)絡(luò)中基底節(jié)觸發(fā)自發(fā)性震顫發(fā)作，小腦-丘腦-皮質(zhì)回路產(chǎn)生并調(diào)制震顫幅度。本研究旨在探討認(rèn)知負(fù)荷（DCM.C）在小腦-丘腦-中樞回路中驅(qū)動(dòng)震顫活動(dòng)的機(jī)制，構(gòu)建模型來(lái)檢驗(yàn)兩個(gè)假設(shè)：在認(rèn)知負(fù)荷過程中，一種直接（可能是去甲腎上腺素）效應(yīng)并行地驅(qū)動(dòng)小腦-丘腦-皮質(zhì)回路和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)；認(rèn)知負(fù)荷激活一個(gè)與小腦-丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)相互作用的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。使用具有四個(gè)感興趣區(qū)域的模型來(lái)檢驗(yàn)這些假設(shè)：三個(gè)區(qū)域用來(lái)指定小腦-丘腦-皮質(zhì)回路，一個(gè)區(qū)域代表在認(rèn)知負(fù)荷期間激活的認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（BOLD激活在認(rèn)知負(fù)荷>靜息的所有區(qū)域的第一個(gè)特征變量，cluster閾值為P<0.001，未經(jīng)校正）。此外，作者還構(gòu)建了模型來(lái)測(cè)試認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)和小腦-丘腦-皮質(zhì)回路是否相互作用以及如何相互作用（通過改變DCM.A），這產(chǎn)生了31個(gè)模型，包含8個(gè)模型族（model family）。

    接下來(lái)，作者使用隨機(jī)效應(yīng)貝葉斯模型選擇，以確定哪個(gè)模型家族最有可能產(chǎn)生觀察到的BOLD反應(yīng)。采用貝葉斯模型平均法計(jì)算獲勝模型族的平均參數(shù)，并考慮相關(guān)模型證據(jù)。然后，對(duì)每個(gè)DCM.C參數(shù)使用了單樣本t-檢驗(yàn)，以檢驗(yàn)它們是否作為驅(qū)動(dòng)輸入做出了顯著貢獻(xiàn)。此外，進(jìn)行了單因素方差分析與事后多重比較（Tukey法），以檢驗(yàn)輸入?yún)?shù)是否彼此不同。最后，為了檢驗(yàn)驅(qū)動(dòng)輸入是否（部分）代表上行喚醒系統(tǒng)活動(dòng)（包括去甲腎上腺素能傳入）的假設(shè)，在估計(jì)的DCM.C和瞳孔直徑的相對(duì)增加（認(rèn)知負(fù)荷-休息）之間進(jìn)行了相關(guān)分析。
   心理-生理相互作用（PPI）

   通過PPI分析，測(cè)試認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)和小腦-丘腦-皮質(zhì)回路之間的功能連接作為認(rèn)知負(fù)荷的函數(shù)是減少還是增加。輸入認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（與HRF卷積，生理），任務(wù)回歸因子（認(rèn)知負(fù)荷>休息，心理）和它們的相互作用（圖4）到一級(jí)分析。以震顫的偏側(cè)性為協(xié)變量，將PPI contrast圖像帶入二級(jí)分析。

圖4. PPI回歸因子

   補(bǔ)充分析

   為了研究與瞳孔直徑波動(dòng)相關(guān)的腦效應(yīng)，本文進(jìn)行了一項(xiàng)補(bǔ)充分析，將瞳孔直徑作為調(diào)節(jié)參數(shù)添加到GLM。為此，只納入了26名瞳孔直徑數(shù)據(jù)質(zhì)量良好的被試。為了排除瞳孔直徑的變化是由亮度驅(qū)動(dòng)的這一可能，作者比較了每個(gè)條件試驗(yàn)的平均像素強(qiáng)度和瞳孔直徑。

    為了排除長(zhǎng)期使用beta阻滯劑對(duì)結(jié)果的影響，文章重新分析了主要結(jié)果，同時(shí)排除了四名使用beta阻滯劑的患者。
   結(jié)果

   認(rèn)知負(fù)荷對(duì)震顫，瞳孔直徑和心率的影響

   認(rèn)知負(fù)荷顯著增加震顫幅度（靜息態(tài)：7.2±0.3，認(rèn)知負(fù)荷：7.8±0.3；P<0.001），瞳孔直徑（靜息態(tài)：27.9±1.2；認(rèn)知負(fù)荷：30.8±5.6；P<0.001），和心率（靜息態(tài)：69.6±2.4；認(rèn)知負(fù)荷: 71.3±2.5；P<0.001；圖）。此外，瞳孔直徑和心率在靜息、認(rèn)知負(fù)荷、以及跨條件時(shí)（條件間轉(zhuǎn)化）都與震顫幅度顯著相關(guān)（圖5），但只解釋了方差的一小部分（R²=10-11%）。這些結(jié)果提示，在認(rèn)知負(fù)荷時(shí)觀察到的震顫，心率和瞳孔直徑的變化中可能涉及類似的機(jī)制。

圖5. 跨條件和2種條件內(nèi)部震顫和心率/瞳孔直徑的關(guān)系

認(rèn)知負(fù)荷與震顫的腦效應(yīng)

本文區(qū)分了與認(rèn)知負(fù)荷，震顫相關(guān)的三種不同的大腦活動(dòng)模式，以及它們之間的相互作用。首先，認(rèn)知任務(wù)與認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中大腦活動(dòng)的增加相關(guān)聯(lián)，其中包括雙側(cè)扣帶前皮質(zhì)，島葉，丘腦，后頂葉皮質(zhì)，額葉視野（FEF）和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（圖6A和表2）。其次，震顫幅度與小腦-丘腦-皮質(zhì)回路中的腦活動(dòng)相關(guān)（圖6B和表2）。研究沒有發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)的震顫-變化活動(dòng)。第三，觀察到對(duì)側(cè)次級(jí)體感皮層，對(duì)側(cè)頂葉上皮層和同側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層在認(rèn)知負(fù)荷時(shí)與靜息時(shí)的震顫相關(guān)活動(dòng)的差異（圖6C和表2）。此外，在認(rèn)知負(fù)荷任務(wù)開始時(shí)震顫的快速增加（震顫-變化，認(rèn)知負(fù)荷>休息）與丘腦中的震顫相關(guān)活動(dòng)相關(guān)（VLpv；圖2C和表2）。

圖6A. 認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)

圖6B. 跨條件下的震顫相關(guān)腦活動(dòng)

圖6C. 針對(duì)認(rèn)知負(fù)荷的震顫相關(guān)腦活動(dòng)

表2. 大腦活動(dòng)

   動(dòng)態(tài)因果模型

    對(duì)八個(gè)模型家族的貝葉斯模型選擇顯示，在認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)和小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的所有節(jié)點(diǎn)之間具有雙向連接的模型比在回路之間具有較少連接或完全沒有連接的模型（預(yù)期后驗(yàn)=0.57；超越概率=0.99；圖7）的可能性要大得多（即>99%）。貝葉斯模型平均顯示，認(rèn)知負(fù)荷通過刺激認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（P<0.001）和VLpv（P=0.007）來(lái)驅(qū)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)（即DCM.C），而運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（P=0.60）或小腦（P=0.80；圖8）無(wú)明顯變化。進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)，這種效應(yīng)對(duì)于VLpv是特異性的（P=0.03；VLpv vs小腦: P=0.04； VLpv vs運(yùn)動(dòng)皮質(zhì): P=0.01；小腦vs運(yùn)動(dòng)皮質(zhì): P=0.6）。最后，認(rèn)知負(fù)荷的平均驅(qū)動(dòng)輸入（DCM.C）與認(rèn)知負(fù)荷誘發(fā)的瞳孔直徑增大顯著相關(guān)（圖9）。這些結(jié)果表明，上行喚醒系統(tǒng)對(duì)認(rèn)知負(fù)荷期間震顫相關(guān)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)負(fù)責(zé)。

圖7. 貝葉斯模型選擇結(jié)果

圖8. 認(rèn)知負(fù)荷的驅(qū)動(dòng)性輸入對(duì)各個(gè)大腦節(jié)點(diǎn)的刺激作用

圖9. 認(rèn)知負(fù)荷的驅(qū)動(dòng)性輸入與瞳孔直徑的相關(guān)

    心理-生理相互作用

    PPI分析揭示了雙側(cè)VLpv中的顯著交互作用（認(rèn)知任務(wù)×認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)）（表2和圖10）。這表明在認(rèn)知負(fù)荷期間，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)與丘腦之間的功能連接增加。這與認(rèn)知負(fù)荷將抑制性影響分散到VLpv（即去抑制）的假說(shuō)相反（如果是這樣，回路之間的連通性會(huì)降低）。相反，研究表明，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)在認(rèn)知負(fù)荷時(shí)刺激了VLpv。

圖10. PPI結(jié)果

補(bǔ)充分析

瞳孔直徑的波動(dòng)（在不同的條件下）與九個(gè)大腦區(qū)域的大腦活動(dòng)顯著相關(guān)，這些區(qū)域與認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)很大程度上是重疊的。鑒于瞳孔直徑的波動(dòng)是上行喚醒系統(tǒng)或藍(lán)斑活動(dòng)的可靠測(cè)量，這表明上升喚醒系統(tǒng)（包括去甲腎上腺素能傳入）在我們的認(rèn)知任務(wù)中被激活。研究排除了瞳孔擴(kuò)張的變化是由不同條件下亮度的微小差異造成的，因?yàn)橥讛U(kuò)張和每個(gè)試驗(yàn)的平均像素強(qiáng)度之間沒有關(guān)系。

討論

本文研究了帕金森病患者在認(rèn)知負(fù)荷時(shí)震顫放大的腦機(jī)制。主要發(fā)現(xiàn)有3點(diǎn)：       

1. 在由額頂葉皮質(zhì)，島葉，丘腦和扣帶回前皮質(zhì)組成的認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中，認(rèn)知負(fù)荷與震顫增加，瞳孔直徑增大，心率加快和腦活動(dòng)增加有關(guān)；       

2. 在小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中，認(rèn)知負(fù)荷增強(qiáng)了次級(jí)軀體感覺皮層、上頂葉皮層和同側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層中的震顫幅度相關(guān)活動(dòng)，以及對(duì)側(cè)VLpv中的震顫變化相關(guān)活動(dòng)；       

3. 網(wǎng)絡(luò)分析顯示，認(rèn)知負(fù)荷通過兩種不同的方式調(diào)節(jié)小腦-丘腦-皮質(zhì)震顫回路：（1）直接通過VLpv刺激震顫相關(guān)的加工；（2）間接加強(qiáng)認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)與小腦-丘腦-皮質(zhì)回路之間的連接。這種影響涉及上行喚醒系統(tǒng)，很可能是去甲腎上腺素能系統(tǒng)。

綜上所述，認(rèn)知負(fù)荷通過兩種方式放大帕金森震顫：自下而上對(duì)丘腦的去甲腎上腺素能影響和自上而下對(duì)丘腦，小腦和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的認(rèn)知影響。

認(rèn)知負(fù)荷通過上升喚醒系統(tǒng)增加震顫

研究表明，認(rèn)知負(fù)荷與覺醒增加相關(guān)，而上升喚醒系統(tǒng)可能在認(rèn)知負(fù)荷期間驅(qū)動(dòng)震顫的放大。喚醒是由腦干的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)控制的，藍(lán)斑去甲腎上腺素能系統(tǒng)是上行性喚醒系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，其工作時(shí)間尺度（秒）與觀察到的震顫調(diào)制相吻合。本研究報(bào)告了幾個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)與瞳孔直徑變化之間的密切聯(lián)系。具體而言，先前的研究表明，瞳孔直徑與猴子的藍(lán)斑直接記錄相關(guān)，且人類行為實(shí)驗(yàn)表明，瞳孔直徑的波動(dòng)可以預(yù)測(cè)與藍(lán)斑功能相關(guān)的行為效應(yīng)，在認(rèn)知任務(wù)過程中，藍(lán)斑的階段性放電可以優(yōu)化行為表現(xiàn)。本研究中，心算任務(wù)形式的認(rèn)知負(fù)荷增加了瞳孔直徑和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中的大腦活動(dòng)，并且瞳孔直徑的個(gè)體差異與凸顯網(wǎng)絡(luò)中的活動(dòng)相關(guān)。由于心率特異性地受去甲腎上腺素能系統(tǒng)控制，心率增加給藍(lán)斑去甲腎上腺素能系統(tǒng)在心算任務(wù)中的作用提供了額外的支持。

此外，認(rèn)知負(fù)荷對(duì)丘腦震顫相關(guān)過程的興奮效應(yīng)與認(rèn)知負(fù)荷時(shí)瞳孔放大的個(gè)體差異相關(guān)。這說(shuō)明除了多巴胺能和5-羥色胺能影響外，去甲腎上腺素能系統(tǒng)可能在驅(qū)動(dòng)帕金森震顫中發(fā)揮作用。數(shù)據(jù)表明，上升喚醒系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)VLpv中與震顫相關(guān)的活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目的。這與先前的研究相吻合，即藍(lán)斑向丘腦發(fā)送大量的投射，丘腦中同時(shí)存在興奮性α1腎上腺感受器β-腎上腺感受器。去甲腎上腺素促進(jìn)丘腦的單峰放電活動(dòng)模式，這與注意力和認(rèn)知期的高興奮性有關(guān)；相反，在睡眠期間藍(lán)斑不活動(dòng)導(dǎo)致丘腦爆發(fā)放電和低興奮性，此時(shí)震顫可能完全消失。

然而，認(rèn)知負(fù)荷也可能通過除上升喚醒系統(tǒng)之外的其他機(jī)制放大震顫：盡管beta阻滯劑可以消除靜脈注射腎上腺素對(duì)震顫的影響，但在本研究8名使用beta阻滯劑的小樣本中，它并沒有改變心算對(duì)震顫的影響。如下所述，存在第二種自上而下的認(rèn)知機(jī)制。
   認(rèn)知負(fù)荷通過激活認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)增加震顫

在本文所用的心理算術(shù)任務(wù)中，被試在涉及注意力和問題解決的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)中大腦活動(dòng)增強(qiáng)。心算是許多壓力范式中的一個(gè)要素，而且，在心理壓力過程中，心算網(wǎng)絡(luò)的很大一部分與注意定向和感覺定向有關(guān)。本研究揭示了認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)是如何影響小腦-丘腦-皮質(zhì)回路中與震顫相關(guān)的活動(dòng)的兩種潛在的機(jī)制。

第一，丘腦（VLpv）活動(dòng)增強(qiáng)，這與認(rèn)知負(fù)荷開始時(shí)震顫幅度的變化有關(guān)，即丘腦是認(rèn)知負(fù)荷時(shí)震顫放大的關(guān)鍵靶點(diǎn)。此外，心算過程中震顫幅度相關(guān)活動(dòng)增加的區(qū)域有三個(gè)：對(duì)側(cè)次級(jí)體感皮層（SII），頂葉上皮層（SPC）和同側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層。SII和SPC都處理有關(guān)震顫的傳入輸入。這表明，這些區(qū)域的活動(dòng)可能反映了在認(rèn)知負(fù)荷過程中震顫放大導(dǎo)致的傳入信號(hào)的增加。增加的傳入輸入可以穩(wěn)定小腦-丘腦-皮質(zhì)回路內(nèi)的震顫節(jié)律，并且有證據(jù)表明減少震顫相關(guān)的傳入輸入可以降低震顫幅度。因此，認(rèn)知負(fù)荷可能會(huì)產(chǎn)生惡性循環(huán)，即丘腦中的震顫活動(dòng)通過增加的，與震顫相關(guān)的傳入輸入而被放大和穩(wěn)定。

第二，認(rèn)知負(fù)荷通過加強(qiáng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)與小腦-丘腦-皮質(zhì)回路之間的連接而放大震顫。認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間的耦合增加符合新的證據(jù)，即帕金森病與低多巴胺能狀態(tài)下網(wǎng)絡(luò)水平整合增加相關(guān)，以及與健康對(duì)照相比網(wǎng)絡(luò)之間連接增加。這可以通過多巴胺在解糾纏或去關(guān)聯(lián)相鄰回路中的作用，代償機(jī)制等來(lái)解釋。有趣的是，最近的發(fā)現(xiàn)表明，去甲腎上腺素水平的增加也支持大腦網(wǎng)絡(luò)的前整合狀態(tài)。綜合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)提示認(rèn)知負(fù)荷時(shí)震顫放大可能由糾纏的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)造成，同時(shí)可能伴隨了去甲腎上腺素的釋放。
   轉(zhuǎn)化意義

本研究表明，震顫的嚴(yán)重程度與認(rèn)知負(fù)荷密切相關(guān)。一些行為研究表明，帕金森病中的許多其它運(yùn)動(dòng)癥狀在應(yīng)激期間惡化，例如緩動(dòng)癥和步態(tài)凍結(jié)。左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙在有壓力的情況下也會(huì)惡化，可以通過放松策略來(lái)緩解。認(rèn)知負(fù)荷和應(yīng)激對(duì)所有運(yùn)動(dòng)癥狀的影響是否相似，相似的機(jī)制是否適用，以及這些影響是否可以被治療，這些都有待檢驗(yàn)。

研究表明，認(rèn)知負(fù)荷時(shí)的震顫不如靜息時(shí)對(duì)左旋多巴敏感。這就引出了一個(gè)問題：是否有針對(duì)去甲腎上腺素能影響震顫的治療方案。先前的研究表明，抑制去甲腎上腺素能系統(tǒng)的藥物（如beta阻滯劑）和認(rèn)知干預(yù)（如放松引導(dǎo)的想象）都能減輕震顫。此外，正念或基于瑜伽的干預(yù)可以調(diào)節(jié)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，也可以減少帕金森病中的運(yùn)動(dòng)癥狀。在健康被試中，正念減少了生理壓力反應(yīng)，并改變了與這里所用的算術(shù)任務(wù)類似的注意網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。也就是說(shuō)，這些自下而上的去甲腎上腺素能干預(yù)和自上而下的認(rèn)知干預(yù)可能通過作用于丘腦而成功地減輕帕金森震顫。

一個(gè)有待解決的問題是，認(rèn)知負(fù)荷在某些情況下是否也能減輕震顫。在一些臨床實(shí)踐中，一些患者提到他們的震顫在注意力集中的，但有回報(bào)的狀態(tài)（如他們喜歡的工作或演奏樂器）中減少； 這種狀態(tài)也被稱為“flow”。這表明，實(shí)際上并不是認(rèn)知“負(fù)荷”必然對(duì)震顫有害，而是一種與喚醒（即認(rèn)知壓力）相結(jié)合的負(fù)效價(jià)。一個(gè)很好的解釋這一現(xiàn)象的理論是效價(jià)與喚醒的二維情感空間，它表明低價(jià)態(tài)與高喚醒相結(jié)合導(dǎo)致壓力感，而正效價(jià)則導(dǎo)致“flow”（在高喚醒水平的情況下）或放松（在低喚醒水平的情況下）。認(rèn)知負(fù)荷引起的震顫增加可能是前者的結(jié)果，后者可能導(dǎo)致震顫減少。一個(gè)有趣的未來(lái)課題將是測(cè)試認(rèn)知負(fù)荷和效價(jià)各自是如何影響震顫的，以及是否有可能教會(huì)患者進(jìn)入最佳地減少震顫的狀態(tài)（這可能是下一步亟待解決的一個(gè)好的科學(xué)問題）。

局限       

1. 雖然有瞳孔直徑和心率作為上升性喚醒系統(tǒng)活性的指標(biāo)，但本研究沒有直接測(cè)量去甲腎上腺素能系統(tǒng)活性。未來(lái)操縱去甲腎上腺素能系統(tǒng)的藥理學(xué)研究（例如通過beta阻滯劑或阿托莫西?。┛赡茏C實(shí)去甲腎上腺素對(duì)所報(bào)道的效應(yīng)的作用。       

2.行為學(xué)和fMRI結(jié)果清楚地表明患者完成了這項(xiàng)任務(wù)，但是這項(xiàng)任務(wù)是否反映了認(rèn)知負(fù)荷，心理壓力，還是兩者兼而有之，仍然是難以捉摸的。因?yàn)檫@項(xiàng)研究并不是為了區(qū)分這些現(xiàn)象而建立的，而且由于它們高度依賴，很難區(qū)分開來(lái)。       

3. 根據(jù)Yerkes-Dodson關(guān)系，最佳認(rèn)知表現(xiàn)與中等喚醒水平有關(guān)，而喚醒過少或過多則更差。在與應(yīng)激相關(guān)的中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)方面也觀察到類似的倒U型關(guān)系。未來(lái)的研究可能會(huì)測(cè)試壓力本身是否也會(huì)增加震顫。 （注：Yerkes-Dodson定律：在一定范圍內(nèi)，動(dòng)機(jī)強(qiáng)烈程度和表現(xiàn)好壞呈正比，但只會(huì)達(dá)到一個(gè)峰值。當(dāng)動(dòng)機(jī)強(qiáng)度太高，表現(xiàn)反而下降，中等水平的動(dòng)機(jī)強(qiáng)度使得表現(xiàn)最好。這個(gè)過程通常被描述為倒U型曲線。）

結(jié)論

認(rèn)知負(fù)荷通過增強(qiáng)小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的震顫活動(dòng)而放大帕金森震顫，這既是通過上行喚醒系統(tǒng)對(duì)丘腦的自下而上的影響，也是通過大規(guī)模認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)對(duì)小腦-丘腦-皮質(zhì)震顫回路的自上而下的影響。這些效應(yīng)可能易受治療的影響：集中抗去甲腎上腺素能干預(yù)和旨在減輕認(rèn)知超負(fù)荷的心理干預(yù)可能都能有效治療帕金森震顫，或許也能有效治療對(duì)應(yīng)激或認(rèn)知負(fù)荷敏感的其他運(yùn)動(dòng)癥狀。除此以外，正如小編在文章開始前就提到的，作者本文中對(duì)任務(wù)態(tài)研究中的功能網(wǎng)絡(luò)方法的運(yùn)用堪稱典范，有效地解決了任務(wù)激活網(wǎng)絡(luò)中的任務(wù)調(diào)節(jié)作用和腦區(qū)間的信息傳輸能力，值得細(xì)品。
如需原文及補(bǔ)充材料請(qǐng)加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082（楊曉飛）獲取,如對(duì)思影課程及服務(wù)感興趣也可加此微信號(hào)咨詢。覺得對(duì)您的研究有幫助，請(qǐng)給個(gè)轉(zhuǎn)發(fā)，以及右下角點(diǎn)擊一下在看，是對(duì)思影科技莫大的支持。

微信掃碼或者長(zhǎng)按選擇識(shí)別關(guān)注思影

非常感謝轉(zhuǎn)發(fā)支持與推薦